Transcript 20120818経口薬管理困難例パネリスト

経口薬治療でコントロール困難な2型糖尿病患者
の治療ストラテジー
－GLP-1受容体作動薬とインスリンの使い分け－
GLP-1受容体作動側から
第12回埼玉糖尿病治療セミナー
2012年8月18日（土曜日） 18：00～18：50
パレスホテル大宮４Ｆ 「ローズルーム」
埼玉医科大学 総合医療センター 内分泌・糖尿病内科
Department of Endocrinology and Diabetes,
Saitama Medical Center, Saitama Medical University
松田 昌文
Matsuda, Masafumi
GLP-1受容体作動薬
DPP-4
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Val
Ser
Glu
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Phe
36
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
インクレチンに基づく
糖尿病治療薬
ヒトGLP-1
Gila Monster
DPP-4阻害薬
GLP-1受容体作動薬
O
F
H
N
NH2
O
F
N
N
N
OH
N
N
NC
F
ヒトGLP-1アナログ
GLP-1受容体アゴニスト
ビルダグリプチン シタグリプチン
アログリプチン
(例)リラグルチド
(例)エキセナチド
CF3
Diabetologia 55:1577-96, 2012, Diabetes Care Apr. 19, 2012
LEAD-5：デザイン
18～80歳の2型糖尿病患者
リラグルチド1.8mg 1日1回（n=232）†
3ヵ月以上のOAD療法
プラセボ 1日1回（n=115）†
HbA1c
7.0–10.0％ (OAD2剤)
7.5–10.0％ (OAD1剤)
FPG
7.5–12.8mmol/L
インスリングラルギン 1日1回（n=234）
–6
–4
BMI ≦45kg/m2
–2
0
2
4
6
8
10
12
リラグルチドの用量漸増
グラルギンの用量漸増
17ヵ国の107施設において
実施された試験
†二重盲検試験
Data on file, Novo Nordisk Pharma Ltd. (LEAD-5)
無作為化時に前治療のOADsを中止
メトホルミン/グリメピリドの用量漸増
14
16
18
20
22 24 26
投与期間（週）
HbA1cの推移（26週間）
9
HbA1c（％）
8.5
8
***
7.5
*
7
6.5
0
0
4
8
12
16
20
24
投与期間（週）
リラグルチド 1.8mg
プラセボ
p値は変化量を投与群間で比較
*p=0.0015、***p<0.0001
Mean±2SE
Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52(10);2046-55より作図 (LEAD-5)
インスリン グラルギン
24単位
自己測定血糖値（mmol/L）
1日8点測定血糖値プロファイル
13
12
11
10
9
8
7
6
0
朝食前 朝食後 昼食前 昼食後 夕食前 夕食後 就寝前 午前3時
90分
90分
90分
リラグルチド 1.8mg
ベースライン
統計解析未実施
Data on file, Novo Nordisk Pharma Ltd. (LEAD-5)
26週
プラセボ
インスリン グラルギン
体重の変化量
3
ベースライン
85.5±19.4 kg
ベースライン
85.4±16.7 kg
ベースライン
85.2±17.9 kg
体重の変化量（kg）
2
1
0
-1
-2
-3
p=0.0001
p<0.0001
リラグルチド 1.8mg
プラセボ
Mean±2SE
Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52(10);2046-55より作図 (LEAD-5)
インスリン グラルギン
β細胞機能
＜HOMA-β及びプロインスリン/インスリン比＞
ベースライン
p<0.0001
プロインスリン/インスリン比の変化量
100
HOMA-β（％）
80
60
40
20
0
リラグルチド
1.8mg
0.36
0.05
0
-0.05
-0.1
-0.15
p=0.0001
-0.2
濃色バー=ベースライン値
薄色バー=変化量
• インスリン投与中の患者ではHOMA-βを評価することはできない
Data on file, Novo Nordisk Pharma Ltd. (LEAD-5)
0.41
0.1
プラセボ
Mean±2SE
0.39
リラグルチド
1.8mg
プラセボ
インスリン
グラルギン
収縮期血圧（SBP）の変化量
4
ベースライン
135mmHg
ベースライン
133mmHg
ベースライン
133mmHg
SBPの変化量（mmHg）
2
0
-2
-4
-6
-8
p=0.0001
リラグルチド 1.8mg
プラセボ
Mean±2SE
Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52(10);2046-55より作図 (LEAD-5)
インスリン グラルギン
悪心の発生頻度
悪心が発現した被験者の投与期間及び治療別割合－安全性解析集団
10
9
• 2例が悪心のために治療を中止した
被験者（％）
8
7
6
5
4
3
2
1
0
0
4
8
リラグルチド 1.8mg
Data on file, Novo Nordisk Pharma Ltd. (LEAD-5)
12
投与期間（週）
プラセボ
16
20
24
インスリングラルギン
26
重大でない低血糖（血糖値＜56mg/dl）と
症状のみ[淡色で表示]の低血糖
被験者1例あたりの年間発現件数（件/人･年）
1.4
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
リラグルチド 1.8mg
• 5例6件の「重大な低血糖」が発現した
• 昏睡及び発作は生じなかった
全ての投与群間比較についてp=NS
申請資料より作図 (LEAD-5)
プラセボ
インスリン グラルギン
Rates of hypoglycaemic episodes (major, minor and
symptoms only, respectively) were 0.06, 1.2 and 1.0
events/patient/year, respectively, in the liraglutide
group (vs 0, 1.3, 1.8 and 0, 1.0, 0.5 with glargine and
placebo, respectively).
まとめ
経口薬単独療法又は経口薬併用療法中の2型糖尿病患者において
リラグルチドを投与した結果、
• HbA1cは有意に大きく低下し、重大でない低血糖が増加することはなかった
• 有意かつ持続的に体重が減少した
• 収縮期血圧が3mmHg以上低下した
リラグルチドの忍容性は良好であり：
• 重篤な有害事象の発現率は低かった
• 悪心の発現率は経時的に低下した
Data on file, Novo Nordisk Pharma Ltd. (LEAD-5)
13
エキセナチド/インスリングラルギン比較試験：
試験デザイン
♦ 26週試験、1日2回用量固定エキセナチド vs 1日1回インスリングラルギン
漸増
♦ 主要エンドポイント: HbA1c値の変化
♦ 対象患者：N=549 無作為割り付けされた患者で、ベースライン後１回以
上の測定を行った患者
スクリーニング (HbA1c 値7.0％以上から10.0％未満)
無作為化
エキセナチド
5μg
+ MET/SU
既存の
MET/SU
療法
エキセナチド 10μg + MET/SU
インスリングラルギン + MET/SU
（連日の血糖値モニタリングに基づく空腹時血漿血糖値が目標の100mg/dL未満となるようインスリンを漸増）
-4
-2
0
2
4
8
12
時間 (週)
18
26
HbA1c値はNGSP値で記載
Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569.
14
エキセナチド/インスリングラルギン比較試験：
患者のベースライン時の特性
エキセナチド
（n=282）
インスリングラルギン
（n=267）
55.0％
56.6％
年齢 (歳)
59.8 ± 8.8
58.0 ± 9.5
体重 (kg)
87.5 ± 16.9
88.3 ± 17.9
BMI (kg/m2)
31.4 ± 4.4
31.3 ± 4.6
178.3 ± 45.9
183.6 ± 51.2
HbA1c (％)
8.2 ± 1.0
8.3 ± 1.0
糖尿病罹病期間(年)
9.9 ± 6.0
9.2 ± 5.7
性別, 男性 (％)
空腹時血漿中グルコース
(mg/L)
HbA1c値はNGSP値で記載
Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569.
15
エキセナチド/インスリングラルギン比較試験：
両群でHbA1c 値の低下が認められた
26Ｗ後
エキセナチド
インスリングラルギン
28単位
（％）
エキセナチド
インスリン
グラルギン
（％）
60
-0.5
-1.0
-1.1%
-1.5
HbA1c値はNGSP値で記載
-1.1%
ＨｂＡ１ｃ値７％未満の
目標値を達成した患者の割合
ＨｂＡ１ｃ値の変化量
0.0
50
46%
48%
40
30
20
10
0
エキセナチド
インスリン
グラルギン
ITT population; Mean ± S.E.
Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569.
16
エキセナチド/インスリングラルギン比較試験：
エキセナチドは食後高血糖を抑制
インスリングラルギン
エキセナチド
血糖値
(mg/dL)
240
ベースライン
26週
(mg/dL)
240
220
220
200
200
180
180
160
160
140
140
120
120
100
100
ベースライン
26週
ITT sample; Mean ± S.E.
Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569. Reprinted with permission from The American College of Physicians.
17
エキセナチド/インスリングラルギン比較試験：
エキセナチドでは体重の減少が認められた
エキセナチド
インスリングラルギン
（ｋｇ）
3
平均体重減少量
2
1
0
*
-1
*
*
-2
*
*
-3
0
2
4
8
12
時間
18
*
26 （週）
ITT population; Mean ± S.E. *p<0.0001, エキセナチド vs. インスリングラルギン
Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569. Reprinted with permission from The American College of Physicians.
18
エキセナチド/二相性インスリンアスパルト比較試験：
試験デザイン
♦ 目的： METとSUの併用で十分な血糖コントロールが得られない患者における
エキセナチドBIDと混合インスリン製剤BIDの比較
♦ 両群の非劣性を検討
♦ 対象患者：Ｎ＝501
スクリーニング (HbA1c 値7.0％ 以上 11.0％以下; BMI 25から40 kg/m2以下 )
無作為化
エキセナチド
5μg
BID+MET/SU
既存の
MET/SU
療法
-2
-1
エキセナチド 10μg BID + MET plus SU
混合型インスリン製剤 BID + MET とSU併用
(インスリン投与量の目標値 FPG 126mg/dL 未満, PPG 180mg/dL 未満、毎日の血糖自己測定による)
0
2
4
8
12
16
28
40
52
試験期間 (週)
混合型インスリン製剤：二相性インスリンアスパルト(30%超速効型インスリンアスパルト);
混合型インスリン製剤の平均投与量は、2週間後は15.7 U/d 、52週後は24.4 U/dであった
Nauck MA, et al. Diabetologia. 2007;50:259-267.
19
エキセナチド/二相性インスリンアスパルト比較試験：
患者背景
エキセナチド
混合型インスリン製剤
59 ± 9
58 ± 9
53
49
体重（kg）
85.5 ± 15.7
83.4 ± 15.6
BMI（kg/m2）
30.6 ± 4.0
30.2 ± 4.2
194.2 ± 47.7
199.5 ± 49.4
HbA1c値（％）
8.6 ± 1.0
8.6 ± 1.1
罹病期間（年）
9.8 ± 6.3
10.0 ± 6.2
年齢（歳）
性別 男性 （％）
空腹時血糖（mg/dL）
ITT sample, mean ± S.D.
HbA1c値はNGSP値で記載
Nauck MA, et al. Diabetologia. 2007;50:259-267.
20
エキセナチド/二相性インスリンアスパルト比較試験：
エンドポイントにおけるHbA1c 値の変化
0.0
-0.5
-1.0
-1.5
-2.0
-1.04％
-0.89％
-0.15％ (95％ CI, -0.32 to 0.01, p=0.067)
目標HbA1c 値を達成した患者
The mean dose of premixed insulin increased from 15.7±9.5
U/day at week 2 to 24.4±15.6 U/day at week 52. Approximately
33%(84/253) of exenatide-treated patients and 5% (12/248) of
patients treated with premixed insulin had their sulfonylurea
dose reduced during the study.
（％）
HbA1c 値変化率（％)
35
エキセナチド
混合型インスリン製剤
*
32％
30
25
24％
20
15
10
5
0
HbA1c 値7％以下
左図 ：ITT , mean change ± S.E. ; NSD=有意差なし;
左図： *p=0.038
HbA1c値はNGSP値で記載
Nauck MA, et al. Diabetologia. 2007;50:259-267.
21
エキセナチド/二相性インスリンアスパルト比較試験：
1日7ポイント血糖自己測定の血糖値の変化
エキセナチド、0週時
エキセナチド、52週時
(mg/dL)
240
血
糖
値
220
220
200
200
血
糖
値 180
180
160
140
120
混合型インスリン製剤、0週時
(mg/dL)
240
混合型インスリン製剤、52週時
160
*
*
140
**
†
120
‡
ITT, mean ± S.E.; エキセナチド群の血糖値は混合型インスリン製剤に比べて有意に低かった。
*p<0.001, 混合型インスリン製剤 **p=0.0370; †p=0.0040; ‡p=0.002.
Nauck MA, et al. Diabetologia. 2007;50:259-267. Copyright © 2007 Springer-Verlag. Reprinted with permission from Springer-Verlag.
22
エキセナチド/二相性インスリンアスパルト比較試験：
体重の変化
エキセナチド
混合型インスリン製剤
(kg)
3
+2.9 kg
2
1
体
重 0
の
変
化 -1
量
5.4 kg
*
*
*
*
-2
-2.5 kg
*
-3
0 2 4
8
12
16
*
*
28
40
*
52 （週）
投与期間
ITT , mean ± S.E. p<0.001, エキセナチド群 vs. 混合型インスリン製剤群
Nauck MA, et al. Diabetologia. 2007;50:259-267. Copyright © 2007 Springer-Verlag. Reprinted with permission from Springer-Verlag.
23
エキセナチド/二相性インスリンアスパルト比較試験：
安全性
♦ エキセナチドで最もよく発現した有害事象は悪心であった
• 悪心 (エキセナチド: 33％、混合型インスリン製剤：0.4％)
• 軽度から中等度で、その多くが投与初期に発現した
• 投与中止率は3.5％であった
♦ 低血糖症の発現率は共に低かった (回数/患者・年）
• 昼間：エキセナチド4.1、混合型インスリン製剤4.4
• 夜間：エキセナチド0.6、混合型インスリン製剤1.1
• 試験期間中に高度の低血糖症は報告されていない
Nauck MA, et al. Diabetologia. 2007;50:259-267.
24
3つの直接比較試験における血糖値の変化と体重：
エキセナチド対インスリン
HbA1c 値の変化量
（％）
10
Barnett
et al2
Nauck
et al3
Heine
et al1
Barnett
et al2
Nauck
et al3
-1.1%
-1.4%
-0.9%
-1.1%
-1.4%
-1.0%
9
8
7
6
（ｋｇ）
体重の変化量
Heine
et al1
4
3
2
1
0
-1
-2
-3
ADA
GOAL
インスリングラルギン
1日1回投与
+1.8 kg
+1.0 kg
インスリン
アスパルト 30MIX
エキセナチド
+2.9 kg
*
-2.3 kg
-2.0 kg
*
HbA1c値はNGSP値で記載
-2.5 kg
*最初のクロスオーバー治療期間からの結果
※「効能・効果」、「用法・用量」については、添付文書をご参照ください。
1. Heine RJ, et al. Ann Int Med. 2005;143:559-569. 2. Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348. 3. Nauck M, et al. Diabetologia. 2007;50(2):259-267.
川越市広報室撮影
2009年11月14日
2011年度埼玉医科大学総合医療センター
内分泌・糖尿病内科
結果
Liraglutide
HbA1c(NGSP) (%)
BW (kg)
9
86
8.5
81 Diet
8
Diet (3)
(8)
OHA SU(18)
OHA SU+
BOT(8)
Insulin(36)
OHA SU76
OHA SU+
BOT
71
INSULIN
7.5
7
6.5
66
6
HbA1c前
HbA1c後
体重前
体重後
BOT，強化インスリン治療からの切替例では治療前のインスリン合計量はそれぞれ１日10±7
単位（4-20単位）と30±29単位（12-120単位）であった。
インスリン導入例では２例、76日、84日後にHbA1cが上昇した為インスリン治療に戻した。
Exenatide
HbA1cの変化と体重の変化
DBW
DHbA1C
58%
埼玉医科大学総合医療センター 内分泌・糖尿病内科 2012年2月まで
ヒトGLP-1アナログとインスリンの使い分け
2型糖尿病の自然歴
（mg/dL）
350
前糖尿病
300
（IFG,耐糖能異常）
血 250
糖 200
150
100
50
相
対
量
250
200
150
100
50
0
この期間中に
糖尿病と診断
食後血糖
空腹時血糖
GLP-1アナログ
インスリン抵抗性
インスリン
インクレチン効果
インスリンレベル
膵β細胞機能
–15
–10
–5
0
5
10
15
20
25
30 （年）
糖尿病の
始まり
IFG （impaired fasting glucose）; 空腹時血糖異常
Kendall DM, et al: Am J Med 122, S37-S50, 2009
GLP-1受容体作動薬 （vs インスリン）
有効性
（海外の臨床治験でメトホルミンやSU薬との併用で）
肥満糖尿病患者ではリラグルチド1.8mgがグラルギンインスリン24単位と同等の効果
バイエッタは10μgBIDがグラルギンインスリン28単位と同等の効果
安全性や 他のメリット
低血糖を起さない
体重増加をきたさない （肥満の場合はインスリンよりもGLP-1を）
β細胞機能を保護できる可能性が高い
循環器系にも悪影響はない （血圧も低下：降圧薬を減らせる可能性）
量を調節する必要がない （単剤の場合 SU薬併用では注意が必要）
１日１~２度でよい （将来は１~２週間に一度の製剤が使用可能）
自己注射管理指導が評価される
SMBGも保険適用となる
デメリット
導入に時間がかかる （リラグルチドは２日おきに増量でもまず問題ないと言われる）
周術期，ステロイド使用時に関してはデータが少ない
GLP-1の副作用（吐き気など）のある症例では使用が難しい
抗体産生はインスリンでも起こるがどのような影響があるか不明な点もある
１型糖尿病やインスリン分泌の枯渇した２型糖尿病ではインスリン併用がないと無理であろう
若干価格が高い可能性がある（インスリン使用量や多剤併用状況による）
それでもインスリン枯渇状態ではある程度インスリン
補充が必要。
PREVENTIONとCUREの面からGLP-1受容体作動
薬ではβ細胞保護と再生が期待でき無視できない。
2011年11月14日
35
エキセナチドとインスリングラルギン比較試験：
安全性と忍容性
 エキセナチドとインスリングラルギンは、全体的に低血糖の発現率は低かっ
た。（7.3回対6.3回/患者-年）
• 夜間の低血糖症は、エキセナチドでより低かった
• 昼間の低血糖症は、インスリングラルギンでより低かった
• 両群で4例の重篤な低血糖症が発現したが、いずれも、医療介入を必要としな
かった。
• 低血糖症による試験中止はなかった。
 エキセナチド投与で最も頻度が高かった有害事象は、消化器関連の副作
用であった。
 悪心の発現率はエキセナチドが57％、インスリングラルギンが9％であっ
た。
• その多くは軽度から中等度で治療開始時の早い時期に発現した。
嘔吐の発現率は、エキセナチドが17％、インスリングラルギンが4％であっ
た。
• これらの副作用の発現率は試験の経過とともに次第に減少した。
Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569.
36
エキセナチド/インスリングラルギンクロスオーバー非劣性試験：
試験デザイン
クロスオーバー
無作為化
スクリーニング
第1期
第2期
エキセナチド 10 μｇ (１日２回)†
患者:
MET or SU
HbA1c 値7.1%以上
11.0%以下
治療期間 ± 1週
MET
or SU
エキセナチド 10 μｇ (１日２回)†
SU or MET
SU or MET
インスリングラルギン(１日１回)‡
-2
0
インスリングラルギン(１日１回)‡
16
32
† エキセナチドは、1日2回朝夕食前に皮下注射し、最初の4週間は5 μg、その後は10 μgの用量で投与を行った。
‡ インスリングラルギンは、空腹時血糖値、 100mg/dL以下を目標に調整した。
インスリングラルギンの平均投与量は第1期が28.6 ± 16.8 IU/day (n=69)、第2期が25.7 ± 17.6 IU/day。
HbA1c値はNGSP値で記載
※「効能・効果」、「用法・用量」については、添付文書をご参照ください。
Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.
37
エキセナチド/インスリングラルギンクロスオーバー非劣性試験：
体重変化の推移
インスリングラルギン
（kg）
エキセナチド
2
1
体
重
の
変
化
量
n=68
0
-1
n=70
-2
-3
0
2
4
6
8
12
16 18 20 22 24
28
32 （週）
時間
ITT, N=138;, 最小二乗平均 ± S.E.
※「効能・効果」、「用法・用量」については、添付文書をご参照ください。
Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.