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Canal arterial patente nos pré-termos: temos as respostas corretas?
BioMed Research International
Volume 2013, Article ID 676192,15pages – Publicação online
Paula Abdo - R3 UTI Pediátrica no HRAS/HMIB/SES/DF
Coordenação: Nathalia Bardal
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 14 de outubro de 2014
MUDA BRASIL!
INTRODUÇÃO



Incidência da persistência do (RN) pré-termo (RNPT)
varia entre 40-60% no terceiro dia de vida
Não há consenso quanto ao tratamento da PCA
Achar respostas:
 Tratar
ou não tratar?
 Quando tratar?
 Como tratar?
TRATAR OU NÃO TRATAR?

PCA: há um grande debate se deve tratar ou não
devido:
 Condição
patológica que causa morbidade e
mortalidade
 Condição fisiológica
EVIDÊNCIAS PARA TRATAR
ASSOCIAÇÃO ENTRE PCA E
MORBIDADE/MORTALIDADE NOS RNPT



Presença de shunt E-D aumenta fluxo e pressão
pulmonar
RNPT já possuem pressão oncótica mais baixa,
permeabilidade capilar aumentada: edema alveolar
e intersticial e reduz complacência pulmonar
Parâmetros ventilatórios mais altos, maior tempo de
ventilação mecânica, maior chance de displasia
broncopulmonar
EVIDÊNCIAS PARA TRATAR
ASSOCIAÇÃO ENTRE PCA E
MORBIDADE/MORTALIDADE NOS RNPT


Fator de risco para: injúria renal, hemorragia
intraventricular, leucomalácia periventricular,
enterocolite necrosante (ECN).
A evidência dessas associações é conflituosa. Não se
sabe se são resultado do shunt E-D, do tratamento do
canal ou da própria prematuridade.
EVIDÊNCIAS PARA TRATAR
ASSOCIAÇÃO ENTRE PCA e Hemorragia
intraventricular em RNPT
1.
Fator de risco para hemorragia intraventricular: a
ultrassonografia cerebral demonstrou redução no
fluxo sanguíneo cerebral / Disfunção miocárdica:
sobrecarga a Esquerda gerando piora da perfusão
sistêmica
 Fator de risco para a ECN: fluxo reduzido na aorta
abdominal e mesentérica superior
EVIDÊNCIAS PARA TRATAR


ATRASO NO INÍCIO DO TTO FARMACOLÓGICO
ESTÁ ASSOCIADO A MENOR RESPOSTA AO
INIBIDORES DA COX
Em RNPT, o tecido do canal se desenvolve e se
torna menos regulado pela prostaglandina com o
passar do tempo
O atraso no início da terapia, gera menor resposta
ao tratamento e consequente menor taxa de
sucesso e aumento da taxa de tratamento cirúrgico
EVIDÊNCIAS PARA TRATAR
TOLERAR PCA PODE AUMENTAR O RISCO PARA
DISPLASIA BRONCOPULMONAR:
 Estudo
Holandês, com 129 RNPT, PN 500-1500g
demonstrou maior taxa de displasia broncopulmonar e
taxa combinada de morte após o dia 7.
 Índices de displasia broncopulmonar e morte foram
maiores no período de tolerância permissiva dos canais
(restrição hídrica ou indometacina/cirurgia nos canais
grandes com necessidade de suporte ventilatório) em
relação aos tratamentos instituídos mais precocemente
EVIDÊNCIAS PARA NÃO TRATAR
ALTO ÍNDICE DE FECHAMENTO ESPONTÂNEO



Ocorre em quase 50% dos recém-nascidos a termo
(RNT) em 24h. Em 90% em 48h. E em todos, com 72h.
Em RNPT > 30sem o fechamento ocorre por volta do
40 dia de vida
Estudo prospectivo mostrou fechamento nos primeiros
10 dias de vida em 35% dos muito baixo peso e
70% em > 28 sem
EVIDÊNCIAS PARA NÃO TRATAR
AUSÊNCIA DE EFICÁCIA DO TRATAMENTO


estudos falharam em demonstrar uma vantagem a
longo prazo em se tratar a PCA
Não demonstraram menores taxas de displasia
broncopulmonar, enterocolite necrosante e deficiente
neurodesenvolvimento ou morte
EVIDÊNCIAS PARA NÃO TRATAR
EFEITOS COLATERAIS DO TRATAMENTO
FARMACOLÓGICO


Muitos efeitos sistêmicos devido vasoconstrição não
seletiva
Indometacina reduz muito fluxo sanguíneo renal,
mesentérico, cerebral e coronariano
EVIDÊNCIAS PARA NÃO TRATAR
EFEITOS COLATERAIS DO TRATAMENTO CIRÚRGICO

Fechamento precoce demonstrou ser um fator de
risco indepentente para desenvolvimento de
displasia broncopulmonar e impede crescimento
pulmonar

Estudos mostraram também um risco maior de
desenvolver retinopatia da prematuridade e
alteração no desenvolvimento neurológico em
comparação com tratamento farmacológico
EVIDÊNCIAS PARA NÃO TRATAR
ACHADOS ECOCARDIOGRÁFICOS. Há vários
critérios ecocardiográficos para a definição de
PCA hemodinamicamente significativa, embora
não constituam critérios que definem a
necessidade de tratamento:




Diâmetro da PCA> 1,4mm
Relação AE/aorta > 1,4
Relação entre diâmetro do canal e superfície
corporal
Diástole reversa na artérias: aorta, mesentérica,
cerebral e renal
EVIDÊNCIAS PARA NÃO TRATAR
1.
MARCADORES BIOQUÍMICOS



BNP (B-type natriuretic peptide ): quando alto, tem um
valor preditivo de baixa resposta a indometacina e
necessidade de tratamento cirúrgico
TROPONINA: aumenta na presença de canal com
repercussão hemodinâmica
No entanto, estudo recente de Hammerman et al
(Pediatric Cardiology,vol.31,no.1,pp.62–65, 2010) não
mostrou diferenças nas concentrações destes dois
biomarcadores nos que responderam ou não ao
tratamento e que a diminuição dos níveis destes
marcadores não se correlacionou a a falha ou suscesso no
tratamento
QUANDO TRATAR?
QUANDO TRATAR?


Intervenção precoce para canais assintomáticos
possuem maiores índices de sucesso, mas tem maior
risco de exposição desnecessária
Intervenção tardia apenas em canais sintomáticos
diminui a exposição desnecessária, porém aumenta
chance de falha no tratamento e necessidade de
ligadura cirúrgica
QUANDO TRATAR?

3 ESTRATÉGIAS
1.
2.
3.
Tratamento profilático : logo após o nascimento, sem
dados sobre estágio da PCA
Tratamento pré- sintomas
Tratamento nos sintomáticos quando há repercussão
hemodinâmica
QUANDO TRATAR?

TRATAMENTO PROFILÁTICO: Iniciar nos primeiros
dias de vida (de preferência nas primeiras 24h de
vida)
 Em
RNPT a resistência vascular pulmonar/ artéria
pulmonar reduz após as primeiras 24h de vida. Com
isso aparecerão os sintomas de PCA com 48-72h de
vida
QUANDO TRATAR?
•


Critérios de inclusão: IG e peso
< 32sem / < 1500g
Mahony et al. estudaram o efeito da indometacina
profilática em menores de 1700g: maior benefício nos
menores de 1000g (>1000g maior chance de
fechamento espontâneo)
QUANDO TRATAR?

TRATAMENTO PROFILÁTICO
 Reduz
a incidência de PCA sintomáticas
 Reduz hemorragia intraventricular
 Estudos mais recentes não demonstraram benefícios na
taxa de sobrevivência ou deficiências a longo termo
 Tanto o uso profilático de indometacina como
ibuprofeno tem sido abandonados
QUANDO TRATAR?

PRÉ-SINTOMAS
 Objetivo
é restringir o uso para RN com PCA, ainda
assintomáticos, ao invés de tratar todos de forma
profilática
 Reduz exposição desnecessária e consequentemente
reduz a possibilidade de efeitos adversos
QUANDO TRATAR?

PRÉ-SINTOMAS
3
metanálises demonstraram que o tratamento reduziu
a incidência de PCA sintomática e duração da
oxigenoterapia
 Sem efeito sobre a mortalidade, displasia
broncopulmonar, hemorragia intraventricular,
retinopatia da prematuridade, duração da ventilação
QUANDO TRATAR?

TRATAMENTO SINTOMÁTICO
 Aguardar
sinais de repercussão hemodinâmica
possibilita o fechamento espontâneo
 A dificuldade é determinar quando um canal é
hemodinamicamente importante
 Gersony et al. compararam tratamento conservador x
indometacina x cirurgia e evidenciaram aumento
significativo no fechamento dos PCA com indometacina
+ tratamento conservador
QUANDO TRATAR?


TRATAMENTO SINTOMÁTICO parece ser a forma
mais sensata de tratamento
São necessários mais estudos comparando
tratamento sintomático x tratamento conservador
COMO TRATAR?
1.
Tratamento conservador
2.
Tratamento farmacológico
3.
Tratamento cirúrgico
COMO TRATAR?

TRATAMENTO CONSERVADOR
 Restrição
hídrica: reduz o volume circulante e a
sobrecarga na circulação pulmonar, melhorando a
função respiratória
 Reduz débito cardíaco que gera redução do fluxo
sanguíneo sistêmico
 Estudo prospectivo com 18 RN de baixo peso, com
canal com repercussão, restringiram taxa hídrica (100120). Não alterou gasometria, necessidade de O2,
diâmetro da PCA ou pressão arterial

TRATAMENTO CONSERVADOR
 Uso
da furosemida é contraditório
 Aumenta produção de prostanglandinas, podendo
reduzir a resposta do canal à indometacina
 Fluxos de O2 mais baixos: estudo retrospectivo com
263 RNPT extremo baixo peso tiveram maior
incidência de canais com repercussão, porém menor
necessidade de tratamento cirúrgico
COMO TRATAR?

TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
 Indometacina:
 Profilático:
0,1mg/kg/dia // terapêutico 0,2mg/kg/dose
12/12h
-Taxa fechamento depende do peso de nascimento
-1000-1750g: 80-86% // < 1000g: 54%
-Em caso de falha, um segundo ciclo foi eficaz em 44%
COMO TRATAR?

TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
 Indometacina:
 Uma
metanálise comparou ciclos longos (+ de 4 doses) com
ciclos curtos: não houve diferença entre o fechamento do
canal, necessidade de cirurgia, mortalidade, displasia
broncopulmonar ou hemorragia intraventricular
 Ciclos longos tiveram maior taxa de enterocolite
necrosante e injúria renal
COMO TRATAR?

TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
 Indometacina:
 Efeitos
adversos: hiponatremia, oligúria, sangramento,
injúria renal. Porém são transitórios
 Devido vasoconstrição não seletiva
 Contra-indicação da indometacina: infecção grave
presumida ou comprovada, sangramento ativo,
trombocitopenia, coagulopatia, alteração significativa da
função renal, enterocolite necrosante, cardiopatia canal
dependente
COMO TRATAR?

IBUPROFENO
 Não
reduz fluxo renal, cerebral ou intestinal
 Dose de ataque: 10mg/kg ; seguido de 5mg/kg/d
por 2 dias
 Erdeve et al. compararam VO x IV: oral teve uma
taxa inicial maior de fechamento do canal e menor
incidência de displasia broncopulmonar. Porém houve
uma taxa maior de reabertura do canal.
COMO TRATAR

IBUPROFENO
 Inibe
adesão plaquetária
 Desloca a bilirrubina da albumina e aumenta
bilirrubina livre circulante
 Contra-indicações: falência renal, hiperbilirrubinemia,
plaquetopenia severa, perfuração gastrointestinal,
enterocolite necrosante, cardiopatia canal dependente
COMO TRATAR

IBUPROFENO (1) x INDOMETACINA (2)
 Eficácia
semelhante no fechamento
 (1) Menos nefrotóxico e menos efeito de vasoconstrição
sistêmica
 Sem diferença na mortalidade, displasia
broncopulmonar, hemorragia intraventricular
COMO TRATAR?

PARACETAMOL
 Nova
opção devido maior segurança e baixo preço
 15mg/kg/dose 6/6h por 3 dias
 Relatadas altas taxas de sucesso (71-100%)
 Paracetamol EV pode aumentar nível das
transaminases ?
 Dose menor já seria eficaz?
 Necessidade de mais estudos
COMO TRATAR

CIRURGIA
 Duas
formas: ligadura ou clip vascular
 Duas formas: cirurgia precoce para todos após falha
do tratamento farmacológico ou cirurgia tardia apenas
quando houver comprometimento cardiopulmonar
 Complicações a curto prazo: paralisia unilateral da
corda vocal, paresia diafragmática, eventração
diafragmática, sangramento, quilotorax
COMO TRATAR

CIRURGIA
 Vários
estudos retrospectivos demonstraram ausência
de benefício pulmonar e maior risco de displasia
broncopulmonar
 Outros
estudos retrospectivos demonstraram maior taxa
de alteração neurosensorial, atraso no desenvolvimento
cognitivo aos 18 meses
CONCLUSÃO



O tratamento deve ser individualizado de acordo
com a clínica, ecocardio e marcadores que
indiquem repercussão hemodinâmica
Restrição hídrica não possui benefício pulmonar ou
sistêmico nesses pacientes
Ibuprofeno e indometacina são igualmente eficazes
CONCLUSÃO


Cirurgia parece aumentar o risco para um
deficiente neurodesenvolvimento, displasia
broncopulmonar e retinopatia da prematuridade.
Parece mais adequado reservar a cirurgia para os
RN com falha do tratamento farmacológico +
evidência ecocardiográfica de PCA grande ou
necessidade de parâmetros/FiO2 altos
Consultem o artigo integral!

ABDEL-HADY, H.; NASEF, N.; SHABAAN, A. E.; NOUR, I.
Patend ductus arteriosus in preterm infants: do we have
the right answers?. Neonatal Intensive Care Unit, Egito,
outubro 2013.
Clicar Aqui!
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Patent ductus arteriosus in preterm infants: do we have
the right answers?
Abdel-Hady H, Nasef N, Shabaan AE, Nour I.
Biomed Res Int. 2013;2013:676192. Artigo Integral!
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Abstract
Patent ductus arteriosus (PDA) is a common clinical condition in preterm infants. Preterm
newborns with PDA are at greater risk for several morbidities, including higher rates of
bronchopulmonary dysplasia (BPD), decreased perfusion of vital organs, and mortality.
Therefore, cyclooxygenase (COX) inhibitors and surgical interventions for ligation of PDA
are widely used. However, these interventions were reported to be associated with side
effects. In the absence of clear restricted rules for application of these interventions,
different strategies are adopted by neonatologists. Three different approaches have
been investigated including prophylactic treatment shortly after birth irrespective of the
state of PDA, presymptomatic treatment using echocardiography at variable postnatal
ages to select infants for treatment prior to the duct becoming clinically significant, and
symptomatic treatment once PDA becomes clinically apparent or hemodynamically
significant. Future appropriately designed randomized controlled trials (RCTs) to refine
selection of patients for medical and surgical treatments should be conducted. Waiting
for new evidence, it seems wise to employ available clinical and echocardiographic
parameters of a hemodynamically significant (HS) PDA to select patients who are
candidates for medical treatment. Surgical ligation of PDA could be used as a back-up
tool for those patients who failed medical treatment and continued to have
hemodynamic compromise.
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Nota do Editor do site, Dr. Paulo R.
Margotto
Consultem também!Aqui e Agora!
“eu fui inundado com tantas dúvidas e tantos erros e
aparentemente o único benefício que tive através da
educação e instrução, é que cada vez mais eu continuo a
descobrir a minha própria ignorância”
Augusto Sola
Hipotensão catecolamina resistente e performance cardíaca após ligação do canal
arterial pérvio
Autor(es): Noori S et al. Apresentação: Helena Recart Costa, Raissa Rezende, Paulo R.
Margotto, Márcia Pimentel de Castro
Objetivo deste estudo

para determinar se a) os índices ecocardiográficos de deficiente
performance miocárdica estiveram associados com o desenvolvimento
subsequente de hipotensão arterial após a ligação cirúrgica do canal
arterial b) a presença de baixa concentrações de cortisol pósoperatórias foram associados com índices de performance miocárdica
prejudicados (ecocardiograma)
Com os resultados obtidos, os autores especulam que
baixas concentrações de cortisol no pós-operatório pode
levar a menor regulação dos receptores adrenérgicos,
que por sua vez pode contribuir para falha da resposta à
catecolamina na manutenção do tônus vascular e
pressão arterial.

Morbimortalidade nos recém-nascidos pré-termos com persistência do canal
arterial no dia 3
Autor(es): Anna Sellmer, Jesper Vandborg Bjerre, Michael Rahbek Schmidt et al. Apresentação: Cláudio Rodrigues Júnior,Danilo
Lima Souza, Paulo Heitor Godoi, Fernando S. Goulart, Paulo R. Margotto
O que já se sabe sobre este tema
▸ A freqüência da persistência do canal arterial
(PCA) é inversamente proporcional à idade gestacional.
▸ A relevância clínica da PCA em neonatos prematuros
é questionável.
▸ O resultado de uma PCA está associada com a
magnitude shunt através da PCA e a
capacidade do recém-nascido para lidar com ela.
O que este estudo acrescenta
▸ A presença de uma PCA no 3º dia de vida é
associada ao aumento da mortalidade e
severa morbidade em recém-nascidos
<28 semanas de gestação.
▸ Em recém-nascidos < 28 semanas de gestação uma
PCA com diâmetro ≥ 1,5 milímetros no 3º dia de vida está associada
com maiores chances de hemorragia intraventricular,
displasia broncopulmonar e
mortalidade ou morbidade grave.


Existem algumas limitações deste estudo. O
diâmetro da PCA está sujeito a erros de medição e
variabilidade inter-observadores.
No entanto: estratificação por idade gestacional
acabou por ser um modificador maior da
associação entre PCA e morbimortalidade. Para
otimizar poder os autores introduziram um
resultado combinado de morbidade grave e morte.
Paracetamol oral versus ibuprofeno oral no manuseio do ductus arteriosus em
recém-nascidos pré-termos: ensaio controlado randomizado
Autor(es): Oncel MY, Yurttutan S, Endeve O et al. Apresentação: Camila Rodrigues,
Isabela Lobo, Karine Frausino, Márcia Pimentel de Castro, Paulo R. Margotto

o estudo recente de Oncel et al compararam o paracetamol oral com o
ibuprofeno oral e não houve diferença entre os grupos quanto às taxas de
fechamento, de retratamento e de reabertura do canal arterial, assim como
funções renais e hepáticas. Qual seria o mecanismo de ação? A Prostaglandin
syntetase tem componentes ciclooxigenase (COX) e peroxidase (POX) que
operam em sítios ativos distintos com diferentes atividades catalíticas;a
ciclooxigenase cataliza o começo da síntese de prostanóide a partir do ácido
aracdônico; o ibuprofeno e indometacina competem com o ácido aracdônico
pelos sítios ativos da cicloxigenase; já o paracetamol parece atuar no
segmento da peroxidase, reduzindo a concentração local de peróxido.
Acreditamos que o paracetamol possa vir a constituir uma opção terapêutica
em situações em que DEVEMOS fechar o canal arterial (presença de
hemorragia pulmonar, pressão arterial de difícil controle, altos parâmetros no
ventilador), mas situações nos impossibilitam de usar o ibuprofeno oral
(medicação que habitualmente usamos) como má digestibilidade, além de
presença de trombocitopenia (<1000.000/mm3), enterocolite necrosante,
insuficiência renal, hemorragia intraventricular, hiperbilirrubinemia.
Persistência do canal arterial:quando tratar? Fatos e Mitos (VI Curso de
Neonatologia, 28/O1/2014, Fortaleza, CE)
Autor(es): Paulo R. Margotto

Os neonatologistas tem a obrigação ética de conduta
adequada com critérios objetivos para a terapia de
fechamento da PCA
 Devemos lembrar sempre: Na UTI, identificar
subgrupos de neonatos com maior risco para
resultados adversos (e nestes, somente nestes
atuar!)
Canal arterial patente:da fisiologia ao tratamento
Autor(es): Martin Kluckow (Austrália). Realizado por Paulo R. Margotto

Seria uma abordagem simplista demais dizer que devemos tratar todos
os PCA ou nenhum. Precisamos entender os efeitos fisiológicos da PCA
em cada criança. Temos que nos adaptar aos bebês e não tratá-los
como se todos fossem iguais. Para este objetivo, temos que ser capazes
de classificar os efeitos que irão permitir a identificar os canais
arteriais pérvios através da ecocardiografia ou desenvolver
tratamentos específicos que nos proporcionem os melhores benefícios
sem causar dano às crianças. Este é mais um motivo para aprender a
usar o US: para que possamos avaliar a relevância da PCA para
tomarmos uma decisão mais bem informada se devemos tratar ou não
os nossos pacientes. Mais estudos são necessários, principalmente na
área farmacocinética e farmacodinâmica dos tratamentos que hoje
dispomos.
Concluindo, o raciocínio lógico para nós seria primeiramente identificar um grupo de
crianças que tem PCA grande que mais se beneficiarão com o tratamento. Então parece ser a
direção a ser seguida: tentativa de identificar este grupo de bebês que terão benefícios e não
expor este outro grupo a efeitos colaterais
OBRIGADA!
Drs. Joaquim Bezerra, Paulo R. Margotto e Paula Abdo