Azadirachtin: 22 Jahre am gleichen Naturstoff geschraubt
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Transcript Azadirachtin: 22 Jahre am gleichen Naturstoff geschraubt
OC 07 Vortrag von Tobias Dier
und Fabian Löffler
1.
2.
3.
3.1.
3.2.
3.3.
3.4.
3.5.
4.
5.
Allgemeines
Retrosynthetische Überlegungen
Strategien um C8-C14 Bindung zu
knüpfen
Route nach Watanabe et al.
Route nach Murai
Ireland-Claisen-Umlagerung
Route nach Ley
Alternative Wege
Zusammenfassung und Fazit
Quellen
2
1968: Isolierung von Azadirachtin aus
dem Samen des Neembaumes
1975:Nakanishi et al. erster
kompletter Strukturvorschlag
von Azadirachtin
1985/86: Ley et al. Korrektur über X-Ray
Strukturanalyse
1985: Kraus et al. Korrektur über genauere NMR-Spektren
OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
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P.R. Zanno, I. Miura, K. Nakanishi. D.L. Elder, J. Am. Chem. Soc., 1975, 97, 1975-1977
OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler
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1968: Isolierung von Azadirachtin aus
dem Samen des Neembaumes
1975:Nakanishi et al. erster
kompletter Strukturvorschlag
von Azadirachtin
1985/86: Ley et al. Korrektur über X-Ray
Strukturanalyse
1985: Kraus et al. Korrektur über genauere NMR-Spektren
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16 Stereozentren
(7 quartäre und 9 sekundäre)
4 verschiedene Esterfunktionen
2 Hydroxygruppen
Ein Säure- und basenempfindliches
Halbacetal
Ein gespanntes, sterisch schwer
zugängliches Epoxid.
Warum Totalsynthese??
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Kupplung
Decalinfragment
Hydroxyfuranacetalfragment
Ley
Ley
Ley
Murai
Nicolaou
Muckensturm
Nicolaou
Murai
Shibasaki
Watanabe
Frasier-Reid
Jauch
Watanabe
Frasier-Reid
Watanabe
Winterfeldt
Murai
Raina
H. C. Kolb, S. V. Ley, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6187-6190.
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Hydrofuranacetalfragment
G.E. Veitch, A. Boyer, S.V. Ley, Angew. Chem, 2008, 49, 9542-9570
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Decalinfragment
Intramolekulare Diels-Alder-Reaktion (IMDA)
G.E. Veitch, A. Boyer, S.V. Ley, Angew. Chem, 2008, 49, 9542-9570
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Decalinfragment
G.E. Veitch, A. Boyer, S.V. Ley, Angew. Chem, 2008, 49, 9542-9570
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Kupplung
H. C. Kolb, S. V. Ley, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6187-6190.
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2 Möglichkeiten:
3.1. Route von Watanabe et al.
Bindung schon früher in das Molekül bei der Synthese
einbauen
3.2. Route von Murai und Ley et al.
2 retrosynthetischen Bausteine über eine leichter
zugängliche funktionelle Gruppe verbinden
→intramolekulare Bindungsknüpfung.
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Prinzip: Bindung zu einem früheren Zeitpunkt in der Synthese
einführen oder von einem Molekül ausgehen, das diese Bindung
bereits enthält.
Diese Route wird heute noch intensiv untersucht!!
H. Watanabe, T. Watanabe, K. Mori, Tetrahedron 1996, 52,13939–13950
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DMP, NaHCO3
CH2Cl2
LiHMDS, THF
-78°C
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nBu3SnH , AIBN
Toluol, Rückfluss
[90%]
H. Watanabe, N. Mori, D. Itoh, T. Kitahara, K. Mori,
Angew. Chem. 2007, 119, 1534 – 1538; Angew. Chem.
Int. Ed. 2007, 46,1512 – 1516.
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Prinzip: 2 retrosynthetischen Bausteine über eine leichter zugängliche
funktionelle Gruppe verbinden und dann intramolekular die Bindung
zu knüpfen
Methode nach Murai:
N. Kanoh, J. Ishihara, Y. Yamamoto, A. Murai, Synthesis 2000, 1878 – 1893
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Ireland-Claisen Umlagerung (allgemein):
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Aufbau von 2 Stereozentren
Herstellung von Diastereomeren
Steuerung der Diastereomere über das Enolat:
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Murai et al: Ireland-Claisen
Umlagerung an Modellmolekül
LHMDS=Lithium-1,1,1,3,3,3-hexamethylsilazid
DEIPS =Diethylisopropylsilyl
T. Fukuzaki, S. Kobayashi, T. Hibi, Y. Ikuma, J.
Ishihara, N. Kanoh, A. Murai, Org. Lett. 2002, 4, 2877 – 2880.
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G. E. Veitch, E. Beckmann, B. J. Burke, A. Boyer, S. Maslen, S. V. Ley,
Angew. Chem. 2007, 119, 7777 – 7779
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Claisen-Umlagerung
TES=Triethylsilyl
Keine Reaktion erkennbar Reaktion in
komplexen Molekülen schwierig!!
S. V. Ley, C. E. Gutteridge, A. R. Pape, C. D. Spilling, C.
Zumbrunn, Synlett 1999, 1295 – 1297
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PMB=para-Methoxybenzyl
Reaktion läuft ab!! Ausbeute [88%]
T. Durand-Reville, L. B. Gobbi, B. L. Gray, S. V. Ley, J. S. Scott, Org. Lett. 2002, 4,
3847 – 3850
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T. Durand-Reville, L. B. Gobbi, B. L. Gray, S. V. Ley, J. S. Scott,
Org. Lett. 2002, 4, 3847 – 3850
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G. E. Veitch, E. Beckmann, B. J. Burke, A. Boyer, S. Maslen, S. V. Ley, Angew.
Chem. 2007, 119, 7777 – 7779; Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 7633 – 7635.
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71 Stufen zur Totalsynthese
22 Jahre Arbeitsaufwand
35 Mitarbeiter (Ley)
Größtes Problem: Bindungsknüpfung zwischen
C8-C14.
- Ireland Claisen-Umlagerung
- Claisen-Umlagerung mit Mikrowellen oder
durch Gold(I)-Komplexsalz katalysiert.
Ausbeute nach 71 Stufen: 0.00015%
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P.R. Zanno, I. Miura, K. Nakanishi. D.L. Elder, J. Am. Chem.
Soc., 1975, 97, 1975-1977
H. C. Kolb, S. V. Ley, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6187-6190
H. Watanabe, T. Watanabe, K. Mori, Tetrahedron 1996,
52,13939–13950
S. V. Ley, C. E. Gutteridge, A. R. Pape, C. D. Spilling, C.
Zumbrunn, Synlett 1999, 1295 – 1297
N. Kanoh, J. Ishihara, Y. Yamamoto, A. Murai, Synthesis 2000,
1878 – 1893
T. Fukuzaki, S. Kobayashi, T. Hibi, Y. Ikuma, J. Ishihara, N.
Kanoh, A. Murai, Org. Lett. 2002, 4, 2877 – 2880
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T. Durand-Reville, L. B. Gobbi, B. L. Gray, S. V. Ley, J. S. Scott,
Org. Lett. 2002, 4, 3847 – 3850
G. E. Veitch, E. Beckmann, B. J. Burke, A. Boyer, S. Maslen, S.
V. Ley, Angew. Chem. 2007, 119, 7777 – 7779
G.E. Veitch, A. Boyer, S.V. Ley, Angew. Chem, 2008, 49,
9542-9570
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Vielen Dank für Ihre
Aufmerksamkeit!!!