Transcript Document

IMMUNSZUPPRESSZIÓ
Nem kívánt immunválasz kiküszöbölésére:
- Allergia
- Autoimmun betegségek
- Szervátültetés: kilökődés, GVH
Antigén specifikus immunszuppresszió – szelektív tolerancia -
cél
Antigénre nem specifikus immunszuppresszió:
Kortikoszteroidok:
 gyulladási reakciók gátlása - immunválasz gátlása
 Mechanizmus: glukokortikoszteroid - hormon receptorokon keresztül
Természetben előforduló 21 C atomos szteroid hormon:
kortikoszteroid- > a koleszterin metabolizmus terméke
 90 % fehérjéhez kötött in vivo –kortikoszteroid kötő globulinhoz kötve
>>5-8% albumin –hoz; lebomlás ellen
 Lebontás helye: máj, 4-5 kötés, keton csoport hidrolízise,
konjugálódás: glukuronid, szulfát,
95%- át vese kiválasztja
1948: hidrokortizon (Reumatoid artitisz)
Szerkezete:
=O – inaktív (in vivo átalakulás)
11C-OH - aktív,
szintetikus termékek:
CH2OH
OH
kortizol
O
CH2OH
OH
prednizolon
O
C=O
CH2OH
OH
O
O
C=O
C=O
Kortizon
CH2OH
O
C=O
Prednizon
O
(4x hatásosabb)
Szteroid hormonok hatásmechanizmusa
sejtmembrán
szteroid
citoplazma
szteroid
receptor
HSP-90
sejtmag
citoplazma
sejtmag
szabályozó
elem
gén
transzkripció
mRNS
transzláció
fehérje
Hatás:

leukociták cirkulációja neutrofil granulociták száma átmenetileg nő ( 6 h)
más sejtek száma csökken (limfociták, eozonofil, bazofil, monocita)
 sejtfunkció megváltoztatása : enzim felszabadulás-nem lizoszomális 
citokin felszabadulás: IL1, IL-2, TNF, IL-6 
limfociták aktiválhatósága, APC funkció 
fagocitózis 
 gyulladás elleni hatás: gyulladás kialakulásában szerepet játszó sejtek
funkciója
 metabolikus hatás: lebomlást elősegíti, lipid, fehérje, szénhidrát,
nukleinsav
 toxicitás
A gének 1%-ának expresszióját szabályozhatja
A glukokortikoidok hatása a sejtszámra
Sejt/mm3
10,000-
4,000-
Neutrofil granulociták
2,000-
Limfociták
400-
Eozinofilok
300-
Monocyták
100-
Bazofilok
6h
12 h
24 h
A változás átmeneti.
Neutrofil: fokozott termelés a csontvelőben, + csökkent migráció
Limfocita: T> B számuk csökken, CD4> CD8
Monocitopénia: gyulladásgátló hatás, baktericid aktivitás,
fagocitózis, migráció , FCR C3R szám csökken
A kortikoszteroid terápia gyulladásgátló hatása
Számos gén aktivitását regulálják
Aktivitás
Effektus
IL-1, TNF, GM-CSF,
IL-3, IL-4. IL-5, IL-8
Gyulladás
(citokinek által
közvetített
NOS
NO
Foszfolipáz A2
Ciklooxigenáz2
Lipokortin
Prosztaglandinek,
leukotrienek
Adhéziós molekulák
Csökkent migráció
Endonukleázok indukciója
Apoptózis indukció
(limfociták, eozinofilok)
Kortikoszteroidok immunszuppresszív hatásának mechanizmusa
IkBa gén
kortikoszteroidok
Megnövekedett
transzkripció és
fehérjeszintézis
X
Citokin gén
NF-kB
IkBa
transzkripci
ó
Nem steroid természetű gyulladásgátlók
Aszpirin
(fűzfa - Hippokratesz)
Szintetikus előállítás : XIX sz., ma USA –15x106 kg / év
Hatásmechanizmus:
• ciklooxigenáz gátlás
prosztaglandin termelés gátlása
• enzim aktív hely: szerin acetilálása (irreverzibilis)
• arachidonsav kötődés gátlása (reverzibilis)
Hatásmechanizmus:
Foszfolipid - sejtmembrán
foszfolipáz A2
arachidonsav
15 HEPTE
ciklooxigenáz
15 lipoxigenáz
PGH2
5 lipoxigenáz
lipoxin
vazodilatáció,
LTB4 antagonizmus
+ FLAP
TBX
PGI
PGE
5 HPETE
vazodilatáció
trombocita
5lipoxigenáz
LTA2
LTA4 szintáz
aggregáció
LTC4 szintáz
LTB4
LTC4
transzpeptidáz
LTD4
dipeptidáz
LTE4
simaizom kontrakció
PMN kemotaxis
érfal permeabilitás
PMN aktiválódás
citokin termelés
T sejt
”
érfal permeabilitás
A ciklosporin (CsA)
és az FK506
immunszuppresszív
szerek a
citoplazmában
hatnak.
T sejt aktiválódás
NF-ATn szintézis,
[Ca2+]
Különböző
célmolekulákhoz
kötődnek: a
ciklofilinhez (CyP),
ill. az FK-kötő
fehérjéhez (FKBP)
A [ Ca2+] aktiválja a
calcineurint, az
NF-ATc-t aktiváló
foszfatázt,
Az aktivált NF-ATc
bejut a magba és
hozzákötődik az
NF-ATn-hez, kialakul
az aktív
transzkripciós
faktor, az NF-AT
Génátírás aktiválása
A CsA-CyP és a
FK506-FKBP
komplexek kötődnek
a calcineurinhoz,
megakadályozva
[Ca2+] általi
aktivációját, ezáltal
gátolják az NF-Atc
aktiválódását
Génátírás nem aktiválódik
A ciklosporin A és a takrolimusz immunológiai hatásai
T sejtek:
IL-2, IL-3, IL-4 GMCSF, TNFa CSÖKKENT EXPRESSZIÓ
CSÖKKENT PROLIFERÁCIÓ
CSÖKKENT CALCIUM FÜGGŐ EXOCITÓZIS
CSÖKKENT APOPTÓZIS (AICD)
B sejtek:
CSÖKKENT PROLIFERÁCIÓ A T SEJTES SEGÍTSÉG HIÁNYA
MIATT CSÖKKENT PROLIFERÁCIÓ ANTI-Ig
KERESZTKÖTÉSRE
CSÖKKENT APOPTÓZIS
Granulociták:
CSÖKKENT CALCIUM FÜGGŐ EXOCITÓZIS (szerin eszteráz
tartalmú granulumok)
Rapamycin: FK506-hoz hasonló, CD28 jelátvitelt gátol., nem Ca2+
függő
Citotoxikus szerek:
Az osztódó sejteket pusztítják el
-DNS szintézis fázisában ( azatioprin, metotrexát), vagy
-minden fázisban (ciklofoszfamid)
Specifitás?
Sejtciklusra nem
specifikus (UV,
besugárzás)
S-fázis- specifikus
(azatioprin,
metotrexát))
Sejtciklus-specifikus
(ciklofoszfamid,
klorambucil)
100 10 -
10.1 -
24 órával az antigén előtt adva
dózis
24 órával az antigén után adva
Különböző immunszuppresszív szerek hatása az ellenanyagtermelő sejtek
számára
Citotoxikus immunszuppresszív szerek szerkezete és metabolizmusa
Purin
bioszintézist
gátolja
DNS
szintézisfázisa
DNS alkilező
szer, nem stabil
Minden
fázisban
A ciklofoszfamid hatása a limfocitákra: elsősorban a DNS szálak
keresztkötése
B sejtek általában lassabban regenerálódnak
mint T sejteken
a hatás kifejezettebb
Rh negatív terhes anyák megelőző anti-D IgG terápiája:
antigén specifikus immunszuppresszió
Az anti-D IgG lehetséges hatásmechanizmusai
a: BCR-FcgRIIb keresztkötés,
b: BCR-FcgRIIb keresztkötés K antigénen keresztül,
c: az anti-D IgG keresztköti a BCR-t és az FcgRIIb-t,
d: D antigén maszkírozása vvt-n,
e: fagocitózis az FcgRI vagy FcgRIII-on keresztül
Poliklonális ellenanyagok:
Nem ag specifikus immunszuppresszió- immunmoduláció
Állatok humán limfocitákkal való immunizálása:
anti-timocita szérum, anti-limfocita szérum
T sejtes választ gátolja
Limfopénia(?)
Problémák:
standardizáció,
nem szelektív a T sejtekre
idegen fehérje –immunválsz (szérum betegség)
ezért:
Monoklonális Ellenanyagok:
Homogén
Szelektivitás
Humanizált ellenanyagok – nincs immunválasz
Graft kilökődés elkerülésére,
APC és/vagy T sejt receptoraihoz kötődnek-  immunszuppresszió
Okt3 (CD3) : limfopénia, mechanizmuns nem tisztázott
Ujra megjelenő sejtek funkciója gátolt
Human anti-egér IgG! termelést vált ki
Aktiválhatja a T sejteket !
Citokin felszabadulás, gyulladás – +corticosteroid
Immunszuppresszió, limfoproliferatív betgségek megjelenése
MHCII, CD4, gátló hatás
LFA1, ICAM1 – sikeresen alkalmazták
CD28, B7
IL-2R
Jelölt ellenanyagok: radioaktiv, toxin etc.
Antigen given orally can lead to protection against autoimmune disease.
A tissue graft given together with anti-CD4 antibody can induce
specific tolerance
A
tolerancia
T sejtekkel
átvihető
SLE vagy más autoimmune betegség:
Okozati kezelés:
peptid – pl. SLE hez kapcsolódó autoantigénnek megfelelő
peptidek
Tolerancia indukció
Patogén ellenenyagtermelés megakadályozása
Citokin network szabályozása
Jelátviteli folyamatok „
 apoptózis alapú terápiák
Anti-inflammatory effects of anti-TNF-α therapy in
rheumatoid arthritis.
Szignál-terápia – szelektivitás??
(pl. tirozin kináz gátló szerek)
Inputs into the core cell-death machinery.