Transcript Residente - Geriatria Cientifica

ISABELLA F. GATTTÁS VERNAGLIA
EDITORIAL: DRA. LILIAN MORILLO SHAFIROVITZ
ORIENTAÇÃO CIENTÍFICA: DR. JOSÉ MARCELO FARFEL
MOMENTO CIENTÍFICO
REUNIÃO SERVIÇO DE GERIATRIA- HCFMUSP
INTRODUÇÃO
DA moderadamente 2000 UI/d Eficaz em retardar a
avançada
progressão clínica
Alfa-tocoferol
(vitamina E):
vitamina e antioxidante
lipossolúvel
Sano M., et al. N Engl J Med, 1997
Comprometimento
cognitivo leve
2000 UI/d
Não mostrou
benefício na
redução da taxa de
conversão para o DA
Petersen RC, et al. N Engl J Med, 2005
Não foi estudado
em doentes com
DA leve a
moderada
INTRODUÇÃO
DA
moderadamente
avançada
Memantina:
2 ECR
demonstrou ser
eficaz
Reisberg B., et al., N Engl J Med, 2003
Tariot PN, et al., JAMA 2004
antagonista NMDA,
de afinidade
moderada
DA leve:
Não houve
diferenças
DA
leve a
moderada
3 ECR (revisados
em metanálise)
Peskind ER, et al, Am J Geriatr Psychiatry, 2006
Porsteinsson AP., et al., Curr Alzheimer Res, 2008
Bakchine S., Loft H., J Alzheimers Dis , 2008
Schneider LS., et al., Arch Neurol., 2011
DA moderada,:
pequenas melhorias
cognitivas, mas não
funcionais
Não avaliaram a
eficácia a longo
prazo (apenas 6m)
OBJETIVO
TEAM-AD VA COOPERATIVE
RANDOMIZED TRIAL
Avaliou a eficácia e a segurança da vitamina
E, memantina, e o tratamento combinado no
declínio funcional de paciente com DA leve a
moderada já em uso de anticolinesterásico
METODOLOGIA
The Department of Veterans
Affairs (VA)
Ensaio clínio randomizado:
duplo-cego, controlado por
placebo, de grupos paralelos
Duração do tratamento: 6
meses a 4 anos
Participantes:
Veteranos de guerra
com diagnóstico de DA
provável ou possível
Grau leve a moderado
Escore total do MEEM
entre 12-26
Recrutados de 14
centros entre 08/2007 e
03/2012
METODOLOGIA
• Os participantes elegíveis foram randomizados de
forma centralizada pelo coordenação em 1 dos 4
grupos de tratamento
• Foram estratificados por delineamento de blocos ao
acaso
• Pacientes, cuidadores e pesquisadores locais eram
cegos para o tratamento
• Pacientes foram aleatoriamente designados para
receber 1 de 4 grupos de tratamento
Coeficiente de
distribuição 1:1:1:1
METODOLOGIA
Vit E 2000UI/d +
placebo de
Memantina
Memantina 20mg/d +
placeboVit E
Vit E: dose oral 1000 IU
2x/dia- (vitamina E“sintética”)- formulado
em cápsulas
Memantina: titulada
por quatro semanas
até uma dose de 10
mg 2x/dia
Vit E 2000UI/d +
memantine 20mg/d
Clcreat<30 mL/min:
Redução na dose da
memantine para 5mg
2x/dia
Placebo de
memantina +placebo
deVit E
Outros ajustes foram
permitidos com base
na tolerabilidade do
participante
METODOLOGIA
DESFECHO PRIMÁRIO: Alzheimer’s Disease Cooperative
Study/Activities of Daily Living (ADCS-ADL)

Projetado para avaliar habilidades funcionais para atividades
da vida diária em pacientes de Alzheimer em diferentes
estágios de gravidade

As faixas de pontuação total são de 0 a 78 com notas mais
baixas, indicando pior função

Não há um consenso sobre um diferença mínima clinicamente
importante para o escore da ADCS-ADL Inventory

Alguns médicos, pacientes ou cuidadores consideraria uma
diferença de 2 pontos significativa pois potencialmente
representa, por exemplo, uma perda da capacidade de se
vestir ou tomar banho
Galasko D., Bennett D., Sano M., et al. Alzheimer Dis Assoc Disord., 1997
Inventário ADCS-ADL

É sensível a vários níveis de funcionalidade em DA

Pertinência clínica e pode ser mais significativa do que um
desfecho de cognição

A incapacidade do paciente para realizar AVD pode ser mais
evidente para um cuidador do que a perda cognitiva

É baseada na pontuação de questões específicas para um
informante e tem demonstrado excelente confiabilidade entre
examinadores

Pode ser utilizado em uma entrevista por telefone com o
cuidador
Oremus M., et al., J Geriatr Psychiatry Neurol., 2000
METODOLOGIA
Desfechos secundários:


MEEM: função cognitiva e a gravidade da demência
Alzheimer Disease Assessment Scale– Cognitive Subscale (ADAS-cog)


Inventário Neuropsiquiátrico (NPI)


avaliação da gravidade e frequência dos problemas psicológicos e
comportamentais
Caregiver Activity Survey (CAS)


avaliar a memória, linguagem e praxias
Avalia o tempo gasto por cuidadores para ajudar pacientes com Alzheimer
em 6 grandes áreas de atividades diárias
Escala de Dependência

Avaliados 6 níveis de dependência funcional
METODOLOGIA

Foram registrados todos os eventos adversos (EAs) e
eventos adversos graves (EAG)

Cuidadores e pacientes foram questionados sobre
experiências
adversas
em
cada
contato
e,
especificamente, para quedas, síncope e IC

Avaliações anuais incluiam:


Exame fisico

Revisão de medicações

Coleta de sangue (concentrações séricas memantina e Vit E)
Reavaliações a cada 6 meses
ANÁLISE ESTATÍSTICA

Amostra inicial: 840 participantes (com uma média de 2,5 anos de seguimento)

poder de 90%;

detectar uma diferença de 4 pontos no Inventário ADCS-ADL no

Base em estudos anteriores de vitamina E e memantina em populações com DA mais
grave

Estimada como uma redução de aproximadamente 20% na taxa de declínio
funcional anual

Amostra insuficiente:

Aumento do período de recrutamento para 4,5anos

Acompanhamento médio de 3 anos (0,5 a 4,0 anos)

O efeito do tratamento sobre o desfecho primário foi analisada por um modelo
longitudinal efeitos mistos

P<0,05
AMOSTRA
AMOSTRA
99,8% em uso de anticolinesterásico
RESULTADOS DESFECHO PRIMÁRIO

TEMPO MÉDIO DE
SEGUIMENTO: 2,27 ANOS

Os participantes que
receberam Vitamina E,
em relação ao grupo
placebo:

tiveram declínio
significativamente mais
lento

O declínio médio na
ADCS-de 3,15 unidades
a menos (IC95%, 0,925,39; P = 0,03) do que o
declínio no grupo
placebo
RESULTADOS DESFECHO PRIMÁRIO

A taxa anual de declínio em AVD foi reduzido em 19% com a
Vitamina E (-6,08) em comparação com placebo (-7,47)

O efeito médio de tratamento se traduz em um atraso
clinicamente significativo de 6,2 meses, na progressão da
doença no grupo Vitamina E (IC 95%, 5,4-7,4)

Os grupos a memantina e Vit E + memantina mostram
tendência a benefício em relação ao declínio funcional, mas
não foi significativo

Houve um maior efeito terapêutico no grupo mais grave; no
entanto, não foi significativa (P = 0,38)
DESFECHOS SECUNDÁRIOS

Única comparação
com diferença
significativa foi da
Vitamina E vs
memantina na CAS
(P = 0,03)

2,17 horas por dia a
menos (95% CI, 0,633,71) no grupo da Vit
E (7,3-10,6) em
comparação com o
grupo de memantina
(6,7-12,2)

Outras comparações
não foram
estatisticamente
significante após o
ajuste para múltiplas
comparações
SEGURANÇA


Não houve
diferenças
significativas entre os
grupos de tratamento
sobre o total de
eventos adversos,
incluindo:

IC

quedas

síncope

eventos
hemorrágicos
Não houve diferença
significativa nas taxas
de mortalidade dos
diferentes grupos
DISCUSSÃO

O presente estudo é um dos maiores e mais longos estudos de
tratamento em pacientes com DA leve a moderada

É o primeiro ensaio clínico em grande escala para avaliar não só a
eficácia da Vitamina E em pacientes com DA leve a moderada,
mas também o tratamento combibado com memantina

Fornece informações sobre segurança da vitamina E (que
resultaram em diminuição da prescrição)

As frequências alélicas e genotípicas eram comparáveis com
outras coortes

Os resultados são consistentes com os resultados anteriores, que
mostraram um atraso na progressão clínica de aproximadamente
7 meses de DA moderadamente avançada em pacientes que
tomaram 2000 UI / d de Vitamina E, durante um período de 2 anos
DISCUSSÃO

Declínio funcional é cada vez mais reconhecido como um
importante determinante tanto de qualidade de vida do
paciente como de custo social e econômico

A perda da capacidade de realizar AVD está associada ao
aumento da sobrecarga do cuidador e institucionalização

Esses benefícios de melhora funcional e diminuição da
sobrecarga do cuidador são custo-efetivos (Vitamina E
apresenta baixo custo)
DISCUSSÃO

A falta de eficácia da memantina no presente estudo é
consistente com os resultados negativos relatados em estudos
anteriores de pacientes com DA leve

Os resultados reforçam as diretrizes atuais de tratamento que
restringem o uso de memantina a pacientes com DA
moderada a avançada

A ausência de problemas de segurança relacionados com
memantina no presente estudo está de acordo com os
achados em estudos previamente reportados
DISCUSSÃO

Quando comparado com o placebo, só o grupo da
Vitamina E mostrou benefício significativo

A combinação de Vitamina E e memantina teve menos
efeito do que a Vitamina E sozinha ou memantina sozinha

Embora seja possível que a memantina pode ter interferido com
a eficácia da Vitamina E, é difícil postular um mecanismo
plausível

Até o momento nenhum estudo examinou se a memantina
interfere com os efeitos anti-oxidantes da Vitamina E
DISCUSSÃO



Não foi encontrada significativo aumento na mortalidade
com vitamina E
Meta-análise de vitamina E de 2005, que mostrou que altas doses
de vitamina E (≥ 400 UI / d) pode aumentar o risco de todas as
causas de mortalidade

A taxa de mortalidade anual foi de 7,3% no grupo da Vitamina E
vs 9,4% para o grupo do placebo
Foi observada uma redução na taxa de risco de mortalidade

de 13% (IC de 95%, -33% e 13%) no grupo Vitamina E vs placebo

de 22% (IC de 95%, -45% e 10%) nos dois grupos de Vitamina E vs
os dois grupos de placebo da Vitamina E
A metanálise incluiu um estudo de Alzheimer, e nesse estudo,
a taxa de mortalidade por todas as causas também foi
reduzida nos grupo de vitamina E comparado com os outros
grupos de tratamento
LIMITAÇÕES

Perdas foram maiores do que inicialmente previstas,
embora foram quase equivalente em todos os grupos de
tratamento.


Redução do poder do estudo o que possivelmente contribuiu
para alguns dos valores de P ajustados não serem significativas
para os resultados secundários
Uma segunda limitação é a pequena porcentagem de
mulheres no estudo

com base nos resultados de estudos anteriores, não há
nenhuma evidência de que a eficácia de Vitamina E ou de
memantina difere entre homens e mulheres
CONCLUSÃO

Uma dosagem de 2000 UI/d de Vitamina E foi eficaz em
retardar o declínio funcional do DA leve a moderada
como também foi eficaz na redução do tempo do
cuidador

Nem memantina nem a combinação de Vitamina E e
memantina mostrou benefício clínico em pacientes com
DA leve a moderada

Estes resultados sugerem que a Vitamina E é benéfica em
DA leve a moderada por diminuir declínio funcional e
diminuir sobrecarga do cuidador.
EDITORIAL

1) Este artigo mostrou que quando comparado a placebo, 2.000 UI/d de Vitamina
E retardou significativamente a taxa de declínio funcional em pacientes com DA
leve a moderada que já tomavam um iAChE. É plausível o uso da Vitamina E ter
mostrado um benefício em funcinalidade, sem ter o mesmo efeito ter sido visto nos
defechos que avaliavam cognição diretamente (MEEN e ADAS-cog)?

2) Os resultados mostram um atraso na taxa anual de progressão clínica no grupo
da Vitamina E de 19% ou cerca de 6,2 meses, sendo esse um efeito de tratamento
significativo e comparável a ensaios clínicos positivos com iAChEI em Alzheimer.
Além disso, não demonstrou aumento de mortalidade ou efeitos adversos
associados. Este achados justificam o uso na prática clínica da Vitamina E nesses
pacientes? Qual a validade externa desses achados?

3) Em relação a sobrecarga do cuidador, o uso da Vitamina E demonstrou uma
diferença de 2,17horas/dia a menos quando comparado a Memantina, porém
esse benefício não foi demonstrado quando comparado a placedo ou ao
tratamento combinado. Este dado indica um real benefício da Vitamina E ou
demonstra um malefício do uso da Memantina nesses pacientes? Estes achados
reforçam a contraindicação dos guidelines atuais contra o uso da Memantina em
pacientes com DA leve a moderada?
OBRIGADA!