Transcript Prezentacja programu PowerPoint

Centrum Onkologii-Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie
Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich/Kości i Czerniaka Skóry
Zasady leczenia imatinibem w przypadkach
nieoperacyjnych/przerzutowych GIST,
czynniki wpływające na wyniki leczenia
chorych na zaawansowany GIST,
postępowanie w toksyczności terapii
imatinibem
06/2009
CO-I
KNTM/K i CzS
Leczenie GIST – zasady postępowania
I.
Radykalne leczenie chirurgiczne jest podstawową i jedyną
metodą prowadzącą do wyleczenia chorych na mięsaki – w
tym mięsaki zrębu przewodu pokarmowego - GIST.
II.
Imatinib mesylate (Glivec®) należy stosować u chorych na
nieoperacyjny/rozsiany GIST, ponieważ
jest jedynym
skutecznym i obecnie jedynym dostępnym lekiem I rzutu u
tych chorych.
CO-I
KNTM/K i CzS
Algorytm postępowania u chorych na GIST
Pierwotny GIST
Nawrotowy GIST
Brak przerzutów, zmiana resekcyjna
Przerzuty lub zmiana nieresekcyjna
Leczenie operacyjne (R0, R1)
Imatinib
Leczenie uzupełniające
imatinibem ?
Odpowiedź lub stabilizacja
Operacja zmian
resztkowych?
Progresja
Sunitynib lub leczenie
chirurgiczne w przypadku
progresji ograniczonej
Badania kliniczne: nilotinib,
sorafenib, IPI-504 etc.
CO-I
KNTM/K i CzS
CO-I
KNTM/K i CzS
100
90
80
70
RFS
60
50
40
30
Imatinib
Placebo
At risk: Years
20
10
0
Imatinib
Placebo
p <0.001
HRevents)
0.33 (0.20-0.53)
(21
-----
0
1
2
325
319
177
170
80
73
3
(62 events)
4
24
23
DeMatteo R et al, Lancet 2009; 373: 1097-104
CO-I
KNTM/K i CzS
100
90
80
OS
70
60
50
40
30
20
p = 0.72
HR 0.76 (0.17-3.4)
10
0
0
At risk:
Imatinib325
Placebo319
1
193
196
2
3
93
93
34
33
Years
4
DeMatteo R et al, Lancet 2009; 373: 1097-104
CO-I
KNTM/K i CzS
Ograniczenia i dalsze problemy
• Krótki okres obserwacji badania
• Brak wpływu na OS
• Kryteria włączenia niewystarczające (brak lokalizacji lub liczby
mitoz jako czynników stratyfikujących)
• Jaki poziom ryzyka wiąże się z prawdopodobnymi korzyściami z
leczenia uzupełniającego?
• Jaką dawkę należy zastosować dla mutacji w eksonie 9 KIT?
• Czy należy stosować to leczenie w WT lub D842V PDGFRA?
• Jak długo należy stosować leczenie uzupełniające?
• Jaki będzie wpływ leczenia uzupełniającego na czas do
niepowodzenia ewentualnej terapii imatinibem w przypadku
nawrotu choroby?
CO-I
KNTM/K i CzS
Imatinib jest drobnocząsteczkowym (small molecule) inhibitorem
receptorów kinaz tyrozynowych, pierwszym skutecznym klinicznie
lekiem celowanym molekularnie.
Leczenie imatinibem mesylate wg rejestracji leku:
nowotwór
cel molekularny
aberracje chromosomalne
CML
receptor Abl (90%)
t(9;22)(q34; q11.2)
GIST
(M1)
receptor KIT (90%)
LOH(22)(q11.23) 85%
del(22)(q??.??) 35%
mon 14, 22
del 1p
DFSP
receptor PDGR
t(17;22)(q22:q13)
COL1A1/PDGF beta
CO-I
KNTM/K i CzS
Imatinib
• Selektywny inhibitor kinaz
tyrozynowych:
–
–
–
Bcr-Abl
PDGF-R
c-Kit
• Początkowo zastosowany u
chorych na przewlekłą
białaczkę szpikową (CML)
z dodatnim chromosomem
Philadelphia (Ph+)
–
Cel molekularny: Bcr-Abl
Imatinib
Inhibowane
białko
Hamowanie
kaskady
sygnałowej
Jądro
komórk
i
Szlak
wewnątrzkomorko
wy
CO-I
KNTM/K i CzS
Proponowany mechanizm działania
imatinibu
Imatinib
Aktywowany sygnał
szlaku przemian metabolicznych
Receptor c-Kit
Przed zadziałaniem imatinibu
ATP związany
przez kinazę
receptorową
Błona
komórkowa
Blokada
wiązania ATP
Inhibicja szlaku
przemian metabolicznych
Jądro komórkowe
CO-I
KNTM/K i CzS
Leczenie imatinibem chorych na GIST
Kryteria kwalifikacji do leczenia:
- rozpoznanie patologiczne GIST,
- barwienie IHC na CD117 = /+/,
- zmiany nieoperacyjne i/lub przerzuty (KT),
- zmiany mierzalne w badaniu KT,
- PS wg. WHO 0-3,
- bez zaburzeń wchłaniania jelitowego,
- zachowana wydolność nerek, wątroby,
CO-I
KNTM/K i CzS
Kryteria wyłączające z leczenia imatinibem:
- inny niż GIST mięsak przewodu pokarmowego,
- ujemny wynik barwienie IHC na CD117 = /-/,
- czynny (ale nie przebyty) inny nowotwór złośliwy,
- ciężka niewydolność krążenia,
- ciąża,
- przerzuty do OUN,
- progresja innych chorób przewlekłych, HIV,
- leczenie operacyjne w ostatnich 2 tyg.?,
CO-I
KNTM/K i CzS
Zasady podawania imatinibu:
dawka 400 mg: 4 tab. jednorazowo, podczas śniadania,
dawka 600 mg: 2 x dziennie po 3 tab.; śniad. – kolacja,
dawka 800 mg: 2 x dziennie po 4 tab.; śniad. – kolacja,
Uwagi:
wyznaczoną dawkę należy zażywać jednorazowo,
unikać pozycji leżącej,
zakaz picia soku grejpfrutowego i kawy,
do popicia woda niegazowana (250 ml),
CO-I
KNTM/K i CzS
GIST CD117(+)
Zmiany
przerzutowe /
miejscowo
nieoperacyjne
(uprzednio
nieleczone)
Postępowanie
standardowe
Postępowanie w
przypadkach
indywidualnych
Leczenie w
ramach badań
klinicznych
Imatinib 1 x
400mg/d
Imatinib w
skojarzeniu z
leczeniem
chirurgicznym /
ablacją zmian
resztkowych
(zwykle po 6 -12
miesiącach), a
następnie
kontynuacja
leczenia imatinibem
Wycięcie zmian w
skojarzeniu z
następowym
leczeniem
imatinibem
LUB
Imatinib w
skojarzeniu z
leczeniem
chirurgicznym /
ablacją zmian
resztkowych
(zwykle po 6 -12
miesiącach)
CO-I
KNTM/K i CzS
Badanie II fazy imatinibu w GIST: działania
niepożądane
Początkowa dawka (mg/day)
Objaw
Obrzęki i zatrzymanie płynów
Biegunka
Nudności
Osłabienie
Bóle mięśniowe
Zapalenie skóry , wysypka
Bóle głowy
Wzdęcia
Wymioty
Krwawienia
– Krwawienie z guza
– Krwawienia z górnego odcinka
p.pokarmowego lub perforacja
Niestrawność
Niedokrwistość
Luźne stolce
Zaburzenia smaku
Neutropenia
Zaburzenia funkcji wątroby
Leukopenia
Zapalenie stawów
Parestezje
Zaburzenia czucia smaku
Toksyczność
wszystkich stopni
400mg
600mg
%
%
71,2
77
39,7
50
50,7
54,1
30,1
39,2
37
41,9
24,7
36,5
26
25,7
19,2
24,3
13,7
12,2
11
13,5
1,4
4,1
4,1
2,7
9,6
5,5
6,8
2,7
8,2
5,5
5,5
1,4
1,4
1
12,2
12,2
9,5
13,5
5,4
5,4
4,1
6,8
6,8
14
Toksyczność
stopnia 3/4
400mg
600mg
%
%
1,4
1,4
1,4
2,7
1,4
1,4
0
0
0
0
2,7
2,7
1,4
0
0
0
0
1,4
4,1
5,4
1,4
4,1
4,1
1,4
0
1,4
0
0
6,8
2,7
2,7
0
0
0
0
2,7
0
0
2,7
2,7
0
0
0
0
CO-I
KNTM/K i CzS
EORTC 62005: Toksyczność
Stopień
Niedokrwistość
Neutropenia
Obrzęki
Zmiany skórna
Zmęczenie
Nudności
Wymioty
Biegunka
Krwawienie
400 mg
800 mg
1-4 (%) 3-4 (%) 1-4 (%) 3-4 (%)
89.9
10.1
97.2
14.6
43.1
4.7
44.3
6.6
73.1
4.2
87.3
9.2
29.3
2.8
45.5
4.9
69.2
8.3
77.5
10.3
51.5
2.3
59.2
2.8
28.4
3.0
36.3
2.4
49.4
1.9
55.2
4.9
12.6
3.8
20.4
6.5
CO-I
Verweij et al., The Lancet
2004
KNTM/K i CzS
Badanie II fazy w GIST: działania niepożądane
• Imatinib jest bezpieczny i dobrze tolerowany u
chorych na GIST
•Część objawów ubocznych zmniejsza się lub
ustępuje w miarę trwania leczenia imatinibem
(zwłaszcza gdy poprawie ulega czynność wątroby,
wzrasta
poziom
albumin
i
zmniejsza
się
niedokrwistość towarzysząca GIST)
•Nie należy stosować imatinibu w ciąży! a także
karmić piersią przy imatinibie
CO-I
KNTM/K i CzS
Badanie II fazy w GIST: działania niepożądane 2
• Stopień 3-4 toksyczności dotyczy:
krwawień (ok.6% - specyficzne w GIST),
bólów brzucha (4,8%),
zatrzymania płynów (obrzęki – ok. 4%) (ascites,
hydrothorax, należy monitorować masę ciała chorych
leczonych na GIST! w pierwszych tygodniach leczenia)
niedokrwistości (ok.4%)
biegunki (3,4%)
zapalenia skóry/wysypki
neutropenii
silne bóle mięśni
• Miejsce krwawienia jest specyficznie związane z
lokalizacją zmian nowotworowych
• Ryzyko krwawienia nie jest jednoznacznie związane
CO-I
z wielkością guza
KNTM/K i CzS
Toksyczność 3/4 stopień – b. rzadkie
Krwawienie:
-krwawienie z guza
(może wymagać interwencji chirurgicznej w trybie
pilnym)
-krwawienie z przewodu pokarmowego
CO-I
KNTM/K i CzS
Toksyczność – wczesna i późna
Wczesna:
Retencja płynów, nadciśnienie tętnicze,
zaburzenia hematologiczne,
Hepatotoksyczność, biegunki, wymioty,
skurcze mięśni, objawy skórne, wylewy
krwawe podspojówkowe
Późna:
Hepato- i nefrotoksyczność,
Trombocyto- i neutropenia
Zakażenia związane z immunosupresją
Inne nowotwory (np. układu moczowego)?
CO-I
KNTM/K i CzS
Toksyczność – postępowanie NIE
ODSTAWIAĆ IMATINIBU (jeżeli już to jak najkrócej,
niekiedy przy nawrocie toksyczności hematologicznej st. 3
redukcja dawki)
• Dermatologiczna – postępowanie miejscowe (kortykosteroidy,
kremy nawilżające), leki antyhistaminowe; kremy z filtrem UV
• Retencja płynów – diuretyki (zwł. Spironolakton, Furosemid)
• Dyspepsja – duża szklanka wody, pozycja siedząca, inhibitory
pompmy protonowej
• Nudności – 5HT-inhibitory (np. ondansetron), metoklopramid
• Skurcze mięśniowe – suplementacja wapnia, magnezu
• Biegunka – leki przeciwbiegunkowe (Loperamid)
• Niedokrwistość – przetoczenia krwi, erytropoetyna?
CO-I
KNTM/K i CzS
Interakcje z innymi lekami/substancjami
• Imatinib metabolizowany jest przez izoenzym
cytochromu CYP3A4 i jest inhibitorem
CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C9 – główne
interakcje metaboliczne (ponad 50 leków):
acetaminofen
(Paracetamol),
warfaryna,
erytromycyna, ketokonazol, simwastatyna i
fenytoina
• Konieczne może być zwiększenie dawki
imatinibu w przypadku stosowania przez
chorych ryfampicyny lub fenytoiny
• Nie należy stosować kofeiny i soku
grejpfrutowego
CO-I
KNTM/K i CzS
• stężenia
imatinibu:
ketokonazol,
erytromycyna, klarytromycyna
• stężenia
imatinibu:
deksametazon,
fenytoina, ryfampicyna, karbamazepina
• Inne główne leki, których stężenia mogą być
zmienione przez stosowanie imatinibu:
simwastatyna, blokery kanału wapniowego,
acetaminofen
CO-I
KNTM/K i CzS
Interactive risk calculator for predicting toxicity in
GIST patients treated with imatinib
Interactive risk calculator for predicting toxicities
in patients with advanced Gastro-Intestinal Stromal Tumors treated with imatinib mesylate
▼
Enter the patient's characteristics
Unit / code
Planned imatinib daily dose
mg
Age
Read the probability of toxicities
Score
Allowed range
Probability
400
400 - 800
Edema
CTC grade 2 or higher
1,543
18 %
years
60
18.0 - 90.0
Lethargy
CTC grade 2 or higher
1,163
24 %
Sex
1=male, 2=female
1
1, 2
Rash
CTC grade 2 or higher
2,2628
9 %
Performance status
WHO scale
1
0, 1, 2, 3
Nausea
CTC grade 2 or higher
2,313
9 %
Prior chemotherapy
0=no, 1=yes
0
0, 1
Diarrhea
CTC grade 2 or higher
1,852
14 %
Largest tumor diameter
mm
80
8 - 800
Anemia
CTC grade 3 or higher
2,787
6 %
Gastro-intestinal tumor origin
0=no, 1=yes
1
0, 1
Neutropenia CTC grade 3 or higher
3,888
2 %
Hemoglobin
mmol/l
8
6.0 - 16.0
Neutrophils
10**9/l
9
2.0 - 30.0
Reference:
Martine Van Glabbeke, Jaap Verweij, Paolo G. Casali, John Simes, Axel Le Cesne, Peter Reichard, Rolf Issels, Ian R. Judson, Allan T. van Oosterom, Jean-Yves Blay.
Predicting toxicities for patients with advanced gastro-intestinal stromal tumors (GIST) treated with imatinib: an EORTC-ISG-AGITG study.
European Journal of Cancer, submitted
Software programmed by: Martine Van Glabbeke, EORTC Data Center, Brussels, Belgium
Ocena czynników wpływających na toksyczność podczas leczenia imatinibem
R
EORTC STBSG (www.eortc.be)
CO-I
KNTM/K i CzS
CO-I
KNTM/K i CzS
Podstawowym badaniem, niezbędnym do
obserwacji wyników leczenia imatinibem jest
badanie tomografii komputerowej
(całej) jamy brzusznej z kontrastem.
Inne badania: PET jest mniej dostępny,
USG jest bezwartościowe.
Plan badań KT: pierwsze 6m leczenia - co 2 mies.,
następne miesiące
- co 3 mies.
inne badania: morfologia z rozmazem,
i „biochemia”
- co 1 mies.
Leczenie imatinibem przez 2 mies.
KT z kontrastem co 2 mies.
18562zł.
ok. 600zł (3%).
CO-I
KNTM/K i CzS
Badanie kliniczne II fazy w GIST
- całkowite przeżycie i czas do progresji choroby
CO-I
KNTM/K i CzS
Badanie kliniczne II fazy w GIST
– czas do wystąpienia odpowiedzi
FIGURE 9.2-1
CSTIB2222
Kaplan Meier estimates of time to response by treatment
based on Novartis assessment
Hazard Ratio: 1.080, Log-Rank test p=0.8830
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
Treatment
0.1
Wks:
0
Number at Risk
26
52
400mg
600mg
66
72
2
4
0
0
Pooled
138
6
0
Median
95% CI
Duration
LL UL
24 Wks
12 N/ A
12 Wks
12 Wks
12 N/ A
12 N/ A
0.0
0
2
4
6
8
NOVARTIS:STI571/ CSTI571B2222/ CIL-LP/ INTERIM/ KM02G.SAS/ 03AUG01 12:44
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
32
34
36
38
40
Czas od pierwszej dawki [w tygodniach]
CO-I
KNTM/K i CzS
Badanie kliniczne II fazy w GIST
– długość trwania odpowiedzi
Długość trwania odpowiedzi w tygodniach
CO-I
KNTM/K i CzS
Długość
czasu do progresji
choroby GIST
w historycznej
Time tookresu
Progression
in Metastatic
grupie chorych na przerzutowy GIST
1.
0
0.
8
Mediana okresu czasu do progresji 1.5 m
0.
6
0.
4
0.
2
0.
0
0
5
Goss et al (submitted JCO)
1
0
1
5
2
0
Czas (miesiace)
Mediana przeżyć ok. 12 miesięcy
CO-I
KNTM/K i CzS
Krzywa przeżycia całkowitego (OS) i wolnego od progresji (PFS;
mediana PFS od dnia rozpoczęcia leczenia imatinibem - 40
miesięcy) - 225 chorych z nieresekcyjnymi/rozsianymi GIST.
1,0
0,9
0,8
71%
0,7
0,6
54%
0,5
0,4
Estimated probability of survival
0,3
0,2
PFS
OS
0,1
0,0
0
365
730
Time [days]
1095
CO-I
KNTM/K i CzS
Overall survival with Imatinib
100
New: Imatinib
90
80
70
60
50
Old: Chemotherapy
40
30
20
10
0
(months)
0
O N
273 946
79 86
6
12
18
Number of patients at risk :
850
786
638
57
31
19
24
30
Treatment
393
14
Imatinib
Dox.based
Verweij et al., The Lancet 2004
Reichardt 2006
CO-I
KNTM/K i CzS
Overall Survival
US/Fin Study
(Kaplan Meier Estimate)
Hazard Ratio: 0.887, Log-Rank test p=0.6274
1.0
0.9
All Patients:
Median OS: 248 wks (58 months)
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
Treatment
0.1
400mg
600mg
Pooled
Wks: 0
Number at Risk
40
80
73
74
147
63
70
133
60
62
122
Median
Duration
95% CI
LL UL
248 Wks
N/A
248 Wks
150 N/A
190 N/A
190 N/A
0.0
0
12
24
36
48
60
72
84
96
108
120
132
144
156
168
180
192
204
216
228
240
252
264
Weeks Post First Dose
Blanke CD, ASCO GI Meet 2006
CO-I
KNTM/K i CzS
Wyniki:
mediana f-up
CR
PR
SD
-
PD b.d. -
04/2002
1-a a. etap.
6m
10/2003
2-a a. etap.
11 m.
12/2004
3-a a. etap.
18 m
8%
2%
34% 84% 49% 79%
42%
28%
7%
40% 73%
26%
11%
5%
27%
21%
Komentarz: - niepowodzenia w >10% w każdym roku leczenia,
- w większości przypadków wyleczenie może nastąpić tylko
dzięki zastosowaniu leczenia imatinibem skojarzonego z chirurgią.
Ocena wg kryteriów RECIST: Zmiany mierzalne – suma najdłuższych wymiarów zmian, max. 5 zmian/narząd,
max 10 narządów zmienionych przerzutowo.
CO-I
KNTM/K i CzS
Wyniki leczenia imatinibem*:
CR -
9% (21)
PR -
48% (110)
SD -
25% (59)
PD -
18% (42)
+ 20% (46) = 38% (88)
40 - sunitynib
*kryteria RECIST, ocena radiologiczna - 232 chorych, najlepsza
odpowiedź
54 chorych zmarło z powodu progresji choroby (23%)
CO-I
KNTM/K i CzS
Advanced GIST–BFR 14 Trial: PFS After
Randomization, According to Randomization Group
1,0
CONT group (PD: 6/26)
Progression-Free-Survival Probability
0,9
0,8
0,7
0,6
P < 10-4
0,5
Interruption group
(PD: 24/32)
Median PFS: 6 months
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0
3
6
9
12
15
18
Months from randomization
Imatinib reintroduction (median: 5.7 months after imatinib; range: 2 to 15
months) allowed tumor control (PR or SD) in 19/22 (86%) evaluable patients.
CO-I
Courtesy of Axel Le Cesne, IGR.
KNTM/K i CzS
Problemy w ocenie odpowiedzi
Kryteria odpowiedzi według RECIST
RECIST
CR (całkowita
remisja)
Całkowite zniknięcie mierzonych zmian,
potwierdzone 4 tygodni
PR (częściowa
remisja)
30% zmniejszenie wyjściowej sumy
najdłuższych wymiarów ocenianych
zmian, potwierdzone 4 tygodni
PD (progresja
choroby)
20% wzrost sumy najdłuższych
wymiarów lub pojawienie się nowych
zmian
Kryteria Choi
Zmniejszenie gęstości zmian o  15% lub
Wielkości zmian o  10%
CO-I
KNTM/K i CzS
Problemy w ocenie odpowiedzi
Klasyczne kryteria odpowiedzi na leczenie:
dotychczas w ChTh - < ponad 50% = PR
- czas odpowiedzi 6- 9 tyg.
Kryteria regresji w czasie leczenia imatinibem
CR, PR, SD?, PD:
- czynnościowe (PET)
(1-7 dni)
- kliniczne: wyraźna poprawa stanu sprawności
(2 – 4 tyg.),
- tkankowe: gęstość przerzutów w KT, (?↓>15%)
(4 - 8 tygodni)
- wielkości: dwa wymiary: kryteria SWOG
(?↓>50%)
suma jednych wymiarów: kryteria RECIST
(?↓>30%)
czas oceny odpowiedzi
(4 – 6 mies.)
komentarz: jeżeli nie mamy jasnych kryteriów odpowiedzi to trudno jest
CO-I
również zdefiniować moment progresji GIST.
KNTM/K i CzS
OS
Blanke CD et al. ASCO GI Meet 2004
CO-I
KNTM/K i CzS
PFS wg PR i SD (RECIST)
1,0
p=0,12
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
Prawdopodobieństwo przeżycia
0,3
0,2
PR
SD
0,1
0,0
0
365
730
1095
Czas [dni]
CO-I
KNTM/K i CzS
Odpowiedź na podstawie wielkości
0
+18 miesięcy
CO-I
KNTM/K i CzS
Odpowiedź tkankowa (gęstość)
0
+4 miesiące
CO-I
KNTM/K i CzS
Kryteria odpowiedzi wg Choi w CT
– zmiana wielkości lub gęstości
Tumor
response
by PET
Patients with
 10% decrease
in size (%)
Patients with
 15% decrease
in HU (%)
 10% decrease in
size or  15%
decrease in HU (%)
Good
(n=33)
31 (94)
27 (82)
32 (97)
Poor
(n=7)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
Benjamin R. GOLS Meeting 2006
CO-I
KNTM/K i CzS
Czas do progresji na podstawie kryteriów Choi
Cumulative Fraction Free of Progression
+
+
+
++
+
+++
++ ++
+
++
+++ + +
+
+
+++ ++ ++
+++++ ++++++
+
1
.9
.8
.7
.6
++
+
.5
+
.4
+
.3
+ +
Good Response N = 49
Poor Response N = 9 p=0.0002
.2
.1
+
0
0
3
6
Benjamin R. GOLS Meeting 2006
9
12
15
18
21
24
27
30
Miesiące
CO-I
KNTM/K i CzS
Leczenie imatinibem
Wyniki leczenia zależą od:
•- wiedzy, doświadczenia i determinacji
zespołów leczących,
•- rodzaju mutacji genetycznej
CO-I
KNTM/K i CzS
Analiza wieloczynnikowa u chorych leczonych imatinibem
– PFS
---------------------------------------------------------------------------------------------------------Niekorzystne
Stopień
wskaźnik
wartość
czynniki
ryzyka
Wald
P
---------------------------------------------------------------------------------------------------------zły wyjściowy stan wydolności WHO2
wysoki wyjściowy poziom neutrocytów
mutacje KIT inne niż ekson 11
Liczba mitoz > 10/50HPF
4,9
2,98
2,0
1,96
Wiek < 45 lat w chwili rozpoznania
1,65
GIST inny niż wrzecionowatokomórkowy
0,9
wysoki stopień agresywności
0,9
niski wyjściowy poziom albumin
1,03
niski wyjściowy poziom hemoglobiny
0,86
pierwotnie nieresekcyjny/rozsiany (vs nawrót) 1,51
wielkość guza
barwienie na CD34
płeć męska
pierwotna lokalizacja poza żołądkiem
Obecność przerzutów do wątroby
12,4
7,9
6,04
6,4
0,0001
0,004
0,01
0,04
2,0
1,96
0,4
0,002
0,27
2,96
0,06
0,14
0,5
0,9
0,6
0,1
n.s.
n.s.
n.s.
n.s.
n.s. CO-I
KNTM/K i CzS
WYNIKI
PFS – w zależności od wyjściowej liczby
neutrofili (granulocytów obojętnochłonnych)
1,0
p<0,0001
0,9
0,8
73%
0,7
0,6
0,5
0,4
Prawdopodobieństwo przeżyc
0,3
26%
0,2
0,1
Norma
Podwyższone
0,0
0
365
730
Czas [dni]
1095
1460
CO-I
KNTM/K i CzS
WYNIKI
PFS – w zależności od wyjściowego stanu
wydolności
1,0
p<0,0001
0,8
70%
0,6
0,4
Prawdopodobieństwo przeży
18%
0,2
WHO 0 -1
WHO > 1
0,0
0
365
730
Czas [dni]
1095
1460
CO-I
KNTM/K i CzS
WYNIKI
PFS – w zależności od obecności mutacji
1,0
p = 0,03
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
Prawdopodobieństwo przeżyc
0,2
ekson11
inne
0,1
0,0
0
365
730
Czas [dni]
1095
CO-I
KNTM/K i CzS
Imatinib Mesylate w GIST: Odpowiedź na leczenie
GIST: typ mutacji KIT jako wskaźnik prognostyczny
% of total
100
80
60
40
20
0
KIT Exon 11
(n=85)
Dobra odpowiedź
KIT Exon 9
(n=23)
No mutation
(n=9)
Bez zmian
Brak odpowiedzi
• Mutacje KIT eksonu 11 najlepiej odpowiadają na Imatinib
Blanke et al. ASCO 2004 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 2.
CO-I
KNTM/K i CzS
Imatinib Mesylate w GIST: Przeżycie całkowite
GIST: typ mutacji KIT jako wskaźnik prognostyczny
Survival
Days
Exon 11
Exon 9
No M utation
Num ber at Risk
0
250
500
85
22
11
80
21
6
75
13
4
750
2
0
0
Overall Survival (%)
P-value < 0.0001
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
100
200
300
400
500
Days
Blanke et al. ASCO 2004 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 2.
600
700
800
CO-I
KNTM/K i CzS
Przewidywanie odpowiedzi na leczenie imatinibem
na podstawie wyjściowego genotypowania
EORTC/AustralAsian Phase III Trial
Exon 11
Exon 9
Wild-type
Debiec-Rychter
CO-Iet al.
Eur J Cancer 42: 1093,
KNTM/K2006
i CzS
Mutacje u chorych na GIST i odpowiedź
terapeutyczna na imatinib (f-up 19m; # 147*)
typ mutacji
odsetki odpowiedzi (100%)
PR+SD
PD
b.d.
KIT
exon 11
exon 9
exon 13
exon 17
91.7%
73.9%
100.0%
50.0%
4.7%
17.4%
50.0%
3.6% żołądek
8.7% j. cienkie
-
PDGFRA
wrażliwe
oporne
66.7%
-
33.3%
66.7%
33.3%
brak mutacji
33.3%
55.6%
11.1%
*nie obserwowano CR,
JCO, 21, Dec 1, 2003, 4342-4349; Oncogene 2004
CO-I
KNTM/K i CzS
EORTC 62005
Przeżycia wolne od progresji
Verweij i wsp., Lancet 2004
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
Casali, ECCO 13, Paris, 2005
Progression free survival
100
FU: 3 yrs
90
80
800 mg
70
60
800 mg
50
FU: 2 yrs
400 mg
40
30
20
400 mg
Overall Logrank test: p=0.108
10
0
3
6
9
12
15
18
21
Overall Logrank test: p=0.0216
Benefit: 5 months
24
27
(years)
0
1
400 mg
2
3
4
800 mg
Overall Logrank test: p=0.108
Benefit: 3 months
CO-I
KNTM/K i CzS
Phase III Study (EORTC 62005)
GISTs analiza genotypów (Prof. Dębiec-Rychter)
Progression free survival
Progression free survival
Patients harboring KIT exon 9 mutations
Wszystkie przypadki
KIT exon 9
All evaluable cases
100
100
90
90
80
80
70
70
60
60
50
50
40
40
30
30
20
20
10
10
0
(years)
0
1
2
3
0
(years)
0
4
1
2
3
4
O N
116 181
Number of patients at risk :
121
69
12
Treatment
400 mg
O N
26 27
Number of patients at risk :
9
3
0
Treatment
400 mg
120 196
153
23
800 mg
21 31
20
0
800 mg
83
Progression free survival
Progression free survival
KIT exon 11
Patients harboring Kit exon 11 mutations
100
9
Wild type patients
Bez
mutacji
100
90
90
80
80
70
70
60
60
50
50
40
40
30
30
20
20
10
10
0
(years)
0
1
2
3
4
0
(years)
0
1
2
3
4
O N
67 118
Number of patients at risk :
94
53
11
Treatment
400 mg
O N
15 27
Number of patients at risk :
13
10
1
Treatment
400 mg
68 130
113
22
800 mg
22 25
14
1
800 mg
67
4
Zależność od dawki: czas wolny od progresji
CO-I
KNTM/K i CzS
EORTC 62005 Phase III trial:
Crossover to 800 mg/d
66,4
70
n=119
% of patients
60
50
40
30,3
30
20
10
0
2,5
0,8
0
CR
PR
Zalcberg et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815.
SD
PD
No
Evaluable
CO-I
KNTM/K i CzS
Przeżycia wolne od progresji po
zwiększeniu dawki imatinibu
100
90
Estimates
Mediana: 81 dni
1 yr PFS: 18.1%
80
70
60
50
40
30
20
10
0
(months)
0
O N
133 133
108 133
3
6
9
12
15
18
Number of patients at risk :
100 79
66
54
41
30
57
35
26
17
6
3
Zalcberg et al, EJC, 2005
21
19
1
24
7
0
27
1
0
30
X-over
Before
After
CO-I
KNTM/K i CzS
Kryteria progresji podczas leczenia imatinibem
klinicznie narastanie bólów i innych objawów: np. niedrożności
- nowe przerzuty,
-zwiększanie się obserwowanych przerzutów w CT, MRI (o ile%),
- narastanie gęstości zmian w badaniu KT (?o ile%),
- progresja pojedynczych przerzutów przy SD/PR pozostałych,
- wzrost aktywności metabolicznej w PET,
objaw „the nodule within a mass” (Boston group),
CO-I
KNTM/K i CzS
Schemat leczenia
GIST nieop/M1, CD117/+/ w IHC
Zmiany mierzalne
ocena odpowiedzi w CT
co 2-3 miesiące
progresja
imatinib
400mg po/dz
Imatinib
600mg po/dz
CHIRURGIA
toksyczność
Imatinib
800mg po/dz
Sunitynib
CO-I
KNTM/K i CzS
Dziękuję!
CO-I
KNTM/K i CzS
PODZIĘKOWANIA
Dla wszystkich lekarzy uczestniczących w pracach
Rejestru Klinicznego GIST oraz naszych chorych
CO-I
KNTM/K i CzS