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Una neonata con ipertrofia clitoridea Casi clinici: 12 dicembre 2012 Tutor
Prof.ssa M. Salerno
AIF
Dott.ssa M. Cerbone
Giorgia
Nata pretermine (32 ws e 4/7) AGA (1450 gr, 10-25° ct) TC d’emergenza per decelerazione al tracciato cardiotocografico Anamnesi gravidica non contributiva Trasferimento in Terapia Intensiva Neonatale per: prematurità basso peso
genitali ambigui
FEMMINA VIRILIZZATA?
Genitali ambigui
MASCHIO IPOVIRILIZZATO?
IPERTROFIA CLITORIDEA/PENE IPOPLASTICO Valutazione chirurgica:
+ Valutazione endocrinologica:
Clitoride ipertrofico lungo 1.2 cm ciascun lato
Lunghezza > 1 cm
riportabile a pene ipoplastico o clitoride ipertrofico
(metro rigido)
Grandi labbra lievemente scrotalizzate
Pretermine: 34 ws: L < 2 cm
palpabili
30 ws: L < 1.5 cm 26 ws: L < 1 cm
Quali indagini in prima battuta nel neonato con genitali ambigui?
Cariotipo standard FISH SRY Ecografia addominale e pelvica Elettroliti sierici Indagini ormonali basali *
Test da stimolo con ACTH/LHRH/hCG Analisi degli steroidi urinari Risonanza magnetica/Cistouretrografia/genitografia Indagini molecolari Chirurgia (biopsia)
Hughes IA 2006 Best Arch Dis Child
Quali indagini ormonali basali nel neonato con genitali ambigui?
Quali?:
17 idrossiprogesterone (17-OH-P), Testosterone, Ormone antimulleriano (AMH), Cortisolo, Androstenedione, LH, FSH
PRESENZA/ASSENZA GONADI PALPABILI + 17-OHP + AMH
Hughes IA 2006 Best Arch Dis Child
Quando effettuarli?
Variazioni fisiologiche ormoni
• • •
Quando?:
variazioni fisiologiche degli ormoni prime 72 ore di vita “minipuberty” (15-60 gg)
Fattori confondenti
nell’interpretazione delle indagini ormonali: età gestazionale , influenza ormoni materni, tecnica di dosaggio
TESTOSTERONE 17-OHP CORTISOLO
Risultati Giorgia
Cariotipo standard:
46, XX
FISH SRY:
negativa
Elettroliti sierici:
nella norma (anche in 2-3° settimana)
Ecografia addominale e pelvica:
Utero mediano, anteroversoflesso, DL 28 mm, con endometrio visibile. Presenza di alcune formazioni asoniche, a contorni netti, la più voluminosa a sinistra misura 15 mm da riferire a cisti follicolare
Quale orientamento diagnostico?
FEMMINA VIRILIZZATA MASCHIO IPOVIRILIZZATO
Cariotipo standard: femminile normale FISH per SRY: negativa Clinica + Ecografia addominale e pelvica: assenza di masse da riferire a testicoli e presenza di utero ed annessi
Risultati Giorgia
ORMONI (3 ° giornata) RISULTATI V.N. per E.G. ed Età V.N.
17-OH-P ng/ml TESTOSTERONE ng/dl 32.48
737 23.64-37.29
5-22 0.5-2.1
20-120 ANDROSTENEDIONE ng/ml DHEA-S µg/dl 9.27
678 ACTH pg/ml 11 0.5-4.0
122-710 6-48 1-4.5
35-430 10-130
Cause di 46, XX DSD
a) Disordini dello sviluppo gonadico
•
46 XX DSD ovotestis e 46 XX DSD testicolare (46 XX maschi) b) Eccesso di androgeni
•
Deficit di 21 idrossilasi
• • •
Deficit di 11 idrossilasi Deficit di 3β-idrossisteroidodeidrogenasi (3BHSD) Deficit di p450 reduttasi (POR)
• •
Resistenza familiare ai glucocorticoidi Deficit di aromatasi
•
Eccesso di androgeni materni c) Disordini dello sviluppo mülleriano
Hughes IA 2006 Best Arch Dis Child
Giorgia ad 1 mese
Clinica: riduzione della virilizzazione dei genitali esterni Eco: aumento delle dimensioni uterine e delle cisti ovariche Ormoni: riduzione dei livelli degli androgeni
DATA 05/06 11/06 18/06 06/07 17-OH-P ng/ml TESTOSTERONE ng/dl ANDROSTENEDIONE ng/ml 32.48
737 9.27
30.4
178 >10 DHEA-S µg/dl ACTH pg/ml CORTISOLO ng/ml LH mu/ml FSH mu/ml Estradiolo ALFA-FP BETA-HCG 678 11 204 438 62 <10 10.8
44 2.35
105 52 Cisti 14 37 258 mm) < 0.1
Note 2 59 <1 1811 3 gg 28 15 30 gg 32 Dx: 34x30 Sx: 42x30 25 Endometrio visibile Endometrio visibile
Rivalutazione del caso
ANAMNESI NEGATIVA: Consanguineità Precedenti casi Virilizzazione materna LABORATORIO: Aumento T ed Androstenedione Cariotipo normale IPERTROFIA CLITORIDEA + GRANDI LABBRA SCROTALIZZATE IMAGING: Cisti ovariche Utero aumentato Endometrio visibile
Ipotesi diagnostiche
Virilizzazione da secrezione di androgeni da cisti ovariche?
Iperandrogenismo materno?
Iperandrogenismo neonatale idiopatico transitorio?
Cisti ovariche neonatali
Epidemiologia:
30% delle neonate alla nascita presenta cisti ovariche Il 50% regredisce spontaneamente entro il 6° mese di vita Incidenza delle cisti ovariche “patologiche”: 1/2500
Eziologia:
Estrogeni materni, HCG placentare e gonadotropine fetali
Un po’ di definizioni:
Cisti “patologica”: > 2 cm di diametro Cisti piccole: 2-4 cm/Cisti grandi: > 4 cm Cisti semplici: follicolari (funzionali)/Cisti complesse: con pareti spesse, settate
Akin MA 2010 J Clin Res Ped Endo; Brandt ML 2005 Semin Pediatr Surg
Iter diagnostico
Esame clinico Esami ormonali
Irritabilità, vomito, febbre, distensione addominale, tachicardia, peritonite FSH, LH, estradiolo, Progesterone, testosterone
Markers tumorali
Beta-hCG, LDH ,AlphaFP, Ca125
Imaging
DIAGNOSI PRENATALE:
possibile alla fine del 2° trimestre
parto eutocico Ecografia, RMN, TAC DIAGNOSI POSTNATALE:
monitoraggio clinico ed ecografico
intervento chirurgico
Gestione
Cisti semplici < 4 cm asintomatiche:
follow-up ecografico
Cisti complesse o sintomatiche:
intervento chirurgico minimamente invasivo
Cisti > 4 cm (anche fetali):
Eventuale aspirazione eco-guidata per prevenire il rischio di complicanze (emorragia intracistica, torsione, self amputation, ipoplasia polmonare fetale)
Akin MA 2010 J Clin Res Ped Endo
Follow-up ecografico Giorgia
Utero (DL,mm) Ovaie (mm) Cisti (diametro max, mm) 15 3 gg 28 30 gg 37 gg 2 mesi 32 Dx: 34x30 Sx: 42x30 25 30 Dx: 25x16 Sx: 45x31 26 30 Dx: 29x23 Sx: 44x34 16
TAKE HOME MESSAGES
In neonate con segni di virilizzazione in cui sia stata esclusa un’origine surrenalica (emergenza medica!) pensare ad un eccesso di androgeni da altra origine (ovarica o materna) Distinguere tra cisti ovariche neonatali “fisiologiche” che tendono a regredire spontaneamente e “patologiche” che richiedono un follow-up ecografico/chirurgico Difficoltà nell’interpretazione delle indagini ormonali in età neonatale (lasciarsi guidare dalla clinica) Conoscere le variazioni fisiologiche degli ormoni in base all’età gestazionale ed all’epoca di vita