Transcript Пища, и

Комплексная оценка
факторов, влияющих
на активность CYP2C9
Аникин Г.С.,Сычев Д.А., Игнатьев И.В., Раменская Г.В., Кукес В.Г.
(Первый МГМУ им. И.М. Сеченова,
Центр клинической фармакологии НЦ ЭСМП Минздравсоцразвития)
Фармакокинетика ЛС в значительной мере определяется
процессом биотрансформации, I-я фаза которой опосредована
активностью цитохрома P450, активность которого зависит от
следующих факторов…
ЛС- ингибиторы /
индукторы
Пища
Заболевания
ЦИТОХРОМ
Р-450
(микросомальная
система)
Генетика
Кукес В.Г., Стародубцев
А.К., Блинков И.Л., 1988г
Первые работы по
оценке активности:
•Антипириновый
тест, оценивающий
общую
окислительную
способность
микросомальной
ферментативной
системы
Установлен вклад различных
изоферментов цитохрома Р-450 в
метаболизм ЛС
НПВС,
кумариновые
антикоагулянты,
оральные гипогликемические
ЛС,
антагонисты
ангиотензиновых рецепторов
40,1%
20,8%
15,8%
8,3%
CYP3A4
CYP2D6
CYP2C9
CYP1A2
8,2%
CYP2C19
Кукес В.Г. 2001
Активность CYP2C9 зависит от следующих
факторов…
ЛС- ингибиторы:
флуконазол,
сульфаниламиды,
амиодарон и т.д.
ЛС- индукторы:
карбамазепин,
рифампин,
секобарбитал.
Заболевания:
ХСН, заболевания печени
и т.д.
CYP2C9
Пища:
клюквенный сок
Генетический
полиморфизм:
аллельные варианты
CYP2C9*2, CYP2C9*3
Методы оценки
активности CYP2C9:
•Проба с толбутамидом
•Проба с
флюрбипрофеном
•Проба с лозартаном
Выдержка из ТКФС препарата
Кумадин
Интерес к клюквенному соку появился в связи с широким
применением его для профилактики и в составе комплексной
терапии инфекций мочеполовых путей. Систематический
кокрановский обзор посвящен роли клюквы в лечение
мочеполовой инфекции

Цель исследования:
изучения значения оценки активности
CYP2C9 по концентрации лозартана и его
метаболита Е-3174 в моче для оптимизации
фармакотерапии ЛС-субстратами CYP2C9.
5. Оценить безопасность
лозартановой пробы.
Задачи исследования
ЛС- ингибиторы
1. Оценить ингибирующее действие
однократного приема флуконазола на
активность CYP2С9 по соотношению
концентрации лозартана к концентрации его
метаболита Е-3174 в моче у здоровых лиц
Активность
CYP2C9
Лозатарновый тест:
Лозартан /
Е-3174 в моче
Пища
2. Оценить влияние клюквенного сока на
активность CYP2С9 по соотношению
концентрации лозартана к концентрации его
метаболита Е-3174 в моче у здоровых лиц.
Генетический
полиморфизм
3. Изучить влияния генетического
полиморфизма CYP2C9 (носительства
аллельных вариантов CYP2C9*2, CYP2C9*3)
на активность данного изофермента
оцененную по соотношению концентрации
лозартана к концентрации его метаболита Е3174 в моче.
Заболевания
4. Изучить динамику
активности CYP2С9 по
соотношению
концентрации лозартана к
концентрации его
метаболита Е-3174 в моче
у больных с
декомпенсацией ХСН на
фоне комплексной
фармакотерапии.
Методы исследования





Определение концентрации лозартана и E-3174 в моче
методом ВЭЖХ со спектрфотометрическим
детектированием (лаборатория фармакокинетики,
проф. Раменская Г.В.),
Генотипирование методом ПЦР-ПДРФ (лаборатория
фармакогенетики, к.б.н. Игнатьев И.В.),
Выявление НПР проводилось с помощью
анкетирования (специально разработанная адресная
анкета для участников исследования)
Оценка центральной гемодинамики (ЧСС, АД) во
время исследования.
Оценка пройденного расстояния в тесте с 6-минутной
ходьбой и оценка состояния по шкале ШОКС у
больных с ХСН.
Результаты
I этап исследования
ЛС- ингибиторы
Пища
Генетический
полиморфизм
Активность
CYP2C9
Лозатарновый тест:
Лозартан /
Е-3174 в моче
Заболевания
Оценка влияния флуконазола, клюквенного сока и
генетического полиморфизма CYP2C9 на активность
CYP2С9 по соотношению концентрации лозартана к
концентрации его метаболита Е-3174 в моче у здоровых
лиц
Пол М /
13 / 7
Ж
Возраст,
Дизайн исследования
Открытое последовательное исследование
26,5±4,95
Выборка из 20 человек
(здоровые добровольцы)
годы
Рост, м
1,73±0,11
Вес, кг
72,5±13,6 Прием лозартана (50 мг)
Сбор мочи в течение 8 часов
Контроль АД и ЧСС каждый час
Измерение СЛОЗАРТАНА
и СE-3174,
Отмывочный период 7 дней
Лозартан (50 мг) запивается
Клюквенным соком (250 мл)
Сбор мочи в течение 8 часов
Контроль АД и ЧСС каждый час
Измерение СЛОЗАРТАНА
и СE-3174,
Отмывочный период 7 дней
Прием Флуконазола (150 мг)
вечером накануне исследования
Прием лозартана (50 мг)
Сбор мочи в течение 8
часов, Контроль АД и ЧСС
каждый час
Измерение СЛОЗАРТАНА
и СE-3174,
Изменение активности CYP2C9 под влиянием
флуконазола и клюквенного сока, по
метаболическому отношению ЛОЗАРТАН/E-3174
Распределение выборки
добровольцев по генотипу CYP2C9
•
генотип CYP2C9*1/1 – 10 человек
• генотип СYP2C9*1/3 – 8 человек
• генотип CYP2C9*3/3 – 2 человека
«Нормальные»
метаболизаторы по
CYP2C9 (группа 1)
«Медленные»
метаболизаторы по
CYP2C9
(группа 2)
Различия в активности CYP2C9
(по метаболическому отношению
лозартан/ E-3174 ) в зависимости от генотипа CYP2C9
II этап исследования
ЛС- ингибиторы
Пища
Генетический
полиморфизм
Активность
CYP2C9
Лозатарновый тест:
Лозартан /
Е-3174 в моче
Заболевания
Оценка динамики активности CYP2C9 на фоне
комплексной фармакотерапии пациентов с
декомпенсацией ХСН
Клинико-демографическая характеристика пациентов,
включенных в исследование динамики активности CYP2C9 на
фоне комплексной фармакотерапии декомпенсации ХСН
(диуретики, ингибиторы АПФ, спиронолактон)
Показатель
Значение
Число включенных больных
 мужчины
 женщины
13
9
4
Рост, м
1,71±0,81
Вес, кг
84,5±14,47
Возраст, годы
69,5±8,6
Мерцательная аритмия постоянная форма
5
Артериальная гипертензия
 1 степень
 2 степень
 3 степень
12
2
9
1
ИБС
 стенокардия напряжения
инфаркт миокарда в анамнезе
13
13
7
Хроническая сердечная недостаточность
 III функционального класса по NYHA
 IV функционального класса по NYHA
13
7
6

Клиническая динамика на фоне комплексной
фармакотерапии с декомпенсацией ХСН при
поступлении и перед выпиской
p=0,001
6-минутный тест
ШОКС до лечения
ШОКС после лечения
p=0,002
µ=5,92
µ=7,25
Шкала ШОКС
6-мин. тест после
лечения
µ=143,33
6-мин тест после
лечения
µ=168,33
Динамика активности CYP2C9 (по
метаболическому отношению
С лозартана/С E-3174 ) у больных с декомпенсацией
ХСН при поступлении и перед выпиской
p=0,021
µ=0,9708
МО до лечения
µ=0,5208
МО после лечения
ЛС- ингибиторы
Пища
Генетический
полиморфизм
Активность
CYP2C9
Лозатарновый тест:
Лозартан /
Е-3174 в моче
Заболевания
Оценка безопасности пробы с лозартаном для
активности CYP2C9 у всех участников исследования
Адресная анкета для
выявления НПР
при проведении
лозартановой
пробы (по Цветову
В.М., 2007)
Мониторинг НПР при
проведении пробы с
лозартаном



Анкетирование проводилось в конце
каждого этапа исследования.
Никаких жалоб, связанных с приемом
лозартана не отмечено.
У 3 больных на фоне приема лозартана
отмечалась умеренная гипотония без
субъективных ощущений, зафиксированная
при физикальном осмотре, что не относится
к серьезным НПР
Изменение САД и ДАД во время
проведения пробы с лозартаном
САД1
ДАД1
лозартан
САД2
ДАД2
САД3
ДАД3
лозартан+КС Лозартан+Флуконазол
ВЫВОДЫ (1)
1.
2.
3.
Однократный прием флуконазола в дозе 150 мг
ингибирует CYP2C9, что проявляется
увеличением метаболического отношения С
лозартана / С Е-3174 (p=0,028);
Однократный прием клюквенного сока не влияет
на активность CYP2C9: метаболическое
отношение С лозартана / С Е-3174 не
изменялось (p=0,687);
Активность CYP2C9 снижена у носителей
«медленных» аллелей (генотипы CYP2C9*1/3 и
CYP2C9*3/3) по сравнению с носителями
«дикого» типа (P<0,001);
ВЫВОДЫ (2)
4.
5.
На фоне комплексной фармакотерапии
больных с декомпенсацией ХСН происходит
увеличение активности CYP2C9, что
проявляется снижением метаболического
отношения С лозартана / С Е-3174 (p=0,021);
При проведении лозартановой пробы для
оценки активности CYP2C9 статистически
значимых различий в динамике САД, ДАД,
ЧСС не отмечено. НЛР лозартана, оцененные
анкетированием, не зарегистрированы.
Практические рекомендации
1.
2.
3.
4.
В качестве метода оценки активности CYP2C9 для
прогнозирования межлекарственного взаимодействия (в т.ч.
и с пищей) и генетически- обусловленных нарушений
биотрансформации ЛС-субстратов СYP2C9 рекомендуется
использовать лозартановую пробу.
При применении ЛС-субстратов CYP 2C9 не рекомендуется
совместный прием ЛС-ингибиторов CYP2С9, даже в
однократной дозе. (рекомендовать ЛС, не являющиеся
ингибиторами CYP2C9);
Не следует запрещать эпизодический прием клюквенного
сока или клюквы больным получающим ЛС-субстраты
CYP2С9;
У больных с декомпенсацией ХСН, следует применять ЛС
–субстраты CYP2C9 в минимальных дозах.
Спасибо
за
внимание