Transcript 为什么维持治疗
支持持续治疗多发性骨髓瘤的证据 Sergio Giralt, MD Chief, Adult Bone Marrow Transplant Service Memorial Sloan Kettering Cancer Center New York, New York 为什么维持治疗 • 诱导治疗后自体移植可以细胞水平缓解但无法使大多数多发 性骨髓瘤患者痊愈。 • 维持治疗能否实现: – 组织或延缓疾病进展? – 变部分缓解为完全缓解? – 提高总体生存率? • 维持治疗的问题 – 不是每个接受治疗药物治疗的患者都能获益. – “烧掉” 有效的药物. – 治疗疲劳 • 理想的维持策略如何定义? – 疗效的显著提高包括最小副反应和治疗反应的持续 维持治疗的哲学视角 • Pros • Cons • 增加缓解持续时间. • 所有患者面临延长治疗带来的 副作用. • 保持最小的疾病负担预防器官 的损伤. • 将离开“休眠期”的 “肿瘤细胞” 作为目标. • 一线治疗后可以进一步减少肿 瘤负荷. • 导致抗性克隆 • 长期治疗的后期影响. • 治疗费用 普遍认为PFS本身或许不能说明对于特定疾病的所有患者持续治疗是必要的。 在比较 持续治疗和进展时治疗时，生存期或者生活质量至少要一个获益. 如果考虑抢先治疗 （如早期干预）问题将更加困难 IMID’s和蛋白酶抑制剂时代持续治疗的理论基础 • 即使高剂量的一线治疗只有低于50%的患者获得CR • 延长治疗能得到更好的疾病控制并可能： – 更长缓解 – 更深缓解 • 生存获益??? • 使用不同的作用机制（MOA）的新型药物 • 新型药物耐受性允许长期治疗 IMID’s和蛋白酶抑制剂时代持续治疗的潜在危险 • 长期治疗相关的不良事件 – 降低生活质量 – 对后续质量选择的影响 – 第二原发恶性肿瘤? • 降低复发后生存期 – 抗性克隆的筛选 – 无交叉作用药物的可用性 历史角度 • 长期烷化剂治疗与高危继发MDS/AML相关 • 干扰素维持治疗的多个随机对照试验，PFS上有边际效益， 没有生存获益。依从性差。 • 长期类固醇治疗可能有益 巩固治疗带来MRD负面升级: GIMEMA研究 • III期GIMEMA试验中接受治疗的MM患者，VTD VS TD 巩固治 疗(ASCT后三个月内开始 2 疗程)， 评估最小残留病变(MRD) • 结果 (VTD, n = 35; TD, n = 32) – MRD负面作用 升级：VTD组，43% 升至67% VTD ；TD组， 38% 升至52% (p = 0.05 ，67% vs 52%) – PCR骨髓分析表明，肿瘤负荷下降量级的中位值 ，VTD组 为5log，TD组为1log (p = 0.05) Terragna, et al. Blood. 2010;116:[abstract 861]. ASCT后基于沙利度胺的维持治疗的影响 Patients (N) Duration of treatment CR + VGPR (%) EFS or PFS (%) OS (%) TT21,2 668 双次自体移植 Thal vs 未维持直至进展 64 vs 43* (仅CR) p < 0.001 52 vs 41 (5 years) p = 0.0005 57 vs 44 (8 year) p = 0.09 Sign in cyto abnormalities IFM 99-023 597 双次字体移植 Pam + Thal vs Pam vs未维持直 至进展 67 vs 57 vs 55 52 vs 37 vs 36 (3 years) p < 0.009 87 vs 74 vs 77 (4 years) p < 0.04 p = 0.03 • 6/6 试验显示PFS显著获益 • 2/6 试验显示OS显著获益 63 vs 40 42 vs 23 86 vs 75 单次自体移植 Pred + Thal vs Pred, (3 years) (3 years) 1/6 试验显示细胞遗传学异常患者的OS显著获益 12 months p < 0.001 p = 0.004 Spencer4 243 Morgan5 820 Thal vs 未维持直至进展 NA HR: 1.36; 95% CI: 1.15–1.61 p < 0.001 NS Lokhorst6 556 单次或双次自体移植 Thal vs α干扰素直至进展 66 vs 54 p = 0.005 34 vs 22 p < 0.001 73 vs 60 p = 0.77 Stewart7 332 单次自体移植 Thal + Pred vs 观察直至进展 未报道 28 months vs 17 months p < 0.0001 中位未到达vs 5 years P = 0.18 1. Barlogie B, et al. Blood. 2008;112:3115-21. 2. Barlogie B, et al. J Clin Oncol. 2010;28:3023-7. 3. Attal M, et al. Blood. 2006;108:3289-94. 4. Spencer A, et al. J Clin Oncol. 2009;27:1788-93. 5. Morgan GJ, et al. Blood. 2010;116:[623]. 6. Lokhorst HM, et al. Blood. 2010;115:1113-20. 7. Stewart AK, et al. Blood. 2010;116:[39]. ASCT后硼替佐米和沙利度胺维持治疗的影响 HOVON-65/GMMG-HD4试验 100 80 VAD-thalidomide PAD-bortezomib 78 71 Years (%) 60 50 40 38 48 42 30 20 16 0 CR/nCR premaintenance CR/nCR postmaintenance PFS at 3 years OS at 3 years * 患者接受了一次（HOVON）或两次（GMMG）应用了大剂量马法兰的自体移植. Sonneveld P, et al. Blood. 2010;116:[abstract 40]. 病例 Case 1 Case 2 • 55岁女性，无症状性贫血10 mg/dl ，总血清蛋白10 mg/dl • 55岁女性，无症状性贫血10 mg/dl ，总血清蛋白10 mg/dl • 结果显示 – 浆细胞：30 % – 细胞遗传学：二倍体 – IgA-κ：3.2 – ß2-MG：3.0 • 结果显示 – 浆细胞：30 % – 细胞遗传学： t（4,14） – IgA-κ：3.2 – ß2-MG：3.0 • 接受4疗程VTD • 接受4疗程VTD • 60天后接受自体移植，sCR • 60天后接受自体移植，副蛋白峰 0.4 mg/dl III期 IFM 2005-02: ASCT后 来那度胺巩固/维持 巩固 N = 614 一线 ASCT < 65岁 来那度胺: 25 mg/d d1–21/month 2 months Attal et al, 2009. 来那度胺: 10–15 mg/d 至复发 ≤ 6月 无疾病进展 来那度胺: 25 mg/d d1–21/month 2 months 主要终点: PFS 维持 安慰剂治疗直到复发 IFM 2005-02 : PFS随机化 . A组 N=307 B组 N=307 进展或死亡 143 (47%) 77 (25%) 中位PFS (m) 24 (21-27) NA 34% 68% 1 0.46 3年 随机后 PFS 危险比 P值 < 10-7 PFS：根据预巩固的反应率 VGPR or CR 1.00 Len 0.75 0.75 1.00 PR or SD 0.50 0.50 Len Placebo 0.25 0.25 Placebo 0.00 p=0.001 0.00 p<10-5 0 6 12 18 Placebo 24 30 Revlimid HR= 0.37 - CI 95% [0.25-0.58] 36 0 6 12 18 Placebo 24 30 Revlimid HR= 0.54 - CI 95% [0.37-0.78] 36 IFM 2005 02 : 影响预后的因素 - PFS 单因素分析 p 年龄 NS ISS (I / II + III) NS ß2-MG (<=3 / >3) 0.01 Del 13 (Yes / No) 0.06 诱导方案 (VAD / VD / 其他) 0.04 ASCT后缓解率(VGPR / no) 0.009 巩固后缓解率 (VGPR / no) 0.0004 治疗组(A / B) < 10-7 多因素分析 治疗组(A / B) 巩固后缓解率(VGPR / no) p 0.00001 0.004 维持治疗阶段3-4级不良事件 不良事件 (grade 4) A组 B组 贫血 0% 3% (2%) 血小板减少症 3% 8% (3%) 6% (1%) 31% (7%) 发热性中性粒细胞减少症 0% 0.1% 感染 4% 8% 0.3% 0.6% 1% 4% 疲劳 0.6% 2% 周围神经病变 0.3% 0.4% 肿瘤形成 0.9% 1% 中性粒细胞减少 下肢深静脉血栓形成 皮肤病 AE导致的停药：XX % 安慰剂 vs XX %来那度胺 CALGB 100104：试验设计 注册 D-S 1-3期, < 70 岁 > 2疗程诱导 获得SD以上疗效 1 年治疗 > 2 x 106 CD34 cells/kg 再分级 Days 90–100 随机分组 安慰剂组 Mel 200 ASCT CR PR SD 来那度胺* 10 mg/d ↑↓ (5–15 mg) * 提供者Celgene Corp, Summit, NJ 分层基于 -2M 水平、前期诱导为沙利度胺和来那度胺. 主要终点: 决定了 TTP从24个月延长至33.6个月（9.6个月） 128名安慰剂组患者中86人 交叉入组到来那度胺组 CALGB 100104, NEJM 2012 随访至2011/10/31 移植34月的中位随访ITT 分析. P < 0.001 HR=0.48 (95% CI = 0.36 to 0.63), 中位TTP: 46月 vs 27月. 中位随访34个月 CALGB 100104, NEJM 2012 随访至2011/10/31 来那度胺组死亡35 例，安慰剂组死亡53例 . P = 0.028, 3年 OS 88% vs 80%, HR 0.62 ，由于交 叉入组导致死亡率降低40% CALGB 100104, NEJM 2012 随访至2011/10/31 来那度胺组第二原发癌的累计发病率更高（P = 0.0008）。 疾病进展的风险累积发生率（P＜0.001）和死亡率（P = 0.002） 均大于安慰剂组 CALGB 100104, NEJM 2012 After cross over, most placebo patients were on lenalidomide 100104: NEJM 2012 CALGB 100104, NEJM 2012 CALGB 100104, NEJM 2012 Tales of Two Cases Case 1 Case 2 • 55岁女性，无症状性贫血10 mg/dl ，总血清蛋白10 mg/dl • 55岁女性，无症状性贫血10 mg/dl，总血 清蛋白10 mg/dl • 结果显示 – 浆细胞：30 % – 细胞遗传学：二倍体 • 结果显示 – 浆细胞：30 % – 细胞遗传学： t（4,14） – IgA-κ：3.2 – ß2-MG：3.0 – IgA-κ：3.2 – ß2-MG：3.0 • 接受4疗程VTD • 接受4疗程VTD • 60天后接受自体移植，sCR • 60天后接受自体移植，副蛋白峰0.4 mg/dl 二者相同的问题 1)是否应该接受巩固治疗? 2)是否应该接受二次移植? 3)移植后是否应该接受来那度胺治疗? BMT CTN 0702 StAMINA 试验: 单次自体移植后RVD巩固 或无巩固vs 移植后维持治疗. BMT CTN 0702: 试验设计 来那度胺维持* 注册和随机 分组 MEL 200mg/m2 VRD x 4* MEL 200mg/m2 * 硼替佐米 1.3mg /m2 ，d1, 4, 8,11 来那度胺 15mg ，d1-15 地塞米松 40mg ， d1, 8, 15 来那度胺维持** 来那度胺维持** **来那度胺15 mg /d x 3年 疾病监测 CR定义对于缓解深度至关重要 骨髓瘤细胞数 1 × 1012 诊断 PR– M蛋白降低50% nCR– 只有免疫固定电泳阳性 CR– 免疫固定电泳阴性 1 × 108 1 × 106 1 × 104 非定量ASO-PCR MRD 流式细胞仪定量ASO-PCR 大剂量化疗的分子水平CR：5% 常识的情况 • 我们可能永远没有针对所有情况的随机数据来指导我们，因此临床 判断至关重要. – CR的低危患者 – 维持治疗还是观察? – 未获CR的高危患者 – 继续三药联合? • 新药的角色? 结论 • 对于骨髓瘤疾病所有阶段进行持续治疗策略正在评估，包括 从冒烟 型到复发/难治性的多发性骨髓瘤 • 持续治疗可能带来： – 提高反应率 – 延长PFS/EFS, 对OS影响有待确认 • 新药的出现对长期使用有好处。不良事件的管理是至关重要的 • 对第二原发性恶性肿瘤的影响尚未完全了解，应仔细监测