ХРОНИЧЕСКИЕ ЛЕЙКОЗЫ

ЛЕЙКОЗ – это опухоль кроветворной системы, первично поражающая кроветворные клетки костного мозга. Лейкозы подразделяются на 2 основные группы – острые и хронические.  Клеточным субстратом острого лейкоза, являются бластные клетки, хронического - в основном зрелые элементы.  При этом в процесс вторично вовлекается периферическая кровь и другие ткани, особенно ткани ретикулоэндотелиальной системы ( РЭС ).

 ЭТИОЛОГИЯ.

Причина неизвестна. На настоящем этапе наших знантй о происхождении лейкозов корректнее говорить о факторах риска. 1.

2.

3.

4.

 ФАКТОРЫ РИСКА.

Ионизирующее излучение.

Воздействие химических веществ.

Вирусная инфекция.

Наследственность.

ИОНИЗИРУЮЩЕЕ ИЗЛУЧЕНИЕ.

а. Облучение относительно высокими дозами; б. Облучение низкими дозами при Rh- обследовании; в. фоновое облучение;

ОБЛУЧЕНИЕ ОТНОСИТЕЛЬНО ВЫСОКИМИ ДОЗАМИ – несомненно вызывает лейкоз у человека. Доказательства: высокая частота лейкозов среди рентгенологов, в преждние годы, когда не соблюдались должные меры предосторожности; высокая частота лейкозов среди больных анкилозированным спондилитом, которые получали лучевую терапию позвоночника; высокая частота лейкозов у переживших атомные взрывы ( Хиросима, Нагасаки, Чернобль).

ОБЛУЧЕНИЕ НИЗКИМИ ДОЗАМИ ПРИ RH-ОБСЛЕДОВАНИИ –  Результаты исследований противоречивы и не все ученые усматривают связь между заболеваемостью лейкозами и рентгенологической диагностикой.    Например: некоторые исследователи видят связь между диагностикой низкодозовым Rh – облучением до рождения ребенка и последующим лейкозом. У таких детей в первык 10 лет жизни число злокачественных заболеваний в 2 раза больше; с другой стороны воздействие более массивных доз в Хиросиме и Нагасаки на беременных или родителей до зачатия не привело к увеличению заболеваемости лейкозом в потомстве.   Итак единого мнения об опасности низкодозового диагностического RH облучения в настоящее время нет.

В. ФОНОВОЕ ОБЛУЧЕНИЕ – предполагают, что оно вызывает 1/8 всех лейкозов в возрастной группе от 15 до 39 лет.

ВОЗДЕЙСТВИЕ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ – тех, которые способны угнетать К/М кроветворения.  бензол;  продукты перегонки нефти;  цитостатические препараты;  другие группы лекарственных средств. Есть данные о побочных эффектах у бутадиона и левомицетина.

ВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ

установлена вирусная природа лейкоза у кур, мышей, крыс, кошек и других животных.  Но по отношению к человеку вирусная гипотеза остается недоказанной.  В пользу вирусной теории приводятся случаи, когда в семье заболевают некровные родственники. Проще всего объяснить эти случаи с позиции заражения вирусом. Но нельзя сбрасывать со счетов действие других мутагенных факторов, которые могли действовать в доме, где проживали эти люди ( излучение и химические мутагены).

РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ – ее можно распознать лишь у небольшого числа больных. Случаи когда лейкозом болеют кровные родственники чрезвычайно редки. Несколько иначе стоит вопрос о тех наследственных заболеваниях, которые сами по себе не имеют отношения к опухолевидным процессам, но предрасполагают к развитию лейкозов. А) наследственные болезни, связанные с разрывами, аномалиями и нерасхождением хромосом:  - болезнь Дауна;   - синдром Блюма; - синдром Клайнфельтера;  - синдром Шерешевского- Тернера.

Пример: при синдроме Дауна частота возникновения лекозов выше в 18-20 раз.

Б) генетические болезни с дефектами имунитете:  - болезнь Луи – Барра;  - синдром Вискота – Олдрига;  - болезнь Брутона и др.

В таких случаях наследуются не сами лейкозы, а генетические дефекты тех клеток, их которых развивается опухоль и угнетение иммунного контроля за ней.

В) приобретенные нарушения иммунитета- также способствуют развитию лейкозов. Механизм – торможение иммунного контроля за появлением опухолевых клеток.

Вывод: вероятнее всего, лейкоз является мультифакториальным заболеванием, в его возникновение играют роль и внешние и внутренние факторы, причем все они вызывают не сам лейкоз, а повышенную мутабельность в ткани, из которой в дальнейшем может ( но не обязательно!) развиться опухоль.

        

Общий патогенез и клеточная кинетика лейкозов.

Схематическая цепь событий: Воздействие мутагенного фактора на кроветворную клетку. Мутагенными факторами могут быть один, два или все перечисленные факторы риска.

Повышение мутабельности нормальных кроветворных клеток.

В одной или нескольких из них появляется специфическая мутация, которая ведет к опухолевой трансформации клетки – мутанта.

Клетка – мутант приобретает новые свойства, способности к безграничной пролиферации, претерпевает новые мутации , постепенно увеличивая свою злокачественность ( опухолевая прогрессия).

Созревание лейкозной клетки приостанавливается на той стадии, где произошла мутация, но сохраняется способность к пролиферации.

Вследствие остановки созревания нормальных клеток не образуется. Вместо них в костном мозге накапливаются лейкозные клетки, которые замещают и вытесняют сохранившиеся нормальные.

Возникает недостаточность образования нормальных клеток и в периферической крови развивается лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Лейкозные клетки приобретают способность к метастазированию. Они приникают в другие органы и ткани, пролиферируют в них. Особенно выражена лейкозная пролиферация в тканях РЭС. Отсюда увеличение печени, селезенки, лимфоузлов (т.е. гепато- и спленомегалия, лимфоаденопатия). Из особенностей патогенеза происходит общая симптоматика лейкозов..

Общая симптоматика лейкозов.

Общая симптоматика лейкозов складывается из 5-ти синдромов, которые могут быть различной степени выраженности.

 Анемический – связан с тем, клон лейкозных клеток подавляет и вытесняет эритроидный росток, следовательно падает количество эритроцитов и гемоглобин крови.

  Геморрагический – связан с тем, что клон лейкозных клеток подавляет и вытесняет кариоцитарный росток, следовательно падает количество тромбоцитов и появляется наклонность к кровотечениям.

Склонность к инфекциям ( бактерии, вирусы, грибки) связана с подавлением гранулоцитарного или лимфоцитарного ростка, следовательно падает специфическая ( иммунитет) и неспецифическая ( фагоцитоз) защита. Причем, инфекции могут быть одной из причин смерти таких больных.

  Гиперпластичекий синдром – связан с метастазированием лейкоцитарных клеток в другие органы, размножение и увеличение этого органа. Наиболее подвержены печень( гепатомегалия), селезенка ( спленомегалия), лимфоузлы ( лимфоаденопатия), на втором месте кожа ( кожные инфильтраты), мозговые оболочки ( нейролейкоз), почки, миокард, легкие.

Интоксикация – лихорадка, потливость, слабость, похудание.

ХРОНИЧЕСКИЙ МИЕЛОЛЕЙКОЗ

Хронический миелолейкоз ( хронический миелоидный и миелоцитарный лейкоз) является наиболее часто встречаемой разновидностью миелопролиферативного заболевания. При хроническом миелоидном лейкозе происходит повышение образования малодифференцированных гранулоцитов, предшественников миелопоэза, которые и являются субстратом опухоли. Избыточный рост этих клеток подавляет развитие других – предшественников эритроцитов, тромбоцитов и лимфоцитов. Таким образом, костный мозг буквальным образом «забит» незрелыми миелобластами. В итоге, количество белых клеток крови может быть значительно увеличено за счет незрелых предшественников, неспособных выполнять характерные для нормальных лейкоцитов функции защиты организма. Чаще болеют взрослые, но около 2 % случает приходится на долю детей. Болезнь вызывается появлением «Ph – хромосомы « ( филадельфийской хромосомы) в клетках костного мозга, которое ведет к образованию избыточного количества лейкоцитов.

Болезнь обычно развивается медленно, но иногда возможен переход болезни в « стадию ускорения» ( бластный криз), когда болезнь развивается довольно быстро.

.

Cтадии хронического лейкоза:

 

Доклиническая

или начальная стадия практические никогда не диагностируется или выявляется при случайном исследовании крови, т.к. симптоматика в этот период почти отсутствует. В крови постоянное и немотивированное повышение лейкоцитов, увеличение количества базофилов и эозинофилов различной зрелости. Увеличена селезенка, что вызывает неприятные ощущения в левом подреберье – чувство тяжести возникает особенно после еды.

Переходная

или развернутая стадия хронического миелолейкоза характеризуется появлением следующих клинических признаков: быстрая утомляемость, потливость, повышенная температура, и потеря веса, тяжесть и боли в левом подреберье, особенно после ходьбы. Постоянным признаком в этот период является значительное увеличение селезенки до 5 кг, при том что в норме ее вес составляет 150-200 грамм ( нормальная функция этого органа – разрушение устаревших или наоборот незрелых клеток крови, а при избыточном их количестве она не справляется и в итоге, ее размер увеличивается). У многих больных развиваются инфаркты селезенки, печени и других органов, так как повышенная вязкость периферической крови приводит к снижению скорости ее течения, что создает условия для образования мелких тромбов в капиллярах органов, проявляющимися острыми болями различной локализации, усиливающимися при глубоком вдохе ( при инфаркте селезенки). Печень также увеличена, но функциональные нарушения выражены незначительно, появляются признаки гепатита ( расстройства пищеварения, желтухой, увеличением размеров печени, повышением прямого билирубина в крови) . Характерными проявлениями так же являются анемия и снижение свертывания крови – из-за подавления нормального роста эритроцитов и тромбоцитов, а также общее снижение иммунной сопротивляемости организма инфекциям. В крови - большое количество незрелых белых клеток крови, нарастает анемия.

Основными методами

исследования и диагностики ХМЛ в наше время остаются:  развернутый анализ крови;  биопсия костного мозга с последующим цитогенетическим исследованием (оценивается клеточный состав, степень фиброза, проводится цитохимическое исследование);  цитогенетическое исследование клеток периферической крови и костного мозга, при возможности с помощью специфических проб; определение щелочной фосфотазы нейтрофилов периферической крови (количество снижено);  УЗ – исследование органов брюшной полости ( печень, селезенка, почки), при кожных поражениях - биопсия последующим имуногистохимическим исследованием. Это позволяет определить распространенность и массу опухоли.

ЛЕЧЕНИЕ МИЕЛОЛЕЙКОЗА 1953 год по праву считается отсчетным от начала современной терапии хронического миелолейкоза. В этом году впервые появился « Бусульфан ». Без малого 40 лет Бусульфан оставался, чуть ли не единственным применяемым при ХМЛ. Хотя он считался препаратом выбора, продолжиетльность жизни, по сравнению с тем же облучением, он увеличил не на много, всего на полгода - год. Применение бусульфана уменьшило размеры опухолевого клона, но он оставался доминирующим в кроветворении. Даже в период полного клинического благополучия и гематологической ремиссии во всех гемопоэтических клетках обнаруживался химерный ген. А как правило, через 4- 5 лет наступала острая фаза болезни с летальным исходом. Но тем не менее, неоспоримы плюсои Бусульфана являлось, то, что в течение всей болезни можно было держать под контролем количество лейкоцитов и размеры селезенки, что обеспечивало больным сохранение соматической компенсации и трудоспособности. Следующим этапом в лечение ХМЛ стал препарат «

Гидроксимочевина

(гидроксикарбамил)», впервые данные о котором появились в 1966 году, но до начала 90-х эти сообщения не подкреплялись данными серьезных исследований. Но 1993 г. Вышли данные крупного рандомизированного исследования, показавшие неоспоримые преимущество гидроксимочевины перед бусульфаном, как в плане продолжительности жизни, так и в отсутствии побочных эффектов. В 1998 г. Начались первые клинические испытания препарата нового поколения – « этих исследований были названные революционными и препарат был в кратчайшие сроки разрешен для широкого использования. На сегодняшний день это единственный препарат, способный коренным образом улучшить прогноз при ХМЛ. Это противолейкозный цитостатический препарат, один из представителей нового класса таргетных цитостатиков , избирательно воздействующих на клетки, имеющие те или иные характерные для опухолей генетические дефекты.

Гливек

». Результаты Гливек очень удобен в применении - его надо принимать 1 раз в день во время еды, от 400до 800мг, в зависимости от фазы лейкоза. По сравнению с цитостатиками предыдушего поколения Гливек практически не имеет серьезных побочных эффектов; в среднем в клинических испытаниях отмена препарата в связи с побочными эффектами встречалась у 1% больных с хронической фазой заболевания, у 2% больных в фазе акселерации и у 5% больных с бластным кризом.

Трансплантация костного мозга проводится больным моложе 50 лет в 1 стадии заболевания и в 70% случаев приводит к выздоровлению.

ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ ( ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОИДНЫЙ ЛЕЙКОЗ) –это онкологическое заболевание лимфатической ткани, при котором опухолевые лимфоциты накапливаются в периферической крови, костном мозге, лимфатических узлах, печени и селезенки. Опухоль растет достаточно медленно, вследствие чего нарушения кроветворения развиваются лишь в поздних стадиях развития заболевания. Заболеванию чаще подвержены лица старше 50 лет.

СИМПТОМЫ ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА Как правило, первым симптомом хронического лимфолейкоза является увеличение размеров лимфатических узлов. Вследствие сильного увеличения селезенки ( до нескольких кг), возможно возникновение ощущения тяжести в животе. Нередко больные испытывают значительную общую слабость, теряют вес, у них повышена частота развития инфекционных заболеваний. Симптомы развиваются постепенно, в течение длительного времени. Примерно в 25% случаев заболевание обнаруживают случайно при анализе крови, назначенном по другому поводу( диспансеризация, обследование по поводу негематологического заболевания).

КЛАССИФИКАЦИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА

Существует несколько подходов к определению стадий хронического лимфолейкоза - системы Rai, Binet и Международной рабочей группы по ХЛ. Все они учитывают тот факт, что продолжительность жизни больных ХЛ зависит от степени распространения опухоли (числа пораженных групп лимфатических узлов) и степени нарушения кроветворения в костном мозге. Нарушение костномозгового кроветворения, вызванное опухолевым ростом в костном мозге ведет к развитию анемии ( снижение числа эритроцитов в крови) и тромбоцитопении ( снижение числа тромбоцитов). Определение стадии ХЛ позволяет принять решение о необходимости начать лечение и выбрать наиболее приемлемый для данного больного режим терапии.

Выделяют следующие стадии ХЛЛ:

Стадия А

– лимфоцитоз при поражении не более 2-х групп лимфатических узлов ( или отсутствие их поражения); тромбоцитопения и анемия отсутствуют.

Стадия В

- поражены 3 и более групп лимфатических узлов; тромбоцитопения и анемия отсутствуют.

Стадия С

– наличие тромбоцитопении или анемии независимо от числа пораженных групп лимфатических узлов.

В зависимости от наличия тех или иных симптомов, к буквенному обозначению стадии ХЛЛ могут быть добавлены римские цифры:

I

- при наличии лимфаденопатии

II

– при увеличении селезенки ( спленомегалия)

III IV

– при наличии анемии – при наличии тромбоцитопении.

ФОРМЫ ЛИМФОЛЕЙКОЗА По течению и симптоматике выделяют нижеперечисленные клинические формы ХЛ:

Медленнопрогрессирующая

( доброкачественная) форма ХЛЛ. Лмфоузлы, селезенка,могут быть нормальных размеров либо незначительно увеличены; консистенция эластическая; размеры с годами не меняются. Характерен очаговый тип роста опухоли в костном мозге ( вспомогательный признак). В анализах крови отмечается медленное , заметное лишь на протяжении 2-3 лет нарастание лейкоцитоза. Четких сведений о перерождении в злокачественную опухоль нет.

Быстропрогрессирующая

форма ХЛЛ. Начинается также , как и предыдущая форма. Состояние больного удовлетворительное, но размеры лимфатических узлов и лейкоцитоз нарастают. Первыми обычно увеличиваются шейные и надключичные лимфоузлы, затем – подмышечные, они тестоватой консистенции. В дальнейшем размеры селезенки увеличиваются. Перерождается в злокачественную опухоль в 1-3% случаев.

Спленомегалическая

селезенки.

( увеличение селезенки) форма ХЛЛ. Лимфоцитоз нарастает относительно быстро- на протяжении нескольких месяцев. Селезенка значительно увеличена , плотная при нормальных или незначительно увеличенных периферических и абдоминальных лимфоузлах. Селезеночную форму ХЛЛ дифференцируют с лимфомой из клеток краевой зоны

Костномозговая

форма ХЛЛ. Субстрат опухоли представлен разрастанием зрелых лимфоцитов с однородным ядром, полсностью или почти полсностью вытесняющих нормальный костный мозг. Эта форма ХЛЛ характерезуется прогрессирующей панцитопенией ( подавление выработки всех типов кровяных клеток). Лимфатические узлы и селезенка не увеличены. Курсовая полихимиотерапия по программе VAMP позволяет добиться ремиссии. Встречается очень редко.

Абдоминальная

форма ХЛЛ. Клиническая картина и динамика анализов крови напоминают опухолевую форму. На протяжении нескольких месяцев и лет рост опухоли ограничен почти исключительно лимфатическими узлами брюшной полости, когда они занимают максимальный объем брюшной полости, делая человека инвалидом. Иногда вовлекается селезенка. Абдоминальную форму ХЛЛ дифференцируют с лимфосаркомами.

Опухолевая

форма ХЛЛ. Характерны очень большие, образующие плотные конгломераты лимфоузлы: первыми увеличиваются щейные и подмышечные. Лейкоцитоз, как правило, невысокий ( до 50 * 109г/л), нарастает в течение нескольких недель или месяцев. Тип роста опухоли в трепанате диффузный.

ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА

Лечение необходимо начинать лишь при проявлении признаков прогрессирования заболевания, к которым относят:  быстрое нарастание числа лимфоцитов в крови;   прогрессирующее увеличение лимфатических узлов; значительное увеличение селезенки;   нарастание анемии и тромбоцитопении; появление симптомов опухолевой интоксикации – лихорадки, ночных потов, потери веса, выраженной слабости.

Химиотерапия; К эффективным методам лечения ХЛЛ относят БИОИММУНОТЕРАПИЮ С ПРИМЕНЕНИЕМ МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ. Введение этих препаратов позволяет селективно уничтожать опухолевые клетки не повреждая здоровые ткани организма; При неудовлетворительной эффективности других методов лечения, может быть осуществлена высокодозная

химиотерапия с трансплантацией кроветворных стволовых клеток;

Лучевая терапия применяется в качестве вспомогательного метода лечения пр наличии большой опухолевой массы; удаление селезенки ( спленэктомия) иногда показана при значительном ее увеличении.

Препараты, используемые для лечения ХЛЛ: ХЛОРАМБУЦИЛ ( лейкеран, хлорбутин) используется в качестве препарата выбора более 40 лет. При применении достигается эффект снижения уровня количества лейкоцитов, а использование его при первых признаках прогрессирования заболевания у ряда больных на несколько лет сдерживало это прогрессирование. Но у подавляющего числа больных, получавших этот препарат удалось полусить лишь частичные ремиссии.

В конце 80-х начале 90-х годов появились первые сообщения об использовании моноклональных антител в лечении ХЛЛ. К настоящему времени клиническое применение нашли 2 препарата: Mabthera и Campath -1H.

Флюдарабин, пентостаттин и кладрибин – три эффективных препарата, появившиеся в начале 90-х годов. Применение новых лекарств привело к существенному увеличению числа и продолжительности полных ремиссий. Флюдарабин показал наибольшую эффективность при лечении ХЛЛ. К настоящему времени флюдорабин считается наиболее эффективным препаратом в терапии ХЛЛ. Комбинации с другими препаратами показали высокие результаты. Однако наиболее эффективными оказались комбинации флюдорабина с метатрексаном и циклофосфаном. Также хорошие результаты продемонстрировала комбинация антител с флюдорабином и циклофосфаном. С другой стороны, лечение моноклональными антителами сопряжено с целым рядом побочных эффектов: повышение температуры, озноб, возможна одышка и падение АД. Не менее серьезным является резкое снижение иммунитета и развитие тяжелых инфекций в связи с действием антител на номральные лейкоциты.

Поэтому лечение антителами следует сочетать с антибактериальной и противовирусной терапией.

Трансплантация костного мозга. В связи с пожилым возрастом пациентов и частым отсутствием совместимого донора, при ХЛЛ не получили столь широкого распространения, как при других формах лейкоза. Аллогенная трансплантация считается показанной больным до 55 лет с вышеуказанными неблагоприятными прогностическими признаками,больным до 65 лет при наличии признаков плохого прогноза показана аутологичная трансплантация. Среди новых направлений терапевтических поисков,прежде всего, следует упомянуть радиоиммунотерапию – препарат Zevalin. На стадии лабораторного изучения находится работа по созданию антиидиотипических вакцин.

В рамках проведения 53 ежегодного съезда Американского общества гематологов было объявлено о новом средстве,

способном помочь при лечении хронического

лимфоцитарного лейкоза. Его использование в условиях проведения первого этапа двухстадийного клинического исследования вызывало длительную ремиссию болезни среди пациентов, у которых наблюдалось повторное возникновение или устойчивое развитие заболевания.

«PCI-32765 – представитель нового класса экспериментальных препаратов, именуемых ингибиторами рецепторов В-клеток, в рамках проведения указанного выше клинического исследования продемонстрировал впечатляющие возможности, касающиеся эффективности действия и, что очень важно, крайне низкой токсичности» – говорит Сьюзен О’Брайан (Susan O'Brien, ведущий автор исследований, профессор кафедры изучения лейкемии при онкологическом центре Техасского университета [The University of Texas MD Anderson Cancer Center]) 2011г.