Transcript Pazopanib - See This, Now Read This

Pazopanib
MTM
Paweł Weiss
www.seethisnowreadthis.com
Dla Kogo (MTM)?
U
wszystkich mięsakach po za GIST i
tłuszcakomięsakach
 leczeniu choroby rozsianej lub u których
nastąpiła progresja choroby w ciągu 12
miesięcy od leczenia
Jak działa pazopanib?




Pazopanib jest inhibitorem kinazy białkowej.
Enzymy te mogą znajdować się w niektórych
receptorach na powierzchni komórek.
Pazopanib możę wstrzymać wzrost i
rozprzestrzenianie nowotwora przez blokadde
tych enzymów
Blokada tych enzymów blokuje angiogenezy
Nowę naczynia są potrzebne kiedy guz przekroczy 1-2 mm3
z powodu niedotlenienia
Niedotlenienie powoduje produkcje VEGF i PDGF.
Angiogeneza - EBM
 Jest
korelacja między klasifikacją highgrade i nadekspresją VEGF/PDGF
 Jest korelacja między nadekspresją
VEGF/PDGF i obniżonym OS
Profil Pazapanibu
Sorafenib -Kinase affinity
profile
Suninitinb-Kinase affinity
profile
Ki app (nM)
Ki app (nM)
VEGFR-1
15
VEGFR-1
229
VEGFR-2
8
VEGFR-2
51
VEGFR-3
10
VEGFR-3
30
PDGFR-a
30
PDGFR-a
28
PDGFR-b
14
PDGFR-b
7
C-Kit
2.4
C-Kit
0,45
Mniej mielosupresji
Mielosupresja w stopniu 3/4
TKI’s
Sorafenib
Sunitinib
Pazopanib
Neutropenia
5%
12%
1%
Thrombocytopenia
1%
8%
1%
Ki app (nM)
Cellular IC50 for inhibition
Sorafenib
Sunitinib
Pazopani
b
VEGFR-1
10
229
15
VEGFR-2
4
51
8
VEGFR-3
6
30
10
IC50 (nM)
Sorafenib
Sunitinib
Pazopanib
C-Kit
15
0.45
2.4
Flt-3
22
0.6
230
Nadexpresja u mięsakach
Mięsak
Nadekspresja
Sarcoma synoviale
PDGFR-B, c-KIT
Fibrosarcoma/DFS protuberans
PDGFR-B, VEGF (myxo), CD117
Leiomyosarcoma
PDGFR-B, VEGF
Malignant fibrous histiocytoma
VEGF, CD117
Liposarcoma
VEGF, CD117, PDGFR-B, PIK3CA
(myxoid/RC), TP53/NF-1(pleio)
Carcinosarcoma
EGFR2, CD117, VEGF
Rhabdomyosarcoma
PDGFR, IGF2, VEGF
1. Tamborini E et al. Clin Cancer Res 2004;10:938; 2. Kawauchi S et al. Oncology Reports 1999;6:959; 3. Barretina J et al. Nat Genet
2010;42:715; 4. Potti A et al. J Cancer Res Clin Oncol 2004;130:52; 5. Yoon SS et al. J Surg Res 2006;135:282; 6. Potti A et al. Anticancer
Res 2004;24:333; 7. McArthur GA et al. J Clin Oncol 2005;23:866; 8. Palman C et al. Lab Invest 1992;66:108; 9. Yamamoto T et al.
Anticancer Res 2003;23:4325; 10. Minniti CP et al. Cell Growth Diff 1995;6:263; 11. Blandford M et al. Pediatr Blood Cancer 2006;46:329
Jak działa Pazopanib
Badanie PALETTE
 Pacjenci
lat ≥18, WHO 0-1
 Progresja w ostatnich 6 miesięcach, lub w
ostatnich 12 miesięcach w leczeniu neoadjuvantowym
 Aż do 4 rzutów leczenia wcześniej
 Progresja lub nietolerancja do ADM
 Bez leczenia wczeszniejszego TKI
Tumour type
Tumour subtype
Smooth muscle tumours
Tumours of uncertain
differentiation
Leiomyosarcoma (excluding skin)
Synovial sarcoma
Epithelioid sarcoma
Alveolar soft part sarcoma
Desmoplastic small round cell tumour
Clear cell sarcoma
Extra-renal rhabdoid tumour
Neoplasms with PEComa
Fibroblastic
So-called fibrohistiocytic
tumours
Undifferentiated sarcoma NOS
MPNST
Vascular tumours
Skeletal muscle tumours
(rhabdomyosarcoma)
Adipocytic (liposarcoma)
Pericytic
Chondro-osseous tumours
Other
PNET/extraskeletal Ewing’s sarcoma
Myxofibrosarcoma
Solitary fibrous tumour
Sclerosing epithelioid fibrosarcoma
Adult fibrosarcoma
Low-grade fibromyxoid sarcoma/hyalinizing spindle
cell tumour
Undifferentiated pleomorphic sarcoma (pleomorphic
MFH)
Undifferentiated pleomorphic sarcoma with giant
cells (giant cell MFH)
N/A
N/A
Angiosarcoma
Epithelioid haemangioendothelioma
Embryonal (including spindle cell, botryoid,
anaplastic)
Alveolar rhabdomyosarcoma (including solid
anaplastic)
Dedifferentiated
Malignant glomus tumour
Extraskeletal osteosarcoma
N/A
Number (%) of subjects
Placebo
Pazopanib
(n=123)
(n=246)
49 (40)
109 (44)
13 (11)
25 (10)
5 (4)
7 (3)
4 (3)
6 (2)
1 (<1)
3 (1)
2 (2)
1 (<1)
0
1 (<1)
0
1 (<1)
2 (2)
6 (5)
4 (3)
0
0
0
0
8 (3)
8 (3)
3 (1)
2 (<1)
1 (<1)
11 (9)
20 (8)
0
1 (<1)
5 (4)
4 (3)
3 (2)
0
1 (<1)
15 (6)
8 (3)
3 (1)
1 (<1)
0
1 (<1)
0
0
1 (<1)
1 (<1)
10 (8)
1 (<1)
0
0
22 (9)
MFH, malignant fibrous histiocytoma; MPNST, malignant peripheral nerve sheath tumour; N/A, not applicable; NOS, not
otherwise specified; PEComa, perivascular epithelioid cell differentiation; PNET, primitive neuroectodermal tumour
PALETTE
PALETTE
OS - Overall survival
Jak się stosuje pazopanib?
 Stosuje
się lek godzinne przed posiłkiem
lub dwa godziny po posiłkiem
 Nie można kruszyć tabletki
 Biotransformacja przez izoenzym CYP3A4
 Nie stosować razem z chemioterapią
 Nie stosować u kobiet w ciąży (D)
 Tylko u pacjentów z ECOG 0 i 1
Powikłania
 58%
pacjentów wymagało przerwanie
leczenia
 38% pacjentów wymagało zmiejszoną
dawkę
 14% pacjentów wymagało odstawienia
leku
Hepatotoskyczność









Co miesiąc trzeba monitorować parametry wątroby
ALT 3xGGN do 8xGGN wymaga kontroli co tydzień
ALT >8xGGN wymaga odstawienie
włącza się jak ALT wróci do <2,5xGGN
Kontrola co tydzień przez 8 tygodni
Kiedy ALT wróci do >3xGGN, trzeba odstawić lek na
stałe
ALT >3xGGN + bilirubina >2xGGN wymaga
odstawienie na stałe
Lepiej odstawić Simvastatynę
Przy wstępnych podwyższonych parametrach
wątroby, trzeba zmniejszyć dawkę do 200 mg
Kardiotoksyczność

Uwaga u pacjentów z QT>500 ms




Ryzyko Torsades de Pointes
Wymagany poziom elektrolitów w granicach
normy
EKG przy każdej wizycie
ECHO serca wymagane przez rozpocięciem
leczenia

Spadek EF >15 % przerwać leczenie, spadek EF
>10% poniżej EF 50% przerwać leczenie
Dysfunkcja EF
PALETTE
Krwawienie
 Nie
ma wypadków śmiertelnych z
powodu krwawienia u pacjentów z
mięsakami
 Najczęściej krwioplucie, krew z odbytu
Przetoka i perforacja
 Trzeba
być świadomy o tym że pazopanib
może powodować perforacje i przetoki

Ból brzucha może mieć poważną etiologie
Zakrzepenia
 Nie
można stosować lek u pacjentów
którzy mieli zakrzepice/OZW <6 miesięcy
Reversible Posterior
Leukoencephalopathy Syndrome
 Ból
głowy, padaczka, ospałość,
dezorientacja, problem ze zwrokiem, inne
problemy neurologiczne

Potwierdza się rezonansem
 Leczy
się odstawienięm lekiem i kontrolą
ciśnienie tętniczego
 Może być śmiertelne
Nadciśnienie Tętnicze
 Wymagana
ścisła kontrola RR
 Nadciśnienie tętnicze wymaga leczenie
farmakologicznego
Gojenie ran
 Trzeba
odstawić pazopanib tydzień przed
operaacją i właczyć jak rana jest
wygojona
Nefrotoksyczność
 Badanie
białka moczu wymagane przed
rozpocięcia leczenia i w trakcie leczenia
 Kiedy >3 gramów białka w DZM, trzeba
odstawić pazopanib
 Klirens kreatyniny powinna być > 30
mL/min, ale poziom nie mjał istotny wpływ
na farmokinetyke