Transcript Pol, starosna dob i genetski ~inioci kao nezavisni faktori

Antiagregaciona terapija u
kardiovaskularnim bolestima
Doc. dr. Nebojša Tasić
Institut za Kardiovaskularne bolesti “Dedinje”
Medicinski fakultet Beograd
Ciljevi inhibicije trombocita
TERUTROBAN
HEPARINS
FONDAPARINUX
Thromboxane
A2
BIVALIRUDIN
Coagulation
RIVAROXABAN
APIXABAN
DABIGATRAN
Thrombin
TPa
ASPIRIN
x
5HT
Collagen
x
x
x
GPVI
5HT
ADP
5HT2A
ADP
ATP
ADP TICLOPIDINE
CLOPIDOGREL
PRASUGREL
ATP
P2Y1
P2X1
PAR4
ACTIVE
METABOLITE
PAR1
SCH 530348
E5555
Thrombin
generation
Shape
change
Dense
granule
PLATELET
ACTIVATION
x
P2Y12
AZD6140
CANGRELOR
Amplification
Alpha
granule
aIIb b3
Coagulation factors
Inflammatory mediators
aIIb b3
Fibrinogen
Aggregation
x
aIIb b3
GP IIb/IIIa ANTAGONISTS
PAR = protease-activated receptor; TP = thromboxane A2 / prostaglandin H2.
Storey RF. Curr Pharm Des. 2006;12:1255-1259.
10
Antitrombocitna terapija u KVB
Klopidogrel u kardiovaskularnim
bolestima
Primena klopidogrela u KVB
– Šlog
– NSTEMI/ACS
– STEMI
– PCI: BMS/DES
Rizik: benefit profil
Mehanizam delovanja
klopidogrela
CLOPIDOGREL
C
ADP
ADP
GPllb/llla
Activation
(fibrinogen receptor)
ASA
COX
TXA2
COX=cyclo-oxygenase
1. Jarvis B et al. Drugs 2000; 60: 347–377.
Collagen thrombin
TXA 2
CAPRIE study
Lancet 1996, 348: 1329-1339
N = 19,185, multicentre double-blind trial
Clopidogrel reduces the risk of death/MI/stroke in
patients with previous MI, stroke or PVD by RRR
8.7% compared to high-dose aspirin
For every 1000 patients treated 5 combined end
points would be prevented
NNT 200 patients
A/E: diarrhoea, rash
Increased cost to NHS £200,000
Super aspirin will save your life
Ringleb, P. A. et al. Stroke 2004;35:528-532
Florijan,
Vršac
•
•
•
•
65-godine, muškarac
Jak bol u grudima dok je muzao
krave
Nema dijabetes, Otac umro od IM u
48 godini, Bivši pušač (prestao <12
meseci)
BP 160/90 mmHg
Bolnica: troponin T 8,1, CK 350,
CK-MB 45
O2, NTG, aspirin, ACE, Mo
Hitna pomoć stigla za 50min od poziva
Kako lečiti
Florijana ?
Fibrinoliza?
Primarna PCI?
Nakon 3 sata jak bol
Patogeneza Akutnog Koronarnog
Sindroma
Ruptura/erozija plaka
Adhezija trombocita
Aktivacija trombocita
Parcijalna okluzija/tromboza
arterija & nestabilna angina
Mikroembolizacija & MI sa non-ST elevacijom
Potpuna okluzija arterija/tromboza & ST elevacija MI
Adapted from Davies MJ. Circulation. 1990; 82
(supl II): 30-46.
ACS sa perzistentnom
ST-segment elevacijom
Adapted from Michael Davies
CK- MB ili Troponin
ACS bez perzistentne
ST-segment elevacije
Adapted from Michael Davies
Troponin povišen ili ne
Prekretnice u lečenju ACS
Anti-Thrombin Rx
Heparin
LMWH
Bivalirudin
[ Fondaparinux ]
Anti-Platelet Rx
GP IIb/IIIa
blockers
Aspirin
Clopidogrel
Treatment Strategy
Conservative
Early invasive
PRISM-PLUS
PURSUIT
ESSENCE
1994
PCI
~ 5% stents
OASIS-5
CURE
1997
1998 1999
2000 2001
~85% stents
2002 2003
ACUITY
2004
Drug-eluting stents
Ischemic risk
Bleeding risk
ISAR-REACT 2
SYNERGY
TACTICS TIMI-18
1995 1996
ICTUS
REPLACE 2
Adapted from and with the courtesy of Steven Manoukian, MD
2005
2006
ASPIRIN VS PLACEBO
ESC guidelines for the management of NSTE-ACS. Eur Heart J 2007; 28: 1598–660.
KOJA DOZA ASPIRINA?
Aspirin
bolji
Kontrola
bolja
RR
500-1000 mg
19%
160-325 mg
26%
75-150 mg
32%
<75 mg
13%
Bilo koja doza
23%
0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4
ATT Colaborators. B Med J 2002; 96: 123–131.
CURE - DIZAJN STUDIJE
n = 12,562
28 zemalja
Clopidogrel
Pacijenti sa
akutnim koronarnim
sindromom
(nestabilna angina
ili non-Q infarkt
miokarda)
ASA 75–325 mg o.d.
R
75mg o.d.
(n = 6,259)
Duplo-slepo lečenje do 12 meseci
ASA 75–325 mg o.d.
Placebo
1 tab o.d.
(n = 6,303)
R = Randomizacija
The CURE Study Investigators. Eur Heart J 2000; 21: 2033–41.
CURE - REZULTATI
Kumulativni događaji
(Infarkt miokarda, šlog, ili kardiovaskulrna smrt)
Kumulativna stopa rizika
0.14
Placebo*
(n = 6,303)
0.12
0.10
Clopidogrel*
(n = 6,259)
0.08
0.06
20% relativna
redukcija
rizika
0.04
p = 0.00009
0.02
0.00
0
3
6
9
12
Meseci praćenja
The CURE Study Investigators. Eur Heart J 2000; 21: 2033–41.
CURE – HEMORAGIJA
Događaj
Značajno krvarenje1
Placebo*
(n = 6,303)
Clopidogrel*
(n = 6,259)
p vrednost
2.7%
3.7%
0.001
•
Životno ugrožavajuće
1.8%
2.2%
NS
•
Druga velika krvarenja
0.9%
1.5%
0.002
2.2%
2.8%
0.02
2.4%
5.1%
< 0.001
1.2%
1.1%
1.1%
1.2%
Transfuzije više od  2
jedinice krvi1
Minorna krvarenja1
Značajna krvarenja po
TIMI definiciji2
0.70
Značajna krvarenja po
GUSTO definiciji3
0.48
The CURE Study Investigators. Eur Heart J 2000; 21: 2033–41.
HEMORAGIJA VS DOZA ASA
6.0%
4.9%
Stopa krvarenja (%)
5.0%
4.0%
4.0%
3.5%
3.0%
2.6%
2.0%
Placebo*
2.3%
Clopidogrel*
2.0%
1.0%
0.0%
100 mg
100–200 mg
> 200 mg
ASA doza 75–325 mg
The CURE Study Investigators. Eur Heart J 2000; 21: 2033–41.
ESC PREPORUKE ZA LEČENJE
NSTEMI - 2007

ASA svim bolesnicima bez kontraindiakcija
(160-325mg udarno, 75-100mg odrzavanje)

Klopidogrel - udarna doza 300 mg po

Doza održavanja 75 mg po

Nastaviti 12 meseci od indeksnog događaja
ukoliko je rizik krvarenja mali
ALBION – DA LI JE 300MG DOVOLJNO
Randomizovana, otvorena studija sa slepom centralizovanom laboratorijskom
procenom kod pacijenata od 1885 godina sa UA/NSTEMI (unutar 48 h)
Clopidogrel 300 mg LD zatim 75 mg qd
D2
LD
Clopidogrel 600 mg LD zatim 75 mg qd
n=35
D2
R
n=34
Clopidogrel 900 mg LD zatim 75 mg qd
Kliničko
praćenje
30 dana
D2
n=34
0 1/2 1
2
3
4
5
6
24
Montalescot G. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 931–38.
ALBION - INHIBICIJA TROMBOCITA
Maksimalna inhibicija Trombocitne agregacije (5 µM ADP)
45
(%) Inhibicija
40
35
30
25
300 mg LD
600 mg LD
900 mg LD
20
15
10
5
0
1
2
3
4
5
6
24
Vreme (h)
Montalescot G. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 931–38.
ALBION – POVEĆANJE TROPONINA I
60%
Patients (%)
50%
p=ns
50.0%
42.9%
40%
34.6%
30%
20%
10%
0%
300 mg LD
600 mg LD
900 mg LD
Montalescot G. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 931–38.
ALBION – UČESTALOST MACE
300 mg
n = 35
600 mg 900 mg
n = 34 n = 34
Smrt
0
0
0
Nefatalan IM
1
2
0
Neplanirana PCI
1
0
0
Hospitalizacija zbog angine
2
0
0
4 (11.4)
2 (5.9)
0
UKUPNO – n (%)
Montalescot G. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 931–38.
ALBION – UČESTALOST KRVARENJA
300 mg
n = 35
600 mg
n = 34
900 mg
n = 34
Krvarenje dan 1 - otpust (n)

Teško
0
0
0

Umereno
1
0
1

Blago
10
10
13
11
10
14
UKUPNO
Montalescot G. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 931–38.
Lečenje
Rana terapija
Reperfuzija: što je pre moguće
– Trombolitička terapija
– Primarna PCI
– Hitna CABG
Refraktorna ishemija
Kardiogeni šok
Koronarna vaskulatura nije pogodna za PCI ili procedura
nije uspela
Akutne mehanićke komplikacije AMI (ruptura papilarnog
mišića, VSD, ruptura zida LK)
Primarna PCI
Sa iskusnim timom
(vrata-do-balona
vreme <90minuta),
superiorna u odnosu
na fibrinolitičku
terapiju
Brza procena funkcije
LK
Procena drugih
bolesnih krvnih
sudova
“Spašavajuća” PCI
– PCI procedura koja se sprovodi kod bolesnika
bez adekvatnog odgovora na trombolizu (50%
ST segment rezolucija)
– Nema adekvatnih podataka o sniženju
mortaliteta ili naknadnog MI
Dugotrajni ishod kod bolesnika lečenih sa
primarnom PCI ili trombolitičkom terapijom
50
Frequency (%)
PTCA
Thrombolytic Therapy
p<0.0001
40
Keeley Lancet
2003;361:13
30
p=0.0019
p=0.0053
Death
Death, excl.
SHOCK data
p<0.0001
p<0.0001
20
10
0
Non-fatal
MI
Recurrent
ischaemia
Death, nonfatal re-MI,
or stroke
Lečenje AKS
Anti-ishemijsko lečenje
Antitrombocitni lekovi
Antikoagulansi
Revaskularizacija/Reperfuzija/Tromboliza
Dugotrajno lečenje/sekundarna prevencija
Klopidogrel – tienopyridin izbora
doza?
pre-lečenje?
Trajanje lečenja?
CLASSICS - clopidogrel vs. ticlopidin
posle koronarnog stentinga
P=0.005
Event rate at 28 days
10%
9.1%
Ticlopidine + ASA (n=340)
8%
Clopidogrel + ASA (n=680)
6%
4.5%
4%
NS
2%
0.9%
1.3%
0%
Safety
Efficacy
(major bleed, neutropenia,
thrombocytopenia,
early drug discontinuation)
(Cardiac death,
MI, TVR)
Circulation 2000;102:624
PCI-CURE: Dizajn studije
CURE
PCI-CURE
Pretreatment N=2,658 patients undergoing PCI
Otvoreni protokol-tienopiridin
PLACEBO
+ ASA
R
N = 1345
PCI
30 d. post PCI*
Praćenje
(do 12 mes.
nakon rand.)
Otvoreni protokol tienopiridin
CLOPIDOGREL
N = 1313
+ ASA
Pretreatment
*1oIshod:CV smrt, MI, urgentna revaskularizacija
Mehta SR et al. Lancet 2001:358:527-33
0.08
0.04
0.06
Placebo
0.02
Clopidogrel
RR 0.70
95% CI 0.50-0.97
P=0.03
0.0
Kumulativna stopa rizika
Primarni ishod:
KV smrt, IM, hitna revaskularizacija
5
10
15
20
25
30
Dani nakon PCI
Mehta SR et al. Lancet 2001:358:527-33
0.06
0.08
0.10
Placebo
0.04
Clopidogrel
0.02
RR 0.75
95% CI 0.56-1.00
P=0.047
0.0
Kumulativna stopa rizika
KV smrt, IM:
Od PCI do kraja perioda praćenja
0
100
200
300
400
Dani nakon PCI
Mehta SR et al. Lancet 2001:358:527-33
Hemoragijske komplikacije
Od PCI do 30 dana
Velika
Životno ugrož.
Mala
Od PCI do follow-up
Velika
Životno ugrož.
Mala
Placebo
N=1362
Clopidogrel
N=1362
RR
P
1.4%
0.7%
0.7%
1.6%
0.7%
1.0%
1.13
0.92
1.33
0.69
0.86
0.49
2.5%
1.3%
2.1%
2.7%
1.2%
3.5%
1.12
0.91
1.68
0.64
0.78
0.03
Mehta SR et al. Lancet 2001:358:527-33
CREDO: Dizajn studije
PCI
12 Meseci
Pretretman
Clopidogrel Arm
Placebo Arm
28 Dana
LD
Clopidogrel#
Clopidogrel#
Clopidogrel*
Clopidogrel #
Placebo*
R
Placebo #
LD=loading doza, PT= Pretretman, R= Randomizcija
# pored standardne terapije uključujući ASA (325 mg)
JAMA, November 20, 2002 – Vol 288, No
Dugoročna korist clopidogrela kod PCI
pacijenata
KOMBINOVANI ISHOD DOGAĐAJA (%)
1 godišnji rezultati
(IM, Šlog, ili Smrt)
11.5%
27% RRR
p = 0.02
8.5%
Placebo*
Clopidogrel*
0
3
6
9
12
MESECI OD RANDOMIZACIJE
* Standardna terapij uključujući ASA
JAMA, November 20, 2002 – Vol 288, No 19: 2411 – 2420
KOMBINOVANI ISHOD DOGAĐAJA (%)
Rani efekti udarne doze clopidogrela pre
PCI (pretretman)
(Smrt, IM, UrgTVR)
8.3%
18.5 % RRR
p = 0.23
6.8%
PT- Clopidogrel*
No-PT *
0
7
14
21
28
DANI OD RANDOMIZACIJE
*Od PCI do 28. dana, standardna terapija uključujući ASA
(325mg od randomizacije do 28. dana)
PT= Pretretman
JAMA, November 20, 2002 – Vol 288, No 19: 2411 – 2420
Ukupni bezbednosni ishodi
Nisu opservirana fatalna krvarenja ili
intrakranijalne hemoragije
Kada je clopidogrel davan čitavu godinu nije bilo
statistički značajnog porasta u velikim krvarenjima
(8.8% vs. 6.7 %, p=0.07), i stope malih krvarenja
su bile približno jednake
Približno 2/3 svih velikih krvarenja se dogodio kod
pacijenata podvrgnutih CABG:
– CABG bolesnici u obe grupe su iskusili visoku
incidencu velikih krvarenja
JAMA, November 20, 2002 – Vol 288, No 19: 241
Clopidogrel loading doza – više je bolje?
20µmol ADP-induced
platelet aggregation (%)
100
Ticlopidine 2x 500mg, then 250 bd (n=10)
Clopidogrel 300mg, then 75mg od (n=10)
Clopidogrel 600mg, then 75mg bd (n=10)
80
60
40
20
0
0
4
24
Time after administration (hours)
48
Müller Heart 2001;85;92-3
PCI-CLARITY Dizajn studije
3491 Patients Randomized
into CLARITY-TIMI 28
1752 assigned clopidogrel
300 mg  75 mg/d
1739 assigned placebo
(CLOPIDOGREL PRETREATMENT)
(NO PRETREATMENT)
A n g i o g r a p h y
Open-label
clopidogrel w/
loading dose
recommended
933 underwent PCI
during index hosp.
930 underwent PCI
during index hosp.
30-day clinical follow-up
8
KV Smrt, MI, ili Šlog
posle PCI
Odds Ratio 0.54
No Pretreatment – 6.2%
Percentage with outcome (%)
2
4
6
(95% CI 0.35-0.85)
P=0.008
46%
Clopidogrel – 3.6%
Pretreatment
0
Sabatine MS et al. JAMA 2005;294:1224-32
0
10
Days post PCI
20
30
Meta-Analiza davanja Klopidogrela pre
lečenja
MI before PCI (%)
Clopidogrel
Pretreatment
No
Pretreatment
PCI-CURE
3.6
5.1
CREDO
n/a
n/a
PCI-CLARITY
4.0
6.1
Overall
3.7
5.5
Trial
OR 0.67
P=0.005
0.25
CV Death or MI after PCI (%)
Clopidogrel
Trial
Pretreatment
Favors Favors
Pretreatment No Pretreatment
0.5
1.0
OR (95% CI)
2.0
No
Pretreatment
PCI-CURE
2.9
4.4
CREDO
6.0
7.1
PCI-CLARITY
3.3
5.4
Overall
3.9
5.5
Sabatine MS et al. JAMA 2005;294:1224-32
OR 0.71
P=0.004
0.25
0.5
1.0
OR (95% CI)
2.0
BASKET LATE:
Late Thrombotic Events Following Clopidogrel Discontinuation
Doze istovremeno primenjenih
antiagregacionih lekova
ESC STEMI Guidelines, EHJ 2008;29:2909-2945, table 9, page 11/37
Presented at
“Klopidogrel rezistenca”



Definicija


Klinička nastanak trombotičkih događaja i pored lekova
Laboratorijska testovi funkcije trombocita
Da li postoji


Klinička rezistenca retka (5-10%)
Laboratorijska rezistenva česta (do 50%)
Nije u potpunosti jasna povezanost kliničke i
laboratorijske rezistence i da li postoji
“Moj pacijent ima osip 3 dana posle
uvođenja klopidogrela”
Klopidogrel može biti udružen sa reakcijom
hipersenzitivnosti najčešće u formi osipa
Retko se javlja prvih nekoliko dana terapije
Najčešći ralog ovog osipa je primena kontrasta tokom
angiografije i /ili PCI
Preporuke lečenja osipa
Preporučiti pacijentu da nastavi uzimanje klopidogrela
najmanje još nedelju dana
Lečiti osip kratkotrajnim davanjem antihistamina
Prepočiti bolesniku kontrolu za sedam dana ili ranije ako
se razviju drugi simptomi hipersenzitivnosti kao što je
otežano disanje, otok lica itd
Ne prekidati terapiju bez konsultacije sa kardiologom:
VISOK rizik od tromboze stenta.
“Moj pacijent ima osip i posle tri
nedelje uzimanja klopidogrela”
Najverovatnije je uzrok klopidogrel ako nije bilo
drugih izmena u lečenju(uvođenje drugog leka)
Proveriti dužinu lečenja sa klopidogrelom
Ako je manje od mesec dana dati
antihistaminike i nastaviti davanje klopidogrela
Ako je više od mesec dana kontaktirati
kardiologa radi alternativne terapije
Klopidogrel u preporukama
Stanje
UA/
NSTEMI
STEMI
(non 1
PCI)
PCI
Udruzenje Preporuke
Stepen
ACC/AHA
2007
300 mg upstream in INV strategy
300 mg upstream + GPI in INV
300 mg ASAP in CONS strategy
I
IIa
I
ESC 2007
300 mg immediately in all
patients
I
ACC/AHA
2007
75 mg in all patients
300 mg load if age <75 yrs
I
IIa
ACC/AHA/
SCAI 2005
300 mg 6 hrs before PCI
I
ESC 2005
300 mg 6 hrs before PCI
I