Transcript Syöpälääkkeet

Syöpälääkkeiden
farmakologiaa
LT Riikka Nevala
erikoislääkäri
Syöpätautien klinikka
HUS
Yleisimmät syövät Suomessa
Syöpälääkkeiden jako
• hormonilääkkeet
• solunsalpaajat
• biologiset lääkkeet
– vasta-aineet
– kasvutekijöiden estäjät
Onkologiset hoidot
• liitännäishoidot eli paranemista varmistavat
hoidot
– adjuvanttihoito
– neoadjuvanttihoito
• levinneen taudin palliatiiviset eli oireita
lievittävät hoidot
Hormonilääkkeet
• LHRH-analogit
• reseptorisalpaajat
– estrogeeni
– testosteroni
• aromataasi-inhibiittorit
Testosteronin eritys
Estrogeenin eritys
LHRH-eritys
LHRH-analogit
• LHRH:n eritys tasaantuu, jolloin estrogeenin ja
testosteronin eritys vähenee
• gosereliini
• implantti 1 tai 3kk välein ihon alle
• rintasyöpä, eturauhassyöpä
• vaihdevuosioireet
• amenorrea
• impotenssi
Anti-androgeenit
• sitoutuvat androgeenireseptoriin ja estävät sen
aktivaatiota
• bikalutamidi
• eturauhassyöpä
• gynekomastia
• impotenssi
• vaihdevuosioireet
Estrogeenireseptorisalpaajat
• estävät estrogeenin sitoutumista reseptoriin
• hormonin aiheuttama kasvusignaali syöpäsolulle
estyy
• käytetään rintasyövän hoitoon
• tamoksifeeni
• hikoilu, vaihdevuosioireet, unettomuus,
laskimotukokset, gynekologiset vuodot
• ei osteoporoosia
Estrogeenituotanto
•
•
•
•
munasarjat
rasvakudos
maksa
lihakset
Estrogeenisynteesi
kolesteroli
pregnenoloni
progesteroni
5-dihydrotestosteroni
17-hydroksiprogesteroni
17-hydroksipregnenoloni
testosteroni
androstenedioni
AI-estäjät
estradioli
estroni
dehydroepiandrosteroni
(DHEA)
estrioli
Aromataasi-inhibiittorit
•
•
•
•
•
•
estävät estrogeenin synteesiä rasvakudoksessa
rintasyöpä, gynekologiset syövät
vain postmenopausaalisille naisille
letrotsoli
eksemestaani
osteoporoosi, limakalvojen kuivuus,
vaihdevuosioireet, nivelten jäykkyys
Anti-estrogeenien
vaikutusmekanismit
Hormonilääkkeet
Hypotalamus
LHRH
LHRH-analogit
+
Aivolisäke
LH, FSH
ACTH
+
Kivekset, munasarjat, rasvakudos
Estrogeeni, testosteroni
Estrogeenin synteesin
esto (AI-estäjät)
Reseptorien salpaajat
kohdekudoksessa
Solunsalpaajahoitojen kehitys
• 1900-luvun alussa ruiskutettuna paikallisesti
kasvaimiin
• 1942 iv-hoito lymfoomaan
• 1947 akuutin leukemian remissio
• 1965 MOPP-hoito Hodgkinin tautiin
– ensimmäinen yhdistelmähoito
Solusykli
Solunsalpaajien vaikutus
• vaikutus lepovaiheessa oleviin soluihin on
vähäinen
• non-faasispesifiset solunsalpaajat
– alkyloivat aineet, platinajohdokset, kasvainantibiootit
• faasispesifiset solunsalpaajat
– DNA:n synteesi: antimetaboliitit
– G2: etoposidi
– Mitoosi: taksaanit
Solunsalpaajaryhmät
ANTIMETABOLIITIT
Puriinianalogit
Merkaptopuriini
Atsatiopriini
Tioguaniini
Fludarabiini
Kladribiini
Pyrimidiinianalogit
Fluorourasiili
Karmofuuri
Sytarabiini
Gemsitabiini
Foolihappoanalogit
Metotreksaatti
Raltitreksedi
Muut
Hydroksiurea
MITOOSIN ESTÄJÄT
Vinka-alkaloidit
Vinblastiini
Vindesiini
Vinkristiini
Vinorelbiini
Taksoidit
Paklitakseli
Dosetakseli
Muut
Estramustiini
PODOFYLLOTOKSIINIJOHDOKSET
Etoposidi
Teniposidi
TOPOISOMERAASI I:N
ESTÄJÄT
Topotekaani
Irinotekaani
ENTSYYMIT
Asparaginaasi
ANTIBIOOTIT
Antrasykliinit
Doksorubisiini
Epirubisiini
Daunorubisiini
Idarubisiini
Muut antibiootit
Bleomysiini
Daktinomysiini
Mitomysiini
MUUT VÄLISIDOKSIA
MUODOSTAVAT AINEET
Mitoksantroni
Amsakriini
ALKYLOIVAT AINEET
Syklofosfamidi
Ifosfamidi
Kloorimetiini
Klorambusiili
Melfalaani
Busulfaani
Tiotepa
Karmustiini
Lomustiini
Streptotsotosiini
EI-KLASSISET ALKYLOIVAT
AINEET
Dakarbatsiini
Prokarbatsiini
Temotsolomidi
PLATINAJOHDOKSET
Sisplatiini
Karboplatiini
Solunsalpaajien
vaikutusmekanismeja
• DNA:n ja RNA:n synteesin esto
– antimetaboliitit
• Dihydrofoolihapporeduktaasin esto
– metotreksaatti
• Tymidylaattisyntaasin esto
– Fluorourasiili, kabesitabiini, metotreksaatti
• DNA:ta ja RNA:ta vaurioittava tai niiden toimintaa
estävä vaikutus
– Alkyloivat aineet, platinajohdokset
• Topoisomeraasi I:n esto
– irinotekaani
Solunsalpaajien
vaikutusmekanismeja
• Topoisomeraasi II:n esto
– antrasykliinit
• Mikrotubulusten rakentumis- ja
purkautumishäiriö, mitoosin esto
– taksaanit
• Solun kalvorakenteiden toiminnan muutos
– doksorubisiini
• Apoptoosin induktio
– alkyloivat aineet, antrasykliinit
Doketakseli x3 + CEF x3
• Doketakseli
– mitoosin esto
• Syklofosfamidi (C)
– DNA:ta ja RNA:ta vaurioittava vaikutus
– apoptoosin induktio
• Epirubisiini (E)
– DNA:ta ja RNA:ta vaurioittava vaikutus
– apoptoosin induktio
– Topoisomeraasi II:n esto
• Fluorourasiili (F)
– DNA:n ja RNA:n synteesin esto
– Tymidylaattisyntaasin esto
– Apoptoosin induktio
Solunsalpaajien tehoon vaikuttavia
tekijöitä
• solujen jakautumisnopeus
• jakautumiskierrossa olevien solujen osuus
– kasvaimen ikä ja koko
• resistentit alakloonit
• nekroosissa olevat solut
Resistenssin mekanismeja
• solunsalpaajan määrä solussa vähenee
– lääkkeen kuljetus soluun heikkenee
– poistuminen solusta nopeutuu
• aktiivin metaboliitin määrä vähenee
– lääkkeen metabolinen aktivoituminen laskee
– lääkkeen inaktivaatio nopeutuu
• solun kyky korjata vaurioita paranee
• apoptoosi estyy
Solunsalpaajahoito
• parantava hoito
– suuret annokset
– annosintensiteetti
– hyväksyttävä haittavaikutuksia
• oireita lievittävä hoito
– elämänlaadun parantaminen
– haittavaikutusten minimoiminen
Solunsalpaajien käyttö
• yksittäin
– taksaanit (doketakseli, paklitakseli)
– kapesitabiini
• vasta-aineisiin yhdistettynä
– doketakseli+trastutsumabi
• monimutkaisina yhdistelminä
Solunsalpaajayhdistelmät
• kukin aine tehoaa yksinäänkin
• pyritään tavoittamaan eri jakautumisvaiheessa
olevat solut
• vähennetään resistenssin kehittymistä
• vähennetään toksisuutta
Primaarin CNS-lymfooman hoito
•
•
•
•
•
•
•
SYKLI A1
rituksimabi 375mg/m2 päivä 1
metotreksaatti 5g/m2 päivä 1
leukovoriini päivät 2 ja 3
ifosfamidi 800mg/m2 päivät 2,3,4,5
mesna 240mg/m2 päivät 2,3,4,5
deksametasoni 10mg/m2 päivät
2,3,4,5
• depocyte 50mg it päivä 2
•
•
•
•
SYKLI C1
Ara-C 1.5g/m päivät 1 ja 2
Vindesiini 5mg päivä 1
deksametasoni 10mg/m2 päivät 2-7
•
•
•
•
•
SYKLI B1
metotreksaatti 5g/m2 päivä 1
leukovoriini päivät 2 ja 3
vinkristiini 2mg päivä 1
syklofamidi 200mg/m2 päivät
2,3,4,5
• mesna 240mg/m2 päivät 2,3,4,5
• deksametasoni 10mg/m2 päivät
2,3,4,5
• depocyte 50mg it päivä 2
Solunsalpaajien haittoja
• terapeuttinen leveys on kapea
• haittavaikutusten riski suuri
• vaikutukset nopeasti jakautuviin soluihin
–
–
–
–
luuydin
limakalvot
karvatupen solut
sikiön solut
Luuydin
Solulinja
Oire
Hoito
punasolut
anemia
punasolusiirrot
erytropoietiini
valkosolut
infektioalttius
kasvutekijätuki
verihiutaleet
vuodot
verihiutalesiirrot
kasvutekijätuki
Limakalvo ja karvatuppi
•
•
•
•
•
kaljuuntuminen
suun ja nielun limakalvon haavaumat
ripuli
silmien kuivuus
nenän vuotaminen
Pahoinvointi
• naissukupuoli, nuoruus, tupakoimattomuus,
vähäinen alkoholin käyttö altistavat
• välitön, viivästynyt ja ennakoiva pahoinvointi
• metoklopramidi
• 5-HT3-salpaajat
• kortikosteroidit
• bentsodiatsepiinit
• NK1-antagonistit
Sydäntoksisuus
• antrasykliinit aiheuttavat solukuolemaa
kumulatiivisen annoksen kasvaessa
• trastutsumabi häiritsee sähköistä signalointia
• fluorourasiili ja sen johdokset voivat aiheuttaa
sepelvaltimospasmia
Keuhkotoksisuus
• akuutti keuhkovaurio (metotreksaatti)
• krooninen keuhkovaurio (bleomysiini)
• kapillaaripermeabiliteetin lisääntyminen
(doketakseli)
• pleuranesteily (doketakseli)
Hermotoksisuus
•
•
•
•
•
•
•
varpaiden ja sormien puutuminen ja pistely
aluksi ohimenevää, lopuksi palautumatonta
jänneheijasteiden sammuminen
lihasvoima↓
painajaiset
kouristukset
tajunnantason lasku
Syövän hoidossa käytettäviä vastaaineita
• vasta-aine voi sitoutua syöpäsolun pinnalla
olevaan antigeeniin
– immuunivaste aktivoituu
– apoptoosi aktivoituu
• neutraloivat tai estävät kasvutekijöiden
vaikutuksen
• voivat kuljettaa mukanaan radioaktiivista
isotooppia
Vasta-aineita ja kohdemolekyylejä
Vasta-aine
rituksimabi
Kohdemolekyyli
CD20
trastutsumabi
setuksimabi
Her2
EGFR
bevasitsumabi
imatinibi
VEGF
TKR
Syöpä
non-Hodgkinin
lymfooma
rintasyöpä
suolisto-, pään- ja
kaulan alueen
syövät
suolistosyöpä
GIST, leukemia
Her-2 positiivisuus
• n 25% rintasyövistä
• 5% mahasyövistä
• rintasyövissä Her-2 assosioituu aggressiiviseen
tautiin ja huonoon ennusteeseen
• trastutsumabi parantaa Her2-positiivisen
rintasyövän ennustetta
• käyttö yksin tai solunsalpaajaan yhdistettynä
Her2
• Her2 kuuluu EGFRperheeseen
• Her2 on tyrosiinikinaasi
reseptori
• aktivaatio lisää
soluproliferaatiota
Trastutsumabi
• reseptorikompleksin
hajoaminen kiihtyy
• intrasellulaarinen
signalointi estyy
• aktivoi
immuunisysteemiä
hajottamaan syöpäsolut
Trastutsumabin haittoja
•
•
•
•
yleisesti hyvin siedetty pitkässäkin käytössä
kuumereaktio
allergiset reaktiot
sydämen vajaatoiminta
– häiritsee ilmeisesti johtumisjärjestelmää
– ei solutuhoa
Bevasitsumabi
• VEGF:n (vascular endothelial growth factor)
estäjä
• VEGF edistää angiogeneesiä, joka välttämätön
syövän kasvulle
• VEGF sitoutuu VEGF-R1 ja VEGF-R2, jotka
aktivoivat angiogeneesin
• bevasitsumabi eliminoi liukoisen VEGF:n ja
estää sen sitoutumisen reseptoreihin
Bevasitsumabin (Avastin)
vaikutusmekanismi
Bevasitsumabin käyttö
• etäpesäkkeinen suolistosyöpä
•
•
•
•
rintasyöpä
ei-pienisoluinen keuhkosyöpä
munuaissyöpä
aivokasvaimet?
Bevasitsumabi
VASTA-AIHEET
• verisuonisairaudet
– sepelvaltimotauti
– aneurysmat
• paranemassa olevat
haavat
• fistelit
•
•
•
•
HAITAT
RR↑
proteinuria
suoliperforaatiot
verisuonitukokset
Tulevaisuus
• pyritään yksilölliseen hoitoon
• biologiset lääkkeet yleistyvät
• geenitesteillä ennakoidaan vastetta
• farmakogenomiikka
Rintasyövän hoito histologian
mukaan
• ca ductale mammae gr III, pT1c (15mm)
N1a(3/14) ER 100%, PR 70%, Mib-1 40%,
Her2+
– solunsalpaajat
– hormonaaliset hoidot
– trastutsumabi
• ca ductale mammae gr III, pT1c (15mm)
N1a(3/14) ER 0%, PR 0%, Mib-1 40%, Her2– solunsalpaajat