Transcript 2 Inhibidores de la síntesis proteica

Mecanismo de acción de los 
lactámicos
Inhibidores de la síntesis proteica
Inhibidores de la síntesis proteica


Ribosomas microbianos: 70 S
Se subidividen en dos fracciones



30 S
50 S
Las dos fracciones son sitios de acción de
antimicrobianos que buscan alterar la síntesis proteica
para función (enzimática) o reparación (estructural)
F-Met
50S
A U G
ARNm
C G C
30S
G G A
U C
Síntesis de proteínas
 Iniciación
 Elongación:
 Transferencia
 Reconocimiento
 Translocación
 Terminación
Fracción 30 S
Fracción 30 S


Aminoglucósidos
Tetraciclinas
Aminoglucósidos
Aminoglucósidos







Actividad concentración dependiente
Actividad contra Pseudomonas
Algunos son útiles contra micobacterias o contra
protozoarios
Algunos pueden ser sinergísticos con  lactámicos
(penicilinas o cefalosporinas) contra cocos aerobios
positivos o bacilos positivos negativos
Poca resistencia
Toxicidad renal, ótica y de bloqueo neuromuscular
Alergia es rara
Estructura



Todos tienen un anillo aminociclitol, de 6 miembros con
sustituciones amino
Están unidos a azúcares que pueden o no tener amino
ácidos
Para todos, excepto para estreptomicina, el aminociclitol
es el 2-desoxiestreptamina

Para estreptomicina es desoxiestreptadina
Mecanismo de acción


Se ligan con gran afinidad a una región de nucleótidos
altamente conservada en la región decodificadora del
ARNm de la subunidad 30S de los ribosomoas
procarióticos
La avidez depende del aminoglucósido


Una variable es el número de grupos amino y su estado de
protonización
Unión reversible


No es el único mecanismo para lesionar bacterias
Son BACTERICIDAS
Propiedades químicas


Altamente hidrosolubles
Insolubles en solventes orgánicos


En pH fisiológico son altamente catiónicos, con altas cargas
positivas


Influye tanto en actividad como en toxicidad
La actividad antimicrobiana:



Limitación para atravesar barreras lipídicas
Aumenta en medio alcalino
Se disminuye en medio ácido
La coadministración conjunta con  lactámicos inactiva ambas
drogas:


Abre el núcleo  lactámico
Acila el grupo amino del AG
Espectro





Predominante contra BGN
MSSA son susceptibles
MRSA son resistentes
Anaerobios son resistentes
Pseudomonas


Micobacterias


Estreptomicina
Amebas


Amikacina
Paramomicina
Gonorrea

Espectinomicina
Actividad antimicrobiana – Mecanismos

Ligadura inicial





Reversible
Independiente de energía
Al inicio, la ligadura es a la membrana
Desplaza calcio y magnesio
Hay ruptura, desordenamiento y fuga



Alteración de las funciones normales de pared
Captura por dos mecanismos dependientes de energía
Ligadura a proteínas
Actividad antimicrobiana – Mecanismos

Fases dependientes de energía

I: lenta

Inhibida por:





Cationes divalentes
Osmolalidad elevada
Bajo pH
Anaerobiosis
II: acelerada


Representa ligadura a ribosomas
Acumulación intracelular:




Ligadura a ribosomas
Alteración en la traducción del ARNm, produciendo proteínas alteradas
Disrrupción de la pared con eflujo
Inhibición de la replicación de ADN
Resistencia

Intrínseca

Enzimática


No enzimática


Metilación en el ARNm 16S
Anaerobiosis
Adquirida



Ingreso disminuido
Eflujo
Modificación enzimática

Transmitidas por plásmidos o transposones
Propiedades farmacológicas



Administración parenteral, i.m. o i.v.
Baja ligadura a proteínas
Pobre absorción oral, prácticamente nula



Administración tópica
Efecto post antibiótico de hasta 3 horas
Otras vías:






Intrapleural
Intrapericárdica
Intraperitoneal
Intratecal
Irrigación vesical
Nebulización
Distribución



Amplia porque hay mala ligadura a proteínas
Varía con estados de edema
Altas concentraciones urinarias
Metabolismo

Inexistente
Excreción

Renal dominante




99%
Resto por heces y saliva
Mayoría en las primeras 24 horas
Evidencia de residuos hasta 20 días después de la
administración
Farmacocinética

FC de 3 fases:


: distribución del intravascular al espacio celular
: eliminación; excresión de la droga del plasma y del espacio
extravascular


T ½ de 1,5 a 3,5 horas
: eliminación lenta de droga acumulada en riñón
Toxicidad

Depende de los niveles residuales





Todos correlacionan con sus cargas positivas a pH fisiológico
Infrecuentes:





Daño en túbulos contorneados proximales
Daño en cóclea
Bloqueo neuromuscular
Alergia e hipersensibilidad
Flebitis, dolor en sitio de inyección i.m.
No hay irritación por instilación en serosas o LCR
No es hepatotóxico ni mielotóxico
No producen fotosensibilidad ni alteraciones en coagulación
Daño renal








Depende del calcio
La respiración mitocondrial se altera
Las células tubulares liberan enzimas de las células en
borde de cepillo al contenido tubular
Fallan los transportadores de membrana
Se disminuye la absorción de magnesio y calcio a partir
del filtrado glomerular
Se activa la apotosis
Inicia como oliguria para progresar a falla renal
Recupera con el paso de los días a pesar de continuar
con el estímulo
Cálculo del aclaramiento de creatinina
ACC =
[140 – Edad (años)] X Peso (kg)
Cr X 72
Mujer: ACC X 0,85
Daño ótico






En ocasiones coclear y en otras vestibular
Rara vez ambos
Depende de exposición repetida
Efecto sumativo
Daño irreversible
Mecanismo preciso no conocido

Se propone que hay toxicidad de las células ciliadas
Bloqueo neuromuscular

Raro; serio potencialmente





Debilidad respiratoria
Parálisis flácida
Midriasis
Potenciado por drogas que afectan transmisión de la placa
neuromuscular
Atribuible a bloqueo



Inhibición de la liberación de ACh presináptica
También a bloqueo de los receptores de ACh postsináptica
Internalización de calcio presináptico

Tratable con calcio parenteral
Regímenes de dosificación

Una dosis diaria



Mayor pico
Mayor letalidad
Menor toxicidad

Varias dosis diarias



Menor pico
Letalidad disminuida
Mayor toxicidad por niveles
residuales mayores
Tetraciclinas
Tetraciclinas

Antibióticos de amplio espectro



Gram positivos
Gram negativos
Intracelulares






Clamidias
Rickettsias
Micoplasmas
Protozoarios: amebas y plasmodios
Bajo costo
Pocos efectos

Excepto niños y embarazadas
Clasificación

Primera generación


Segunda generación


Corta vida media
Vida media más larga
Tercera generación (?)

Glicilciclinas
Estructura

Núcleo de hidronaftaceno que contiene cuatro anillos a
los que se adhieren las sustituciones
Mecanismo de acción

Inhiben síntesis proteica al unirse a la fracción 30S del
ribosoma bacteriano, pero lo hacen en forma reversible


Esta unión bloquea la asociación del ARNt al sitio aceptor en
el complejo ribosomal del ARNm



BACTERIOSTATICO
Impide la agregación o adición de nuevos amino ácidos a la cadena
peptídica en elongación
Ingresan a la membrana externa de los GN por difusión pasiva
a través de proinas, probablemente como moléculas cargadas
positivamente asociadas con Mg
Luego, en el espacio periplásmico, el complejo se disocia y las
TC ingresan a la membrana interna por difusión
Espectro

Muy amplio


Cocos positivos
Cocos negativos


Bacilos negativos









N. gonorrhoeae
Vibrios
Bacilos positivos
Espiroquetas
Clamidas
Micoplasmas
Micobacterias
Plasmodios
Amebas
Algunos anaerobios

No incluyen


Pseudomonas
Proteus
Mecanismos de resistencia


Genes adquiridos por elementos móviles de transferencia
Dos mecanismos básicos


Eflujo
Proteinas de protección ribosomal (RPP)



Dan cambios conformacionales que impiden la asociación de la TC sin
que se altere la síntesis proteica
Resistencia a I y II G
En ocasiones están presentes ambos
Farmacología




Absorbidos en el intestino delgado
Presentaciones i.v. producen tromboflebitis
Presentaciones i.m. producen intenso dolor local
Las de II G tienen muy buena biodisponibilidad


Las de I G se afectan en absorción al ingerirse con alimentos
Reducción en la absorción con cationes (Mg, Ca, Fe)



Quelación, impedimento en absorción
I G no se debe dar con leche; II G en investigación
Podrían clasificarse en 3 grupos con base en la duración
de su T ½, poco útil en la clínica
Distribución

Pequeñas cantidades en diversos líquidos



Altas concentraciones en líquido sinovial y SPN
Minociclina es lipofílica


Depende de la liposolubilidad
Eliminación de meningococo en estados de portación crónica
Atraviesan placenta y leche materna


Se depositan en huesos y dientes – CONTRAINDICADOS
Se eliminan en leche, pero en forma de complejos inactivos
Eliminación

Variable



Depende de cada droga
Incluye tanto renal como biliar y fecal
Insuficiencia renal

No se deberían usar

Excepciones: Doxiciclina y Tigeciclina
Toxicidad







Hematológica – eosinofilia
SNC
Gastrointestinal
Sobreinfección – diarrea inducida por AB
Riñón – IR, nefritis intersticial (algunas)
Hígado – rara
Esquelético –






Pigmentación de dientes
Depositación en huesos de neonatos prematuros
Piel - fotosensibilidad
Endocrino – antianabólico
Hipersensibilidad
Reacción de Jerish – Herxheimer
Glicilciclinas
Glicilciclinas





Tigeciclina
Derivado modificado de la minociclina
Administración parenteral
Espectro muy amplio
Activa contra Gram positivos, Gram negativos, anaerobios
y atípicos, incluyendo microorganismos resistentes a
múltiples antimicrobianos
Estructura
Mecanismo de acción


Bacteriostático
Se une a la subunidad 30S, y bloquea el ingreso del
aminoacil RNAt dentro del sitio A del ribosoma, con lo
cual inhibe la síntesis de proteínas bacterianas
Mecanismos de resistencia

Similares a las tetraciclinas



Eflujo
Proteínas de protección ribosomal
Modificaciones químicas (menos importante)
Farmacología









Amplio volumen de distribución
Bajo aclaramiento total
Larga vida media
Baja disponibilidad oral
Ligadura a proteinas de 71 a 89%
Penetra poco SNC
Metabolismo es limitado
Eliminación principalmente fecal, inalterada
Efecto post antibiótico variable
Efectos adversos


Principalmente gastrointestinales
Descritos, pero menos frecuentes



Cefalea
Hipertensión
Trombocitopenia
Fracción 50 S
Fracción 50 S








Anfenicoles
Macrólidos
Azálidos
Ketólidos
Anhidrólidos
Lincosaminas
Oxazolidinonas
Estreptograminas
Anfenicoles
Anfenicoles


Cloramfenicol
Tiamfenicol
Cloramfenicol

Muy amplio espectro








Gram positivos
Gram negativos
Anaerobios
Espiroquetas
Rickettsias
Clamidias
Micoplasmas
En desuso por aparente toxicidad medular
Estructura
Tiamfenicol: sustituye el grupo p-amino por un grupo p-metilsuflonil
Mecanismo de acción


Ingresa a la célula por un mecanismo energía dependiente
Inhibe reversiblemente la síntesis proteica al ligarse a la
fracción 50S en un locus que previene la ligadura del
ARNm en el extremo que contiene amino ácido a su
región de unión


Sin esta unión, la asociación del substrato de amino ácido con
la peptidiltransferasa no ocurre y por tanto se previene la
formación de uniones peptídicas
Este bloqueo produce un efecto de tipo estático
Mecanismos de resistencia



Permeabilidad reducida
Mutación ribosomal
Producción de cloramfenicol acil transferasa
Farmacología

Muy buena absorción oral


Metabolismo hepático



Mejores niveles que cuando se da i.v.
Se conjuga con ácido glucurónico
Hace ciclo enterohepático de forma inactiva
La mayoría de la eliminación es renal
Toxicidad

Hematológica:

Anemia aplásica; resultado de la inhibición de síntesis de
proteínas mitocondriales



Síndrome de niño gris




Reversible, dosis dependiente
Irreversible: idiopática
Neonatos
Distensión abdominal, vómitos, flacidez, cianosis, colapso
circulatorio y muerte
Resultado de una habilidad disminuida para conjugar el AB en
hígado y excretar la forma activa por vía renal
Neuritis óptica
Macrólidos, azálidos y ketólidos
Macrólidos y azálidos


Bacteriostáticos
Estructuras de 14 y 16 átomos



Eritromicina
Claritromicina
Azálidos tienen estructuras de 15 átomos

Azitromicina
Estructura
Mecanismo de acción


Inhiben la síntesis de proteínas ARN dependiente en el
paso de elongación de la cadena
Como consecuencia, el ARNt se disocia del ribosoma
Mecanismos de resistencia




Impermeabilidad
Eflujo
Alteraciones del sitio objetivo
Inactivación enzimática

Fosfotransferasas
Espectro

Amplio

Gram positivos


Gram negativos







Estreptococos
No son útiles para enterobacterias
Actinomicetes
Micobacterias
Treponemas
Micoplasmas
Clamidias
Rickettsias
Gran utilidad en IVRI
Farmacología

Eritromicina



Pobre absorción oral
Destrucción por ácidos gástricos
Estolato




Correlación con litiasis vesiculares
Amplia distribución
Concentración intracelular en macrófagos
Ligadura a proteínas variable

40 a 90%

Penetra LCR y atraviesa placenta

Propiedades no antimicrobianos


Propiedades procinéticas
Propiedades antiinflamatorias
Farmacología

Claritromicina y azitromicina

Bien absorbidos


Metabolismo hepático





65 – 70% para claritromicina
7 – 50% para azitromicina
T½


Metabolito activo, sinergístico: 14-OH claritromicina
Ligadura a proteínas


Evitar con antiácidos con Mg o Al
Claritromicina 5 a horas
Azitromicina 68 horas
Ajuste de dosis en IR terminal por acúmulo de droga
Amplia distribución, buena penetración a tejidos
Reacciones adversas




Irritativas intestinales
Alérgicas cutáneas
Colestasis – rara (estolato)
Trastornos del ritmo




Torsades des pointes
Prolongación del QT
Sobreinfección
Colitis pseudomembranosa
Ketólidos





Semisintéticos
Bacteriostáticos
Mayor estabilidad frente a los ácidos
No inducen resistencia de tipo MLSB
Tienen grupo ceto en posición 3
Estructura
Mecanismo de acción


Similar al de los macrólidos
La diferencia está en la naturaleza de su interacción con
el ribosoma:



Mayor afinidad
Mecanismos que se sobreponen a la metilación de los sitios de
unión
Adicionalmente, inhibe la formación de la subunidad 50S y
aún más, en altas concentraciones (a diferencia de los
macrólidos) puede inhibir la formación de la subunidad
ribosomal 30S
Mecanismos de resistencia


Raros
No inducen genes que codifiquen para MLSB
Espectro



Similar al de los macrólidos
Muy útiles contra estreptococos resistentes
Útiles contra Enterococcus faecalis pero no contra E.
faecium
Farmacología



Se absorben bien con o sin comidas
Biodisponibilidad de aprox. 60%
Buena distribución en todos los compartimentos


Incluidos macrófagos
Se metaboliza el 70% en hígado
Reacciones adversas


Similares
Hepatitis fulminante


Baja frecuencia
Afectación a personas con Miastenia Gravis
Lincosaminas
Lincosaminas


Clindamicina
Lincomicina
Estructura
Mecanismo de acción




Es el mismo mecanismo que para macrólidos y
cloramfenicol
Hay competencia por el substrato
La síntesis proteica se inhibe primariamente en la
elongación temprana de la cadena por interferencia con la
reacción de transpeptidación
También pueden estimular la disociación del ARNt de los
ribosomas
Mecanismos de resistencia





Alteración en el ARNm de la subunidad 23S del ribosoma
50S (metilación de la adenina)
Mutaciones en el ARNr bacteriano
Alteración en las proteínas de receptor de la subunidad
50S
Inactivación enzimática (rara, escasa)
Impermeabilidad (enterobacterias)
Espectro



Cocos positivos
Anaerobios
Algunos bacilos negativos anaerobios
Farmacología







Absorción de 90%
Retrasada pero no impedida por alimentos (clindamicina;
lincosamina si es bloqueada)
Administración i.m., i.v., tópico, vaginal
Buena penetración, excepto SNC incluso en meningitis
Metabolismo hepático
T ½ 2,4 horas
Sin modificación por función renal
Reacciones adversas

Dermatológicas



Diarrea
Colitis inducida por antibióticos



Exantemas, eritema multiforme, anafilaxia
Colitis pseudomembranosa
Leve alteración de PFH ocasionalmente
Raro: neutropenia, leucopenia, trombocitopenia
Oxazolidinonas
Oxazolidinonas



Clase completamente sintética
Empezó como un grupo con actividad antibiótica vegetal
Sólo hay un elemento de uso clínico aprobado
Estructura
Mecanismo de acción





Inhiben síntesis proteica
Son bacteriostáticos
Mecanismo único: inhibición de etapas tempranas de síntesis
proteica, al ligarse al ribosoma 50S en su interfase con la
fracción 30S, lo que previene la formación del complejo de
iniciación del ribosoma bacteriano 70S
La ligadura es inhibida competitivamente por cloramfenicol y
lincomicina, lo que propone que el sitio se sobrepone o se
comparte, aunque no hay resistencia cruzada entre estas
drogas
Las oxazolidinonas no inhiben la formación del iniciador del
ARNt
Espectro

La mayoría de los cocos positivos





Incluidos sensibles y resistentes
Alguna actividad contra Neisseriae
Sin actividad contra Gram negativos
Sin actividad contra intracelulares
Actividad contra Nocardia y Mycobacteria en estudio
Espectro
Farmacología

Buena absorción oral, rápida



Metabolizado por oxidación
Eliminación renal del 85%



Casi 100%
30 – 40% sin metabolizar
Ligadura a proteínas 31%
Distribución a líquidos adecuada, incluso SNC
Resistencia


Mutación en 23S
Metiltransferasa de ARNt

Afecta múltiples clases
Toxicidad

Digestivos


Raros:



Mielosupresión transitoria, reversible
Inhibición de la MAO


Cefalea
Hipertensión
Hematológicos


Diarrea
Síndromes serotoninérgicos en pacientes usando drogas
serotoninérgicas
Ocasional neurotoxicidad periférica
Estreptograminas
Estreptograminas

Diferentes compuestos, que incluyen:





Mikamicina
Virginiamicina
Pristinamicina
Quinupristin – dalfopristin
Cada uno posee dos anillos macrocíclicos de lactona
peptólido, que son referidos como estreptogramina A
(poliinsaturado) y estreptogramina B (hexadepsipéptidos
cíclicos)
Mecanismo de acción






Inhibe la síntesis en el ribosoma en la fracción 50S en la
segunda fase, de elongación
Estreptogramina A (dalfopristin) bloquea la adición de nuevos
amino ácidos a la molécula en crecimiento
Estreptogramina B (quinupristin), parecido a los macrólidos,
actúa en una fase tardía previniendo la elongación y causando
la liberación de cadenas peptídicas incompletas
La unión de dalfopristin ejerce una alteración conformacional
que favorece la unión de quinupristin
Complejo irreversible
Actividad bactericida
Espectro


Contra Gram positivos
Algunos Gram negativos
Mecanismos de resistencia


Diferentes para cada componente
3 tipos generales de resistencia:



Cambios conformacionales
Inactivación enzimática
Eflujo por transporte activo
Farmacología






Tiene efecto post antibiótico variable, según la especie
T ½ corta
Administración i.v.
Amplio volumen de distribución
Eliminación fecal
No atraviesa SNC ni placenta
Efectos adversos






Flebitis
Mialgias
Artralgias
Digestivos
Cutáneos
Inhibición significativa del P450 3A4
Síntesis de proteínas
COMPLEJO DE INICIACIÓN: Aminoglicósidos
F-Met
50S
U
A C
A U G
ARNm
AMINOGLICOSIDO
C G C
30S
G G A
U C
Síntesis de proteínas
LECTURA ERRÓNEA: Aminoglicósidos
Síntesis de proteínas
ELONGACIÓN:
RECONOCIMIENTO
Tetraciclinas
F-Met
A C
A U G
U
ARNm
Tetraciclinas
C G C
G G A
U C
Síntesis de proteínas
ELONGACIÓN:
Transferencia
Cloranfenicol y Macrólidos
F-Met
Arg
Arg
ANTIBIÓTICO
F-Met
A C
A U G
U
ARNm
G C G
C G C
A C
A U G
A
U
G G A
U C
ARNm
G C G
C G C
G G
Síntesis de proteínas
ELONGACIÓN:
Macrólidos
F-Met
A U G
A
ARNm
Arg
G C G
C G C
F-Met
G G
A U G
A
ARNm
Arg
G C G
C G C
G G