Transcript Azadirachtin: 22 Jahre am gleichen Naturstoff geschraubt

OC 07 Vortrag von Tobias Dier
und Fabian Löffler
1.
 2.
 3.


3.1.
 3.2.
 3.3.
 3.4.
 3.5.
 4.
 5.

Allgemeines
Retrosynthetische Überlegungen
Strategien um C8-C14 Bindung zu
knüpfen
Route nach Watanabe et al.
Route nach Murai
Ireland-Claisen-Umlagerung
Route nach Ley
Alternative Wege
Zusammenfassung und Fazit
Quellen
2
1968: Isolierung von Azadirachtin aus
dem Samen des Neembaumes
1975:Nakanishi et al. erster
kompletter Strukturvorschlag
von Azadirachtin
 1985/86: Ley et al. Korrektur über X-Ray
Strukturanalyse
 1985: Kraus et al. Korrektur über genauere NMR-Spektren
OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
3
P.R. Zanno, I. Miura, K. Nakanishi. D.L. Elder, J. Am. Chem. Soc., 1975, 97, 1975-1977
OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
4
1968: Isolierung von Azadirachtin aus
dem Samen des Neembaumes
1975:Nakanishi et al. erster
kompletter Strukturvorschlag
von Azadirachtin
 1985/86: Ley et al. Korrektur über X-Ray
Strukturanalyse
 1985: Kraus et al. Korrektur über genauere NMR-Spektren
OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
5
 16 Stereozentren
(7 quartäre und 9 sekundäre)
 4 verschiedene Esterfunktionen
 2 Hydroxygruppen
 Ein Säure- und basenempfindliches
Halbacetal
 Ein gespanntes, sterisch schwer
zugängliches Epoxid.
Warum Totalsynthese??
OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
6
Kupplung
Decalinfragment
Hydroxyfuranacetalfragment

 Ley
Ley
 Ley

 Murai
Nicolaou


 Muckensturm
Nicolaou
Murai


 Shibasaki
Watanabe
Frasier-Reid

 Jauch
Watanabe
 Frasier-Reid
 Watanabe
 Winterfeldt
 Murai
 Raina
H. C. Kolb, S. V. Ley, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6187-6190.
OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
7
Hydrofuranacetalfragment
G.E. Veitch, A. Boyer, S.V. Ley, Angew. Chem, 2008, 49, 9542-9570
OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
8
Decalinfragment
Intramolekulare Diels-Alder-Reaktion (IMDA)
G.E. Veitch, A. Boyer, S.V. Ley, Angew. Chem, 2008, 49, 9542-9570
OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
9
Decalinfragment
G.E. Veitch, A. Boyer, S.V. Ley, Angew. Chem, 2008, 49, 9542-9570
OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
10
Kupplung
H. C. Kolb, S. V. Ley, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6187-6190.
OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
11
2 Möglichkeiten:
3.1. Route von Watanabe et al.
Bindung schon früher in das Molekül bei der Synthese
einbauen
3.2. Route von Murai und Ley et al.
2 retrosynthetischen Bausteine über eine leichter
zugängliche funktionelle Gruppe verbinden
→intramolekulare Bindungsknüpfung.
OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
12
Prinzip: Bindung zu einem früheren Zeitpunkt in der Synthese
einführen oder von einem Molekül ausgehen, das diese Bindung
bereits enthält.
Diese Route wird heute noch intensiv untersucht!!
H. Watanabe, T. Watanabe, K. Mori, Tetrahedron 1996, 52,13939–13950
OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
13
DMP, NaHCO3
CH2Cl2
LiHMDS, THF
-78°C
OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
14
nBu3SnH , AIBN
Toluol, Rückfluss
[90%]
H. Watanabe, N. Mori, D. Itoh, T. Kitahara, K. Mori,
Angew. Chem. 2007, 119, 1534 – 1538; Angew. Chem.
Int. Ed. 2007, 46,1512 – 1516.
OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
15
Prinzip: 2 retrosynthetischen Bausteine über eine leichter zugängliche
funktionelle Gruppe verbinden und dann intramolekular die Bindung
zu knüpfen
 Methode nach Murai:
N. Kanoh, J. Ishihara, Y. Yamamoto, A. Murai, Synthesis 2000, 1878 – 1893
OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
16

Ireland-Claisen Umlagerung (allgemein):
OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
17

Aufbau von 2 Stereozentren
 Herstellung von Diastereomeren
Steuerung der Diastereomere über das Enolat:
OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
18
Murai et al: Ireland-Claisen
Umlagerung an Modellmolekül
LHMDS=Lithium-1,1,1,3,3,3-hexamethylsilazid
DEIPS =Diethylisopropylsilyl
T. Fukuzaki, S. Kobayashi, T. Hibi, Y. Ikuma, J.
Ishihara, N. Kanoh, A. Murai, Org. Lett. 2002, 4, 2877 – 2880.
OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
19
G. E. Veitch, E. Beckmann, B. J. Burke, A. Boyer, S. Maslen, S. V. Ley,
Angew. Chem. 2007, 119, 7777 – 7779
OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
20
 Claisen-Umlagerung
TES=Triethylsilyl
Keine Reaktion erkennbar  Reaktion in
komplexen Molekülen schwierig!!
S. V. Ley, C. E. Gutteridge, A. R. Pape, C. D. Spilling, C.
Zumbrunn, Synlett 1999, 1295 – 1297
OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
21
PMB=para-Methoxybenzyl
Reaktion läuft ab!! Ausbeute [88%]
T. Durand-Reville, L. B. Gobbi, B. L. Gray, S. V. Ley, J. S. Scott, Org. Lett. 2002, 4,
3847 – 3850
OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
22
T. Durand-Reville, L. B. Gobbi, B. L. Gray, S. V. Ley, J. S. Scott,
Org. Lett. 2002, 4, 3847 – 3850
OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
23
G. E. Veitch, E. Beckmann, B. J. Burke, A. Boyer, S. Maslen, S. V. Ley, Angew.
Chem. 2007, 119, 7777 – 7779; Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 7633 – 7635.
OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
24
71 Stufen zur Totalsynthese
 22 Jahre Arbeitsaufwand
 35 Mitarbeiter (Ley)
 Größtes Problem: Bindungsknüpfung zwischen
C8-C14.
 - Ireland Claisen-Umlagerung
- Claisen-Umlagerung mit Mikrowellen oder
durch Gold(I)-Komplexsalz katalysiert.

Ausbeute nach 71 Stufen: 0.00015%
OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
25






P.R. Zanno, I. Miura, K. Nakanishi. D.L. Elder, J. Am. Chem.
Soc., 1975, 97, 1975-1977
H. C. Kolb, S. V. Ley, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6187-6190
H. Watanabe, T. Watanabe, K. Mori, Tetrahedron 1996,
52,13939–13950
S. V. Ley, C. E. Gutteridge, A. R. Pape, C. D. Spilling, C.
Zumbrunn, Synlett 1999, 1295 – 1297
N. Kanoh, J. Ishihara, Y. Yamamoto, A. Murai, Synthesis 2000,
1878 – 1893
T. Fukuzaki, S. Kobayashi, T. Hibi, Y. Ikuma, J. Ishihara, N.
Kanoh, A. Murai, Org. Lett. 2002, 4, 2877 – 2880
OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
26



T. Durand-Reville, L. B. Gobbi, B. L. Gray, S. V. Ley, J. S. Scott,
Org. Lett. 2002, 4, 3847 – 3850
G. E. Veitch, E. Beckmann, B. J. Burke, A. Boyer, S. Maslen, S.
V. Ley, Angew. Chem. 2007, 119, 7777 – 7779
G.E. Veitch, A. Boyer, S.V. Ley, Angew. Chem, 2008, 49,
9542-9570
OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
27
Vielen Dank für Ihre
Aufmerksamkeit!!!