CLUBE DE REVISTA

Efetividade anticonvulsivante e segurança hemodinâmica do midazolam nos recém-nascidos a termo tratados com hipotermia

Neonatology 2015;107:150-156 Coordenação: Paulo R. Margotto www.paulomargotto.com.br

Brasília, 10/4/2015 Internato de Pediatria 1°/2015 Apresentação: Evelyn Obeid e Larissa Radd

Introdução

 Asfixia Perinatal -> causa mais comum de convulsões em RN a termo  A hipotermia terapêutica é aplicada como estratégia de neuroproteção nos RN a termo que sofrem de encefalopatia neonatal após asfixia perinatal presumida [1].

 O benzodiazepínico midazolam é usado em RN criticamente doentes para controle das crises convulsivas e para sedação  Droga de 2° linha (ou de 3°) para tratamento de convulsões refratárias ao fenobarbital (1° linha na Europa) [2,3].

 Metabólitos: 1 – hidroximidazolam (OHM) e subsequentemente a 1 hidroximidazolam – glucurônico (HMG) -> atividade farmacológica em termos de sedação [4,5].

Introdução

 Com base nos princípios termofarmacológicos, a disposição das drogas e seus efeitos podem ser influenciados sob hipotermia [6,7]:  A acumulação de drogas devido a má eliminação: aumento da sedação e induz a efeitos adversos (ex: hipotensão)  Evitar hipotensão: pode causar efeitos neurológicos devido a hipoperfusão cerebral transitória (especialmente durante a circulação pressão- passiva) em RN com asfixia perinatal [8,10].

Objetivo



Avaliar a eficácia anticonvulsivante e segurança hemodinâmica do Midazolam em RN hipotérmicos e fornecer orientação de dosagem

Métodos

Ambiente e População de Estudo

 O Estudo foi realizado em 2 UTIN terciárias da Holanda:  Centro Universitário Médico de Utrecht Zwolle, Países Baixos  Clínicas de Utrecht e Isala  RN a termo elegíveis para a inclusão: asfixia perinatal grave seguida de encefalopatia neonatal qualificada ao tratamento com hipotermia [11].

 Receberam Midazolam (controle de convulsões e/ou sedação) de acordo com o protocolo padrão do Grupo de Trabalho Holandês – Dutch-Flemish

Working Group on Neonatal Neurology

Métodos

 Critérios de exclusão: anomalias congênitas ou encefalopatias por outras causas.



Hipotermia terapêutica

(temp. retal de 33,5°C) foi iniciada dentro de 6 h após o nascimento e mantida por 72 h.

 Estudo aprovado pelos comitês de éticas locais, Holanda.

 O consentimento informado foi fornecido pelos pais.

Métodos

 Como todos os pacientes sofreram asfixia -> todos os RN incluídos foram classificados de acordo com a pontuação de Sarnat:  Combina achados clínicos e EEG em graus I- III [12]  A eficácia sedativa (não foi objetivo do presente estudo) foi monitorada usando a escala de COMFORT e pontuação VAS.

 Aqueles que receberam midazolam para sedação só foram incluídos no estudo as propriedades farmacocinéticas do midazolam e metabólitos

Métodos

Dosagem do Midazolam

 Dois regimes de dosagens diferentes do midazolam: (a) Regime Sedativo: (b) Regime Anticonvulsivante de 2° linha: infusão contínua de 0,05 – 0, 1 mg/kg/h, sem dose de ataque. Infusão contínua de 0,05 mg/kg em 10 min, seguido de uma dose de manutenção de 0,15 mg/kg/h ou superior, caso necessário OBS: se necessário, a dose poderia ser gradualmente aumentada até se obter um nível adequado de sedação Obs: a dose podia ser reduzida a cada de 0,05 mg/kg/h caso ausência de crises durante as últimas 24 h.

 Midazolam foi iniciado quando atividade epileptiforme no EEG amplitude – integrada (aEEG) persistia mesmo após terapia com fenobarbital ( dose acumulativa de 40 mg/kg).

Métodos

Eficácia Anticonvulsivante

 A eficácia anticonsulvisante do midazolam foi monitorada através aEEG.

 A capacidade de resposta foi definida como uma redução do surto convulsivo eletrográfica > 80%  Nenhuma droga anticonvulsivante de 3° linha foi requerida durante a infusão.

Métodos

Segurança Hemodinâmica

 A pressão arterial média (PAM) foi monitorada continuamente através de um cateter arterial invasivo pelo sistema Philips Intellivue 70 e relatado no Sistema Informatizado de Gestão de dados de Pacientes.

 Hipotensão neonatal foi definida como PAM < Idade Gestacional (IG)  Ex: RN com IG: 38 s, a PAM deve ser pelo menos 38 mmHg

Métodos

Bioanálise

 Amostras de sangue foram coletadas de uma linha arterial em 4 dias consecutivos durante a hipotermia e normotermia.

 As concentrações plasmáticas do midazolam, OHM e HMG, foram determinadas em 50 µl de plasma utilizando cromatografia líquida e espectrometria de massa ( LC – MS/MS)

Métodos

 A análise foi feita fora do Laboratório de clínica farmacêutica e toxicologia do Departamento de Farmácia clínica do CUMU, Holanda.  Todos os experimentos foram realizados em um: Thermo Fisher Scientific triple quadrupole Quantum Access LC- MS/MS system  Na impossibilidade de se obter um padrão para o HMG, o estudo necessitou de usar o padrão – ouro [13].

Métodos

Modelagem e Simulação Farmacocinéticas e Farmacodinâmicas

 A análise farmacocinética foi realizada utilizando o programa de modelagem não-linear de efeito misto NONMEM (versão VI nível 2) [7].

 O peso corporal foi utilizado como descritor tanto para tamanho corporal quanto para a maturação nesta população e relacionados com parâmetros farmacocinéticos usando relações alométricas.

Métodos

 As frações do midazolam convertida em seus metabólitos (fOHM e fHMG) em RN sob hipotermia eram desconhecidos .

 Seus valores foram estimados por: CL OHM /F OHM e V OHM /F OHM [14].

 Para estudo da hipotermia na farmacocinética, a temp. corporal foi testada como variável dicotômica e contínua.

 O uso do Inotrópico foi testado como variável dicotômica  Severidade da doença (pontuação Sarnat) foi testada como variável contínua (I, II ou III).

Métodos

 A análise de inicialização não paramétrica (1.000 repetições) foi utilizada para avaliação do modelo.

 O modelo farmacocinético- farmacodinâmico foi desenvolvido utilizando uma abordagem sequencial; ou seja, modelo de farmacocinética foi usado como entrada para o modelo de farmacodinâmica.

 Modelos de resposta diretos e indiretos foram testados.

Métodos

 A PAM foi modelada em função do efeito da droga [15].

 Um banco de dados de simulação com 1.000 indivíduos com pesos corporais exclusivos e valores basais de PAM foi gerado a partir de uma distribuição normal  Peso corporal médio de 3,5 kg com desvio-padrão de 0,6 kg e PAM de 50 mmHg com desvio-padrão de 9,5 mmHg [16].

 As simulações foram realizadas para ilustrar o efeito de diferentes estratégias de dosagem do midazolam sob hipotermia nas concentrações plasmáticas e valores da PAM

Resultados

 Dos 53 RN que foram tratados com midazolam:  31 (58%) pertenciam ao grupo de sedação 22 (42%) grupo das crises convulsivas  Foram obtidas 166 ( intervalo de 1-7 por paciente) amostras de sangue para a determinação do midazolam, OHM e HMG.

 Foram coletadas 821 PAM ( 1 x por hora) registradas durante o tratamento com midazolam As variáveis clínicas estão na Tabela 1

Resultados

Farmacocinética

  O volume de distribuição da OHM foi fixada em 4,18l/3,5 kg.

Nenhum efeito clinicamente relevante ou estatístico da temperatura corporal pode ser identificado.

Inotrópicos concomitantes diminuíram a depuração do midazolam em 33%.

 Nenhuma relação entre a gravidade da doença (pontuação de Sarnat) e a depuração pode ser identificada.

 Os parâmetros farmacocinéticos não foram diferentes entre os RN dos grupos sedativos e anticonvulsivos.

Na Tabela 2, as estimativas dos parâmetros para midazolam e seus metabólitos

Resultados

As estimativas dos parâmetros para midazolam e seus metabólitos

Resultados

Eficácia Anticonvulsivante  Dos 22 RN que receberam midazolam:  5 (23%) tinham o controle suficiente das crises na dose máx de 0,6 mg/kg/h  17 (77%) necessitaram de terapia anticonvulsivante adicional.

 Segurança Hemodinâmica Inotrópicos foram administrados a 47 (89%) RN, a fim de manter a pressão arterial: 

34 (64%) apresentaram pelo menos 1 episódio hipotensor durante o tratamento com midazolam

Resultados

 As drogas vasoativas consistiam em: dopamina (n=43), dobutamina (n=30) e/ou hidrocortisona (n=18), adrenalina e Milrinona (n=1).

 6 pacientes não necessitaram de inotrópicos:  5 receberam esquema sedativo  1 recebeu esquema anticonvulsivo Doses máximas de midazolam de 0,2 mg/kg/h  Não houve diferença estatística na linha de base da PAM entre os 2 grupos (p=0,20)

Resultados

 A relação entre a concentração plasmática e da pressão arterial foi identificada sob hipotermia em pacientes sem medicação inotrópica concomitante:

MABP (mm Hg) = MABP base (mm Hg) – 36.3 · Cp, MDZ (mg/l) MABP base (pressão arterial média de base)

: PAM de base individual antes do início da infusão de midazolam

Cp, MDZ

: É a previsão individual da concentração plasmática de midazolam em mg/l

Resultados

Regimes de Dosagem

 Simulações foram realizadas com as doses de manutenção dos anticonvulsivantes junto com os dados de simulação sem o uso de drogas vasoativas ( Figura 1A ) .  No espaço de 3 horas após o início da infusão, foram obtidas concentrações plasmáticas dentro desta janela terapêutica. Na presença de drogas vasoativas, a concentração plasmática média seria 33% maior.  Um regime de dosagem utilizando uma dose padrão de 0,05 mg/kg durante 10 minutos, seguida por uma dose de manutenção de 0,15 mg/kg/h durante 1 h e subsequentemente 0,3mg/kg/h de dose de manutenção por mais uma hora, resultou em> 90% dos individuos sendo previstos acima da janela terapêutica assumida (para sedação) no intervalo de 1,5 h ( Figura 1b , ou seja, acima de 0,1 mg/l.

Resultados

 Com a 0,15 mg / kg / h de dose de manutenção, 50% dos indivíduos nos dados de simulação fixados que iniciaram a infusão de midazolam com uma PAM mediana de 50 mm Hg ficaram hipotensos 8 h após o início da infusão de midazolam ( Figura 2 ).  Em estado de equilíbrio (ou seja,> 24 h após o início), 65% de todos os indivíduos simulados ficaram hipotensos , com um valor médio MABP simulado em estado estacionário, de 28 mm Hg .

Discussão

Eficácia anticonvulsivante

 Resposta ao Midazolam:  Adjuvante após monoterapia com fenobarbital:  Resposta baixa (23%):  Eficácia variável  Baixa adição de eficácia – perspectiva farmacológica – ambos atuam como promotores de GABA.



Tratamento de primeira linha sob normotermia

 Baixa efetividade do benzodiazepinico (20%) [21]  Monoterapia com fenobarbital (>66%) – melhor resultado com a monoterapia com fenobarbital  Terceira linha de terapia adicionando lidocaína de drogas (91%) [7, 20] Propriedades farmacológicas (como os alvos neuronais, receptor lugar obrigatório e efeito cloreto de canal) e propriedades físicoquímicas, como transporte de barreira hemato-encefálica e lipofilicidade) de ambos os fármacos são provavelmente a causa desta diferença [22].

Tabela 3ª eficácia dos estudos clínicos de efetividade do midazolam como droga de segunda linha

Discussão

Hipotensão

   O mecanismo exato de hipotensão induzida por midazolam é desconhecida.

Vasodilatação relacionada aos níveis de prostanóides extravasculares e cálcio parecem estar envolvidos no processo hipotensão induzida pelo midazolam (26) Os autores detectaram uma relação direta entre concentração plasmática de midazolam e a diminuição da linha de base da PAM.



Estimou-se uma redução da PAM de 3,6 mm de Hg quando a concentração plasmática de midazolam aumenta 0,1mg/L

Discussão

Hipotensão induzida por Midazolam em recém-nascidos tem sido observado por diferentes grupos de pesquisa [23-25 ]

 Hu et al. [24] observadaram hipotensão em 38% dos pacientes com dosagens que variam 0,06-0,9 mg / kg / h.

 Jacqz-Aigrain et al. [25] observaram hipotensão em 27% (4/15) dos pacientes; em três pacientes logo após admissão do 0,2 mg / kg de dose de bolus, o qual é relativamente alta e em 1 paciente durante a 0,06 mg / kg / h de manutenção em fusão quando uma dose em bolus de fentanil foi administrada.

Discussão

Farmacocinética e regimes de dosagem

 Nenhum efeito da terapia hipotérmica foi identificado nos modelos comportamentais sobre o midazolam e seus consecutivos metabolitos.  Dois modelos observaram uma diminuição do clearance do midazolam e outros dois estudos não observaram os efeitos da hipotermia na farmacocinetica em adultos [27-30]  Com base nos princípios termofarmacológicos, a atividade do citocromo P450 diminui a baixas temperaturas do corpo, mas o efeito dessa diminuição difere entre as drogas [6].

Discussão



A diminuição da depuração do midazolam foi observada no uso concomitante de inotrópicos.

Um efeito negativo do uso inotrópico na depuração midazolam foi publicado anteriormente [31].

  O tempo de meia-vida do midazolam (

5 hr sem inotrópico / 7,5 hr com inotrópico

) foram comparáveis ​​com achados de outros autores [14, 32].

Esta observação pode ser devida a uma interacção farmacocinética entre os agentes inotrópicos e midazolam, mas podem também ser devida as

diferenças na gravidade da doença.

Discussão

 Como a asfixia pode afetar a função hepática e renal, os pacientes com asfixia mais severa podem ter diminuição da depuração midazolam o que pode levar a um maior risco de hipotensão.

Especialmente nestes pacientes, são necessárias doses mais baixas de midazolam e as doses deverão ser tituladas.

Discussão

 A simulação atualmente usada de 0,15 mg/kg/h para dose de manutenção mostrou que a concentração plasmática de midazolam e seus metabólitos ativos continuarão acumulando durante o primeiro dia após o início da infusão ou aumento da dose, devido à relativa meia-vida longa.

 Neonatologistas devem estar cientes do aumento do risco de eventos adverso (hipotensão, depressão neurológica) durante este período . Além disso, sem uma dose de ataque, leva mais tempo para se obter concentrações plasmáticas estáveis.

Discussão

Dose anticonvulsivante

   Nenhuma janela terapêutica definitiva foi estabelecida para o tratamento anticonvulsivante com midazolam. Mas no intervalo de dose de 0,15-0,3 mg /kg/h, maior concentração plasmática associou-se com maior eficácia.

Com base no aumento relativamente lento da concentração plasmática após o início do midazolam nas simulações, devido à meia-vida longa( plasmáticas.

Figura 1 ), um regime de dose de manutenção acelerado é recomendada em casos de convulsões que persistirem dentro de 1 h após o início do midazolam, aumentando a dose de 0,3 mg/kg/h, a fim de obter maiores e mais rápidas concentrações

Discussão

 Se as convulsões não respondem, aconselha-se reduzir a dose de midazolam novamente dentro de 12-24 horas após o início , a fim de evitar as concentrações plasmáticas excessivas, uma vez que continuam a aumentar de forma significativa durante pelo menos 12 h, e para iniciar uma terceira linha (adicional) de fármaco anticonvulsivo, tal como a lidocaína.

 Como a PAM pode diminuir rapidamente e significativamente sob a terapia com uso de midazolam,

a pressão arterial deve ser constantemente monitorada especialmente durante as primeiras horas após o ajuste da dose.

Discussão

 Os presentes autores aconselham reduzir a dose para 0,1mg/kg/h após 12 h de administração para evitar a acumulação e com isso, evitando aumento de eventos adversos (sedação, hipotensão).

Com base na eficácia relativa/limitada e o risco de hipotensão necessitando de drogas vasoativas,especialmente em pacientes com suposta asfixia perinatal,que já estão em maior risco de desenvolver hipotensão arterial [33] o midazolam pode ser menos adequado como uma droga anticonvulsivante de segunda linha.

Discussão

 Eficácia mais elevada de lidocaína também foi observado por outros grupos de investigação, o que poderia tornar uma melhor droga anticonvulsivante de segunda linha.[24, 25].  Além disso, midazolam pode afetar negativamente a oxigenação cerebral e hemodinâmica [34]. Suporte inotrópico pode até aumentar este efeito , mas este efeito em recém-nascidos encefalopata ainda não foi estudado.

Conclusão

 A eficácia no uso de midazolam no controle das crises durante uma hipotermia foi limitado (23% de eficácia)  Relação inversa entre concentração plasmática de midazolam e PAM pode ser identificada.

 64% dos casos avaliados tiveram um episódio de hipotensão.  Não foi possível identificar nenhum efeito da hipotermia terapêutica sobre as drogas usadas.

Conclusão

 O uso concomitante de inotrópicos diminuiu o clearance do Midazolam em 33%.  Com uma meia-vida de 5.2 h,os neonatologistas devem estar cientes que as concentrações plasmáticas de midazolam podem consideravelmente se acumular ao longo das primeiras 12 h.

 Com base na eficácia clínica limitada da adição de drogas e na ocorrência de hipotensão, o midazolam é menos adequado como droga anticonvulsivante de segunda linha sob hipotrermia em comparação com lidocaina.

Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto Estudando Juntos! Aqui e Agora!

Dosagem de drogas durante a hipotermia: ajustar ou não ajustar, eis a questão

Autor(es): Poloyac SM, Empey PE. Realizado por Paulo R. Margotto     Estudos pré-clínicos demonstraram que a hipotermia terapêutica a 33 ° C geralmente reduz o metabolismo hepático da droga e aumenta as concentrações plasmáticas de diversos medicamentos. O caminho mais extensivamente estudado tem sido as enzimas do citocromo P450 (CYP), que têm em geral atividade reduzida em condições de refrigeração.

Mais recentemente os estudos sugerem que tais reduções na atividade da CYP são isoformas específicas e assim deveria ser avaliada para drogas de forma individual, com maior efeito potencial adverso.

Vários estudos recentes têm relatado concentrações plasmáticas elevadas de morfina e fenitoína em recém-nascidos e as concentrações elevadas de midazolam, vecurônio e fenitoína em adultos recebendo hipotermia terapêutica, no entanto, faltam especificações a respeito de recomendações de dose

 Shellhaas et al avaliaram as concentrações de fenobarbital numa coorte retrospectivo de 20 RN com síndrome hipóxico-isquêmica sob hipotermia e 19 sob normotermia.  O objetivo deste estudo foi determinar se a hipotermia terapêutica explicasse uma parte significativa da variância na farmacocinética do fenobarbital.

  O fenobarbital é eliminado via várias rotas que incluem CYP2C, glucuronidação e vias diretas de excreção renal.

Os autores observaram que o peso ao nascer e idade foram covariáveis significativas no fenobarbital

clearance

do fenobarbital, enquanto o grupo sob hipotermia não influenciou na farmacocinética do 

  Estes resultados contrastam com os de Filippi et al , que relataram que a concentração plasmática do fenobarbital e meia-vida foram elevados em 19 recém-nascidos com encefalopatia hipóxico-isquêmica em comparação com os valores de controlo histórico. No entanto, estes achados são consistentes com um estudo pré clínico demonstrando alterações em isoformas específicas no metabolismo CYP que demonstraram maior efeitos da hipotermia sobre CYP2E1 e CYP3A com pouco efeito no metabolismo CYP2C no modelo de parada cardíaca rato (6).

Assim:

 À medida que avançamos, modelo farmacocinético baseado em população deve ser incorporada em futuros estudos pediátricos e os estudos deveria focar em grandes coortes avaliada durante longo período após o resfriamento.

 Tais abordagens irão permitir a definitiva identificação de fármacos com disposição alterada e irá permitir a criação de algoritmos de dosagem específica para otimizar o tratamento medicamentoso em pacientes que recebem hipotermia terapêutica.

Hipotermia terapêutica na encefalopatia hip ó xico isquêmica: convulsões eletrogr á ficas e evidência da lesão pela ressonância magn

R. Margotto

é tica

Autor(es): Preethi Srinivasakumar, John Zempel, Michael Wallendorf, Russell Lawrence,Terrie Inder, and Amit Mathur. Realizado por Paulo  Os resultados do presente estudo resultados demonstram que a hipotermia terapêutica associa-se com a redução da gravidade das convulsões eletrográficas em recém-nascidos com encefalopatia hipóxico-isquêmica (EHI) moderada, mas não naqueles com EHI severa e em recém-nascidos com graves lesões cerebrais mostradas pela ressonância.

Os dados sobre os potenciais mecanismos dos efeitos anticonvulsivos da hipotermia

são limitados. .

 Num modelo de rato com isquemia cerebral, hipotermia inibiu a produção de glutamato citotóxico que pode suprimir a atividade convulsiva. A hipotermia também pode inibir a injúria oxidativa , atenuando a fase secundária da lesão neuronal, quando as convulsões ocorrem com maior probabilidade .

Hipotermia sistêmica ap ó s encefalopatia neonatal: resultados do neo.nEuro.network RCT (Uso de opi ó ide no rec é m-nascido em hipotermia terapêutica)

Autor(es): Georg Simbruner, Rashmi A. Mittal, Friederike Rohlmann. Apresenta ç ão: F á bio Coelho Neto; M á rcio Ramos; Thiago Rocha Moura; M á rcia Pimentel de Castro; Paulo R. Margotto   Todos os bebês nos grupos de hipotermia e de controle receberam 0,1mg/kg de morfina a cada 4 horas, ou uma dose equivalente como infusão contínua, ou fentanil numa dosagem equivalente.

Os opiáceos foram administrados para reduzir o desconforto atribuível a encefalopatia e para neutralizar a resposta ao stress induzido por hipotermia, que pode diminuir a eficácia da técnica.

Twenty-four hours of

mild hypothermia

in unsedated newborn pigs starting after a severe global hypoxic-ischemic insult is not neuroprotective.

Thoresen M

, Satas S, Løberg EM, Whitelaw A, Acolet D, Lindgren C, Penrice J, Robertson N, Haug E, Steen PA.

Pediatr Res. 2001 Sep;50(3):405-11.

ARTIGO INTEGRAL!



USO DE ANALGÉSICO OPIÓIDE DURANTE A HIPOTERMIA

 

Os opióides tem propriedades neuroprotetoras, como demonstrado aumento dos seus níveis em mamíferos em hibernação e pode ter efeito mais pronunciado durante a hipotermia por abolir o estresse10 e as respostas metabólica e hormonal a hipotermia.

Os níveis de morfina são aumentados durante a hipotermia devido as características farmacocinéticas e diminuição da eliminação.



Os efeitos e o papel da morfina necessitam de ser validados em adicionais ensaios da morfina

Administra ç ão de dose de gentamicina a cada 36h em rec é m-nascidos com encefalopatia hip ó xico isquêmica recebendo hipotermia

Autor(es): Frymoyer A et al. Apresenta ç ão: Lu í s Fernando Alves Reis, Paulo R. Margotto    Comparado com um esquema de dose de 5mg/kg a cada 24 h, a dose

empírica de 5mg/kg de gentamicina a cada 36 horas revelou um melhor desempenho na obtenção de concentrações mínimas < 2mgl-1 em recém-nascidos com EHI recebendo hipotermia (90% dos casos);

O

clearance

de gentamicina foi reduzido nos neonatos com EHI recebendo hipotermia e o peso ao nascer e a creatinina sérica foram significantes preditores do

clearance

de gentamicina; Devido à variação e frequente lesão renal aguda em recém-nascidos com EHI, a monitorização terapêutica padrão ajuda guiar a dosagem da droga. Os estudos de farmacologia clínica voltada para outros medicamentos comumente usados em recém-nascidos com EHI são necessários.

A HPOTERMIA AGORA É O PADRÃO DE TRATAMENTO DE RN COM EHI MODERADA A GRAVE E SÃO NECESSÁRIOS MAIS ESTUDOS FARMACOCINÉTICOS DAS DROGAS NESTA SITUAÇÃO

Analgesia e seda ç ão no rec é m-nascido em ventila ç ão mecânica/sequência r á pida de intuba ç ão

Autor(es): Paulo R. Margotto, Martha David Rocha Moura  O mecanismo da hipotensão relacionado com o midazolam foi pensado ser devido à vasodilatação relacionada aos níveis de prostanóide extravascular e cálcio (Modanlou e Beharry, citados por Ng e cl). Mais recentemente Ahmad e cl, em estudo experimental, evidenciaram que após uma dose de ataque de midazolam houve alteração na produção de prostanóide sistêmico e no seio sagital. Também relataram alterações na sangüínea do seio sagital e extração fracional de oxigênio cerebral. Estas alterações podem refletir diminuição da perfusão e do metabolismo cerebral durante a infusão de midazolam. Burtin e cl relataram hipotensão arterial em 6 RN com doença da membrana hialina após o uso da dose de ataque do midazolam (5 casos) ou durante a administração concomitante com o fentanil (5 casos). Portanto, dose de ataque de midazolam em RN prematuro, assim como a associação com o fentanil deve ser feita com muito cuidado, especialmente no RN prematuro ou no RN com instabilidade da pressão arterial. Jacqz-Aigrain e cl relataram hipotensão arterial em 4 RN recebendo infusão contínua (após ataque) de midazolam, sendo que 3 destes estavam recebendo fentanil.

  Waisman e cl descreveram acentuados espasmos mioclônicos, lembrando convulsões clônicas, dentro de 5 minutos após terem recebido um lento bolus de 0,1mg/kg de midazolam para sedação. A idade gestacional era de 24, 25 e 26 semanas, com a média de peso de 671g. A droga foi administrada nas idades de 28, 32 e 2 dias, respectivamente. O movimento anormal melhorou dentro de 5-10 minutos. Provavelmente estes achados se devam a mudanças descritas na hemodinâmica do fluxo sanguíneo cerebral.

Segundo Gulczynska, o midazolam produz efeitos adversos que podem piorar tão precoce como tardiamente o prognóstico. Parece racional ser mais crítico no uso da sedação com midazolam e ser mais atencioso com o uso do midazolam no período neonatal. Assim, o uso de infusão endovenosa de midazolam não pode ser recomendado para a população de RN pré-termos.

Impacto das pr á ticas clinicas no c é rebro em desenvolvimento Augusto Sola (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto    MIDAZOLAM: nunca foi bem estudado em neonatos. Esta droga foi aprovada para o uso em curto prazo para sedação para processo invasivo em adultos. A questão é: esta droga sofre hidroxilação hepática (a capacidade de hidroxilação hepática nestes bebês é zero). Estamos administrando uma droga que não pode ser metabolizada. Não sei por que como alguém possa dar o midazolam em forma contínua. Existe muito álcool benzílico, aumenta a mortalidade, aumenta o risco de leucomalácia periventricular e hemorragia intracraniana, piorando o prognóstico neurológico. Qual é a osmolaridade do midazolam? Se compara com a do bicarbonato de sódio: 2000mOsm/l!

Há relato de diminuição da interação social, movimentos distônicos e os recém-nascidos podem apresentar

convulsões

e os resultados a longo prazo são ruins. Se isto acontece, porque, porque continuamos a dar midazolam para os nossos bebês?

Se vocês não estão convencidos clinicamente, há uma publicação que chama atenção. Será que os fármacos pediátricos causam suicídio neuronal ? Eles relataram que com o midazolam ocorre morte neuronal nos animais com supressão da atividade neuronal e dirige os neurônio em desenvolvimento para cometer suicídio (Olney JW et al. Do pediatric drugs cause developing neurons to commit suicide? Trends Pharmacol Sci. 2004 ;25:135-9; Farber NB, Olney JW. Drugs of abuse that cause developing neurons to commit suicide. Brain Res Dev Brain Res. 2003;147:37-45).

E COMO ESTAMOS FAZENDO NA UNIDADE DE NEONATOLOGIA DO HRAS/HMIB/SES/DF?

DROGAS DURANTE A HIPOTERMIA

-analgesia : fentanil 1µ/kg/min -

opíóide

tem propriedades neuroprotetoras e abole o estresse e a resposta metabólica e hormonal á hipotermia; o resfriamento pode aumentar os níveis de fentanil (metabolizado pela sistema citocromo P450, especificamente a isoforma

CYP3A4/5

, uma enzima fortemente dependente da temperatura).

-

sedação/anticonvulsivante

-

midazolam

:

o seu uso não deve constitui uma rotina

, devido ao menor

clearance

com o resfriamento (diminuiu em 11,1% para cada grau de queda da temperatura central a partir de 36.5°C) e risco de hipotensão arterial ( queda de 3,6mmHg com o aumento do nível sérico do midazolam em cada 0,1mg/L) -

difenilhidantoina

: metabolizada pelo sistema citocromo P450 (especificamente a CYP2C9/19) e assim, com significante diminuição da sua eliminação durante a hipotermia e particularmente na fase de reaquecimento, com risco de bradicardia de difícil controle.

-antibióticos : gentamicina (5mg/kg): se consegue melhor o alvo de concentração sérica de gentamicina (<2mgl-1) com o espaçamento da administração para cada 36 horas .

Nota: Em caso de convulsão durante o processo de hipotermia terapêutica, usar fenobarbital endovenoso (20mg/kg, podendo ser considerado 10mg/kg, seguido de manutenção de 3-5mg/kg/dia iniciada 12-24 horas após, de 12/12 horas); se necessário, agregar difenilhidantoína (15-20mg/kg endovenoso lento (1mg/kg/min) e manutenção de 3mg/kg/dia de 12/12 horas (cuidadosa monitorização da frequência cardíaca: risco de bradicardia) e se necessário, midazolam (ataque: 0,15 mg/Kg. diluindo 2 ml de DormonidR em 18 ml de SG 5% e fazer 0.3 ml/Kg= 0.15mg/Kg e manutenção de 1µg/kg/min, com cuidadosa monitorização da pressão arterial (risco de hipotensão arterial).

Obrigada!!

Ddos Raquel, Evelyn, Hugo, Dr. Paulo R. Margotto, Ddas Alexandra e Larissa