Transcript Введение в мета-анализ - Институт общей генетики им. Н.И

Введение в мета-анализ
А.В. Рубанович
Учреждение российской академии наук
Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН
[email protected]
Копию презентации можно скачать на сайте ИОГен: www.vigg.ru
Мета-анализ:
количественное исследование исследований
[email protected]
Мета-анализ придумали
(точнее переоткрыли)
врачи!
Gene Glass, 1976
Клинические испытания метода или препарата
Coxen, 1970
типичная ситуация:
Smith,
1981
Много больниц,
Много противоречивых
Hunter, 1982
но
в
каждом
публикаций;
эффекты,
как
Как подсчитать баланс значимых и незначимых эффектов?
Schmidt, 1982
исследовании
правило, статистически
Что
и средней величине эффекта?
маломожно
больныхсказать о значимости
незначимы
Jackson, 1982
Rosenthal, 1984
p=0.04
p=0.09
p=0.07
p=0.20
p=0.05
p=0.12
Обратный
эффект
Обратный
эффект
Карл (Charles) Пирсон (1857 – 1936)
p, r, 2
1903 – первое мета-исследование:
связь между прививками и смертностью
от брюшного тифа среди солдат
Британской армии в Индии и Африке
11 исследований эффективности вакцины
против тифа:
5 исследований заболеваемости тифом (r = 0.23)
6 исследований смертности у заболевших (r = 0.19)
Вывод Пирсона: корреляции слишком низкие,
а их изменчивость слишком велика,
чтобы рекомендовать использовать вакцину
для профилактики тифа у британских солдат.
Через 90 лет этот вывод будет пересмотрен
Сэр Рональд Айлмер Фишер
Слабые(1890-1962)
результаты могут
свидетельствовать
о высокойдостоверностей
значимости!
Простое
правило объединения
Но как
оценить величину
среднего(1924):
эффекта?
результатов
n экспериментов
Непривычная
логика:
Например,
пусть в 3 исследованиях:
одна работа с p=0.001 менее значима, чем
10 работ с p=0.1  p=0.0008
p3=0.020
p1=0.061
p2=0.033
df
2
5
6
7
8
16
0.0068
0.0138
0.0251
0.0424
17
0.0045
0.0093
0.0174
0.0301
18
0.0029
0.0062
0.0120
0.0212
19
0.0019
0.0042
0.0082
0.0149
20
0.0012
0.0028
0.0056
0.0103
21
0.0008
0.0018
0.0038
0.0071
22
0.0005
0.0012
0.0025
0.0049
23
0.0003
0.0008
0.0017
0.0034
24
0.0002
0.0005
0.0011
0.0023
Объединенное р = 0.0025
Тогда:
-2ln(0.061)-2ln(0.003)-2ln(0.020)= 20.24
df =2·3=6
Так или иначе, для оценки «среднего эффекта»
необходимо объединить выборки из различных
исследований
Чем чревато объединение выборок?
При объединении
гетерогенных выборок возможно все!
Неоднородная (стратифицированная) выборка
генерирует фальш-положительные
результаты
Осторожно, страты!
Эффект
может:
У студентов
РУДН
70% высоко полиморфных SNP
Появиться
«ассоциированы» с успеваемостью (p<0.05)
Исчезнуть
Конфаундер - цвет кожи!
Приобрести противоположное направление!
Парадокс Симпсона
Парадокс Симпсона (1951)
Мальчики поступали лучше девочек!
10 выпускников (5 Мальчики
мальчиков
и 5 девочек)
поступают в МГУ:
поступали
хуже девочек
5 девочек
5 мальчиков
Мехмат
Поступили 3 из 4 (75%) < Поступили 1 из 1 (100%)
Биофак
Поступили 0 из 1 (0%) <
Всего
Осторожно, страты!
3 из 5 (60%)
>
Поступили 1 из 4 (25%)
2 из 5 (40%)
Первые сообщения о парадоксе:
Карл Пирсон (1899), Джордж Юле (1903)
Это не статистка! Это геометрия …
Объединяем данные двух экспериментов…
Число лиц с эффектом
25
Опыты 1+2
(контроль)
Опыт 2
(контроль)
20
15
Опыт 2
(больные)
10
Опыты 1+2
(больные)
В обоих экспериментах среди
После
слияния
выборок
больных
частота
лиц с эффектом
частотавыше,
лиц счем
эффектом
в контроле
в контроле выше!
Опыт 1
(больные)
5
Опыт 1
(контроль)
0
Осторожно, страты!
50
100
Наклон равен частоте лиц
с наблюдаемым эффектом
(в данном случае 3/100)
150
200
Объем
выборки
Парадокс Симпсона
при объединении
количественных данных
Отрицательная корреляция между
температурой и расходом энергии!
Температура в комнате, оС
30
Август
25
20
Сентябрь
Температура на даче в зависимости
Октябрь
от расхода электроэнергии
15
10
0
Осторожно, страты!
5
10
15
20
Расход
энергии,
25 кВт/день
Сравнение двух групп по частотам аберраций
Контрольная группа
100
Нет аберраций
Экспонированная группа
99
+
1
Анализируем по
100 метафаз
на человека
# людей
Нет аберраций
6 аберраций
# метафаз # аберраций Частота
Контроль
100
100100
0
0
Экспонированные
100
100100
6
0.0006
По частоте людей
аберрациями:
При содинаковом
числе просмотренных метафаз
«1 из 100» против
«0 из 100»:
p=0.5только
(one-tailed
значимость
отличий
зависит
отFisher)
числа аберраций:
По частоте аберраций:
«6 на 10 000» против «0 на 10 000»: p=0.014 (one-tailed Fisher)
Многие исследователи, определяя групповую частоту
Сравнение индивидуальных частот аберраций по тесту Манна-Уитни: p=0.317
аберраций, складывают все аберрации в группе
и делят на общее число просмотренных метафаз
Осторожно, страты!
0 от 5
1 от 7
2 от 9
..........
Принципы мета-анализа (Glass&Cohen, 70-s)
 Слияние выборок недопустимо. Усреднять данные из различных
публикаций надо «с весами», которые должны быть
пропорциональны объемам выборок.
META
Inverse variance method (Glass, 1976):
 Эффекты, полученные в различных исследованиях необходимо
стандартизировать таким образом, чтобы их можно было сравнивать
друг с другом.
Концепция «Effect Size»
x0=2.6
В публикациях, как правило, (Cohen, 1970)
x1=4.2 x1/ x0=2
t=2.03
первичные
данные недоступны, а эффекты охарактеризованы
p=0.023
F=3.7
p=0.043
различными
статистическими
показателями эффект ES
META
Стандартизированный
p=0.07
Стандартизация
в случае
Effect size – это эффектов
разность средних
вколичественных
единицах стандартного
отклонения
признаков
Стандартное отклонение
Опубликованные данные
Coxen (1970)
Средние значения признака
в контроле ( x 0 ) и в опыте ( x1 )
ES
для объединенной
выборки
«контроль+опыт»
x1  x 0
s0 1
t-статистика
F-статистика
(однофакторный
дисперсионный анализ)
Среднее гармоническое
объемов выборок
в опыте и в контроле
Классификация
Кохена
Можно
продолжить, но
это (1970)
справочный материал!
Эффект
ES
Значимость
Маленький
0.2
Едва значимые отличия при N>200
Средний
0.5
Значимые отличия при N>32
Большой
0.8
Значимые отличия даже при N=12
Стандартизированный эффект не зависит
Исследования препаратов отличаются
от объема выборки
по количеству человек и уровню значимости.
Номер исследования или,
Какой
препарат
лучше?
например,
препарата
Например, эффекты одинаковы, если
выборка (2) является
выборки (1)
Опыт частью
N t-статистика
р
Эффект
1
256
4.0
0.000008
4/256=0.25
2
64
2.0
0.049
2/64= 0.25
3
16
1.0
0.374
1/16= 0.25
На самом деле эффекты одинаковы!
 Эффект в единицах 
  Объем выборки
Статистика t  
 стандартого отклонения 
Стандартизированный эффект (ES)
сильно зависит от разброса данных
Обычно приводят ошибки средних,
и это сбивает с толку!
К каком из экспериментов
эффект по универсальной
Перейдем к стандартным отклонениям,
шкалеВсе
(ES) не
выше?
на ожидали!
N
совсем домножая
так, как мы
Контроль
№
N0
ES 
s01w ~ N HM
Опыт
s0
N1
x
s1
x
s0+1
1
3.53 0.283
2
1
100 1.00.3 3
2
300 1.00.4 6.9
100 2.00.4 4.0
300 3.00.5 8.7
3
25 1.00.3 1.5
25
w
ESw
48.0
13.9
7.85 0.255 147.6
1.77 0.566 11.6
37.7
208.2
58.1
ES
2.00.4 2.0
1
…за счет очень высокой
Сумма:
В
этом
изменчивости
данныхэффектопыте
Максимальный
эффект оказался
за счет маленького
минимальным
разброса данных
6.6
Представление результатов мета-анализа: Forest plot
Номер опыта
или название
исследования
Размер точки
пропорционален
объему выборки
Эффекты с
доверительными
интервалами
Среднее значение
эффекта ES
Effect size
Нулевой
эффект
Сравнение
групп по частотам событий
(эффектов)
Стандартизированный
эффект (ES)
Карточный термин: признаков
Частота мутаций
для качественных (дихотомических)
Здоровые-больные
вероятность выиграть к
Носительство генотипа
вероятности проиграть
Смертность
Контроль-облученные
Таблица
Европейцы-азиаты
сопряженности
Частота (доля)
22
Шанс (odd)
Вычисление OR:
ПеремножаемБез
так,эффекта С эффектом
и этак, # выборки
Контроль
a
b
N0=a+b
Опыт
c
d
N1=c+d
Частоты Шансы
OR=RR=1
- нет эффекта
Сравнение опыта (p1) с контролем (p0) :
OR, RR >> 1 или OR, RR << 1 - сильный эффект
Отношение рисков
(Risk Ratio)
OR  RR при p0, p1< 0.1
делим одно на другое, и получаем 
Отношение шансов
(Odd Ratio)
FAQ: почему OR, а не RR ?
Частота Частота
гибели выживания
Выжили
Погибли

Контроль
99
1
100
0.01
0.99
Опыт
95
5
100
0.05
0.95
По смертности:
По выживаемости:
отношение рисков RR = 0.05/0.01=5
отношение рисков RR = 0.99/0.95=1.04
Отношение шансов в любом случае равно OR = 599/951 =5.21
Парадокс Симпсона при использовании OR
Повышенное давление у больных диабетом:
Больные
Здоровые
Молодые
Пожилые
Все вместе
50 из 150 (33.3%)
OR=25
1 из 51 (2%)
50 из 51 (98%)
OR=25
100 из 150 (66.7%)
100 из 201 (49.8%)
OR=0.98
101 из 201 (49.8%)
OR=25 + OR=25  OR=0.98 !!!
Если бы мы игнорировали стратификацию по возрасту,
то обнаружили, что у здоровых повышенное давление
бывает чаще, чем у диабетиков
Осторожно, страты!
Как усреднить OR и избежать парадокса Симпсона?
Оценка Mantel & Haenszel (1959)
Несколько исследований
Одно исследование
META
a
c
b
d
Для предыдущего примера:
Молодые
Пожилые
Все вместе
Больные
50 из 150
(33.3%)
50 из 51
(98%)
100 из 201
(49.8%)
Здоровые
1 из 51
(2%)
100 из 150
(66.7%)
101 из 201
(49.8%)
50
1
100
50
OR=25
50
100
Оценка Мантеля-Гензеля
1
50
OR=25
OR=0.98

Подытожим: эффекты и веса для усреднений
Признак в мета-анализе
ES
Количественный признак:
x1 (опыт) против x0 (контроль)
x1  x 0
Качественный признак:
p1 (опыт) против p0 (контроль)
Но точку ставить рано!
s0 1
OR
w
Это все считает
2
 1

1
( ES )
программа.


 N  N  2( N  N ) 
1
0
1 
лишь
 0 Важно
1
понимать, что
bc
w~N
N 0~численности
N1
т. е. вес
Оценки справедливы
только, если
данные однородны!
Проверка однородности данных в мета-анализе
Меры гетерогенности совокупности выборок
 Q-статистика или «межвыборочная» варианса эффекта или Cochrane Q-test
Распределена как 2 с df=k-1 (k = #выборок).
Выборки однородны при р > 0.1 (не 0.05!)
Что делать, если выборки гетерогенны по эффектам?
 I2 - доля изменчивости, обусловленная неоднородностью выборок.
При I2 > 50% выборки считаются гетерогенными
Если I2 < 50% , то совокупность данных однородна,
а наблюдаемые различия эффектов случайны
(связаны с выборочной вариансой)
В нашем примере Q=1.05 при df=2, p=0.59
Контроль
№
1
2
3
Опыт
N0
s0
N1
s1
100 1.00.3
300 1.00.4
25 1.00.3
3
6.9
1.5
100
300
25
2.00.4 4.0
3.00.5 8.7
2.00.4 2.0
ES
w
0.283
0.255
0.566
48.0
147.6
11.6
Модели с фиксированными и случайными эффектами
Все, что мы обсуждали до сих пор – это мета-анализ в рамках
т.н. «модели с фиксированными эффектами»
Forest plot
I2 < 25%
I2 > 50%
Модель с
фиксированным
эффектом
Модель со
случайным
эффектом
2
OR
ES
1
ES
Для всех работ
В различных исследованиях
эффектыКомпьютерные
одинаковы. программы обычно
считают
обе оценки
–
могут
быть разные
эффекты.
Различия случайны
для «fixed model» и для Распределение
«random model»эффектов по
исследованиям.
В модели со случайными эффектами все формулы остаются в силе, только
меняются «веса» :
Неоднородность
DerSimonian and Laird (1986)
Компьютерные программы для мета-анализа:
Надписи в
обязательный набор вычислений
опциях
программы
Выбор типа и ввод данных:
количественные или качественные
Binary or
numerical (continues)?
Вычисление среднего эффекта,
ошибки и значимости для модели
с фиксированными эффектами
Fixed effects:
Mantel-Haenszel
Нет
Проверка гетерогенности:
вычисление Q, I2
Measures of heterogeneity:
Q and I-squared,
Да
Вычисление среднего эффекта
для модели со случайными эффектами
Random effects:
DerSimonian-Laird
Soft для вычисления OR
и проведения мета-исследований
 WinPepi Portal (2010)
Free!
http://www.brixtonhealth.com/pepi4windows.html
Огромное разнообразие современных тестов. Ежегодные обновления.
Качественные и количественные признаки.
Фиксированные и случайные эффекты
Без графиков.
 MetaAnalyst (2009)
Free!
http://tuftscaes.org/meta_analyst/index.html
Качественные и количественные признаки.
Фиксированные и случайные эффекты
Графика (forest plot, funnel plot)
 MetaWin, Comprehensive MA, EasyMA
Commercial
Коммерческие программы с удивительно подлыми демо-версиями
Больше похоже
на калькулятор!
Ввод следующей
выборки
Значимость
Вводим таблицу гетерогенности
сопряженности 2х2
выборок
Вычисление OR для
совокупности выборок
Ревизия результатов К. Пирсона (1903)
Эффективность прививок против тифа
Южноафриканские
гарнизоны
Исследование
OR
95% CI
Hospital staffs
0.328
0.209
0.516
Сильная гетерогенность!
Ladysmith Garrison
0.127
0.091
0.179
I2 = 95.3%  50%
Methuen’s column
0.432
0.288
0.649
Single regiments
0.931
0.671
1.290
Army in India
0.575
0.461
0.717
Фиксированный эффект
0.370
0.322
0.425
p = 0.000
Случайный эффект
0.397
0.200
0.787
p = 0.008
Прививки в
раза снижают заболеваемость тифом!
В самом
конце ХХ века
идеология
Почему
мета-анализ
приобрел
такуюмета-анализа
популярность
подверглась
серьезному
испытанию
за последние
20 лет?
 Накопление однотипных публикаций по социально значимым проблемам:
- диагностика и терапия широко распространенных заболеваний;
- медицинские и социальные последствия вредных привычек;
- анализ устойчивых догм в гуманитарных науках;
 Слабые эффекты трудно выявить в отдельном исследовании:
- эффекты малых доз облучения;
- влияние электромагнитных полей;
- вред использования ГМО
 Ассоциативные исследования генетической предрасположенности.
Доступность PCR-генотипирования и быстрое развитие методов
полногеномного сканирования (GWAS)
Скандал вокруг «Rind contraversy»
Rind, B., Tromovitch, P., Bauserman, R.
A meta-analytic examination of assumed properties of child
sexual abuse using college samples.
Psychological Bulletin, (1998).
American Psychological Association (APA)
Критика со стороны специалистов по мета-анализу:
Мета-исследование последствий CSA (Child Sexual Abuse)
сборник «Misinformation concerning child sexual abuse» (2001)
Мета-анализ 59 исследований результатов опросов 15 000 студентов колледжей:
частота/брутальность CSA и последствия (18 психопатологических показателей)
 Неправильное
использование
ESнезначимы
и статистические
ошибки
Вывод:
корреляции
(-0.040.13)!
11% девушек и 37% юношей заявили о положительных последствиях CSA
 Опросами
охвачены
лишь Schlessinger
достаточно успешные
молодые
люди
Научный
журналист
Dr. Laura
(выступление
в ТВ-шоу):
«Meta-analysis is a meaningless
technique
that involves putting a bunch of
бессмысленная
техника
questionable
findings
together.
Iранее
had
never
heard of a ученые
real
scientist
using
this этот
method.
 Никогда
Rind
и Bauserman
публиковались
в нелегальном
немецком
не
слышала,
чтобы
серьезные
использовали
метод
This is a junk
scienceнаука
at its worst!»
мусорная
журнале
«Paidika»,
в котором регулярно пропагандировалась
толерантность к педофилии
2-летний скандал: протесты католических организаций, более 100 осуждающих
публикаций, покаяние APA, рассмотрение в обеих палатах Конгресса США
Провокация удалась!
Почему мета-анализ приобрел такую популярность
за последние 20 лет?
 Накопление однотипных публикаций по социально значимым проблемам:
- диагностика и терапия широко распространенных заболеваний;
- медицинские и социальные последствия вредных привычек;
- анализ устойчивых догм в гуманитарных науках;
 Слабые эффекты трудно выявить в отдельном исследовании:
- эффекты малых доз облучения;
- влияние электромагнитных полей;
- вред использования ГМО
 Ассоциативные исследования генетической предрасположенности.
Доступность PCR-генотипирования и быстрое развитие методов
полногеномного сканирования (GWAS)
Мета-анализ опасностей, связанных с
использованием мобильных телефонов
Mobile Phone Use and Risk of Tumors: A Meta-Analysis
Seung-Kwon Myung et al. Journal of Clinical Oncology (2009)
Из 465 публикаций отобраны 23 исследования типа case-control:
12 344 больных (опухоли мозга) и 25 572 здоровых
Существенная неоднородность данных:
8 работ – небольшой значимый отрицательный эффект
15 работ – небольшой значимый положительный (протективный) эффект
Общий баланс по всем работам:
Больные, использующие мобильные телефоны, против
здоровых, не использующих мобильные телефоны
Незримый признак-конфаундер?
OR=0.98 (95%CI=0.89-1.07)
по модели со случайными эффектами
Например, социальная активность
Длительное и активное использование мобильных телефонов (более 10 лет):
13 работ – небольшой значимый отрицательный эффект
OR=1.18 (95%CI=1.04-1.34)
Мета-анализ рисков детской лейкемии при проживании
Эффект «winner's curse» вблизи высоковольтных линий
(ELF-EMF)
характерная
особенность
эпидемиологических и
ассоциативных исследований
Незначимо!
Загадочный GSTM1
Ген детоксикации ксенобиотиков
Делеция (18 Кб) в гомозиготном состоянии у 50%
Делеция ассоциирована с предрасположенностью с широко
распространенными заболеваниями
… и часто с пониженной частотой аберраций!
Chromosomal aberrations under basal conditions and after treatment
with X-ray in human lymphocytes as related to the GSTM1 genotype
B. Karahalil, S. Sardas, et al. Mut. Res., 515 (2002)
Аберрации, индуцированные 1 Гр:
GSTM1 0/0 > GSTM1 +
Assessment of individual sensitivity to ionizing radiation and
DNA repair efficiency in a healthy population
F. Marcona, C. Andreoli, et al. Mut. Res., 541 (2003)
Аберрации, индуцированные 2 Гр:
GSTM1 0/0 < GSTM1 +
Мета-анализ частот цитогенетических нарушений для
«нулевых» и «положительных» генотипов по GSTM1
Аберрации
хромосом,
МЯ, СХО
Overall
1,03±0,02
Среднее значение
FR=1,030,02
da Silva, 2008
da Silva, 2008
Salnikova, 2010
Salnikova, 2010
Villarinia, 2008
Villarinia, 2008
Hernandez, 2006
Iarmarcovai, 2006
Повышенная частота
цитогенетических нарушений
Karahalil, 2010
14 работ
Tuimala, 2004
для «положительных»
генотипов по GSTM1
22 выборки
Tuimala, 2004
В 14 случаях из 22:
по сравнению
с «нулевыми» недостоверна:
Rossi, 2009
GSTM1 0/0 < GSTM1+
Гетерогенность
Rossi, 2009
(Z-тест
для гипотезы FR=1 )
I2 = 10,6% р=0,11Marcon,
2003
Marcon, 2003
Kirsch-Volders, 2006
Kirsch-Volders, 2006
Karahalil, 2002
Catalan,
Chen, 2010
Chen, 2010
Tan, 2010
0.0
0.5
1.0
1.5
FR(GSTM1*+/GSTM1*0)
2.0
Почему мета-анализ приобрел такую популярность
за последние 20 лет?
 Накопление однотипных публикаций по социально значимым проблемам:
- диагностика и терапия широко распространенных заболеваний;
- медицинские и социальные последствия вредных привычек;
- анализ устойчивых догм в гуманитарных науках;
 Слабые эффекты трудно выявить в отдельном исследовании:
- эффекты малых доз облучения;
- влияние электромагнитных полей;
- вред использования ГМО
 Ассоциативные исследования генетической предрасположенности.
Доступность PCR-генотипирования и быстрое развитие методов
полногеномного сканирования (GWAS)
Реальный пример мета-анализа:
ассоциативные исследования полиморфизма гена
CCR5 у ВИЧ-инфицированных
Хемокиновый
рецептор: делеция 32 п.н. (Хр. 2),
Мутация CCR5-32
CCR5
(ко-рецептор
к
обнаружена
у здоровых
лиц, практикующих
рецептору
CD4)
незащищенный
Поверхность секс с ВИЧ-инфицированными
(N. Samson et. al., Nature, 1996)
Т-лимфоцита
10-25% европейцев гетерозиготны по делеции 32.
/ : сильная защита от заражения ВИЧ и оспой
Обеспечена
ли им хотя бы частичная
w/ : задержка развития СПИДа (на  2 года)
защита от ВИЧ-инфицирования?
Частота встречаемости
делеции CCR5-32
Северная Европа 14-17%
4-8%
Южная Европа
Африка, Азия
0%
Частота гетерозигот CCR5-delta 32
Частота гетерозигот по CCR5-32
среди защищенных
Если это принять за 4-ое
от ВИЧ-инфицирования (по превышение,
данным то18р=0.015
авторов)
30%
Только в 3 выборках из 18 частота
гетерозигот w/ у ВИЧ+ выше, чем у ВИЧ20%
10%
0%
Монета достоверно несимметрична!
Гетерозиготы w/ чаще встречаются среди ВИЧНо какое OR?
Публикации собраны студентом А. Залесовым (МФТИ),
рук. С.А. Боринская (ИОГен РАН)
ВИЧ+
ВИЧ-
Если ассоциации нет, то случаи «больше-меньше» должны появляться с вероятностью ½
Вероятность выпадения 3 (и менее) орлов в 18 бросаниях монеты равна
18
18
18
18
3 1
2 1
1 1
0 1
p  C18    C18    C18    C18  
2
2
2
2
 0.0038
Протективное
гетерозиготы
CCR5-32
withдействие
WinPepi:
результаты
w/ CCR5 достоверно, но не велико: OR=1.15
Мета-анализ
OR
Unadjusted оценка
(по всем данным)
0.78
Mantel-Haenszel оценка
0.867 (1.15)
95%-довер. интервал
0.77 - 0.97
DerSimonian-Laird оценка
0.858
I2, %
22.6
Значимость
гетерогенности (р)
Итоговая
значимость различий
(Fisher’s two-tailed)
0.131
Слияние всех выборок
RR = p+ / без
p- мета-анализа
p = сp- - p+
Модель
фиксированными
эффектами
0.801
0.027
0.887
0.016
Модель со случайными
эффектами
0.81 - 0.98
0.007-0.023
Гетерогенность
не0.015
значима.
0.881
Оценки для обеих моделей
24.8 совпадают 0.0
0.236
0.014
0.451
Forest plot: влияние гетрозиготности по делеции 32
на риск ВИЧ-инфицирования (OR  95%CI)
Parczewski et al., 2009
Oh et al., 2008
Reiche et al., 2008
Adojaan et al., 2007
Bogner et al., 2004
Liu et al., 2004
Phillpot et al., 2003
Barber et al., 2001
Ruiz et al.,2001
Visco-Comandini et al., 1998
Zimmerman et al., 1998
Eugen-Olsen et al., 1997
Zimmerman et al., 1997
…совпадает со
Среднее
средним для
для модели
модели
с фиксированными
со случайными
эффектами
эффектами
Stewart et al., 1997
Balotta et al., 1997
Zimmerman et al., 1997
Meyer et al., 1997
Samson et al., 1996
Pool
0
0.5
1
OR
1.5
2
Факторы, приводящие к ошибкам в мета-анализе
Selection bias – смещение оценок за счет
необъективного подбора работ,
несоответствия контроля опыту
Publication bias – смещение оценок за счет того,
что работы со значимыми эффектами
чаще публикуют
Winner's curse – в первой публикации эффекты
обычно сильно завышены
Publication bias : положительные результаты
публикуют чаще, чем отрицательные (нулевые)
Результат авторских предрассудков и редакторских предпочтений
plot: график
– воронка
Как выявить Funnel
«publication
bias»
Большие
выборки –
Зависимость «эффект - объем
выборки»
всегда публикуют
в совокупности работ, охваченных мета-анализом?
Funnel plot
7
6
Вес
5
4
3
2
Объем выборки
400
300
200
CCR5-32
funnel 100
plot
Асимметрия
незначима!
0
0
0.5
Маленькие эффекты,
маленькие выборки –
часто 1.5не публикуют!
1
1.5
OR
2
Большие эффекты,
маленькие выборки –
0
0.5
1
OR
охотно публикуют
Несимметричный вид графика «funnel plot» - завышенный средний эффект!
1
0
OR
Эффект «winner's curse»
«проклятие победителей» - аукционный термин
В первых публикациях эффекты всегда завышены
На публикацию
решается автор,
который получает
высокую значимость.
Многие
исследователи
при мета-анализе
отбрасывают
первую
19 она
- получили
значимые
публикацию,
особенно, если
сильнонулевые
влияетили
наслегка
однородность
20 исследователей
занимались важной
проблемой:
результаты и ничего не публиковали
1 - получил сильный положительный эффект
и опубликовал свои данные (1/20=0.05)
Последующие реплики: эффект есть,
но ниже, чем в первой публикации
Ассоциативные исследования рака простаты (GWAS) Eeles et al.,
Nat. Gen., 2008
Discovery:
Replication:
SNP
rs2660753
rs9364554
rs6465657
rs7920517
rs10993994
rs7931342
1854 cases/1894 controls 3268 cases/3354 controls
OR
95%CI
OR
95%CI
1.52
1.30-1.77
1.18
1.06-1.31
1.28
1.16-1.41
1.17
1.08-1.26
1.30
1.19-1.43
1.12
1.05-1.20
1.39
1.27-1.53
1.22
1.14-1.31 Потеря
1.62
1.47-1.78
1.25
1.17-1.34 значимости
1.39
1.23-1.57
1.03
0.94-1.14
>
Мета-мета-анализ
Рейтинг полиморфизмов
 Кардиоваскулярные заболевания – 10
По данным 50 мета-анализов

Цереброваскулярные
по количеству значимых
ассоциаций
в заболевания – 3
генетической предрасположенности
к
 Шизофрения – 7
генетической
широкоисследованиях
распространенным
заболеваниям предрасположенности
 Деменция – 4
 Диабет
–3
(J. Ioannidis;к2007,
2009)распространенным
широко
заболеваниям
 Раки -7
Рейтинг
Ген
Белок
Ассоциации
в метаанализе
1
ACE
Ангиотензин 1
6
731
2
MTHFR
Метил-тетра-гидро-фолат
редуктаза
5
729
3
APOE
Аполипротенин Е
5
905
4
GSTM1
Глутатион-S-трансфераза
3
538
5
DRD3
Рецептор дофамина D3
3
65
Публикации
«Мета-анализ» осваивается за 40 мин!
Для его практического применения не нужно
читать все эти толстые книги
Всем спасибо,
и несколько заключительных лозунгов:
 Мета-анализ – это очень просто!
 Проводите мета-исследования! Пока их охотно публикуют!
 Мета-анализ – лучшее завершение всякого литобзора!
 Мета-анализ – это последнее средство для ответа
на «проклятые вопросы»!
 Ищите страты! Неоднородная выборка – источник фальшивых
открытий и упущенных возможностей!
Копию презентации можно скачать на сайте ИОГен: www.vigg.ru
Распределение выборочных значений OR
сильновычисления
несимметрично
3000 компьютерных симуляций
OR:
Группа здоровых (100) - частота маркера 0.1
Группа больных (100) - частота маркера 0.2
25
Вычисленная в эксперименте оценка OR
в среднем на 30% выше истинного значения!
Частота, %
20
15
10
В этот «бокс с усами»
попадает 50% значений OR
5
0
1
Истинное
значение
OR=2.25
2
3
4
5
Среднее
OR
значение
OR=2.92
6
7
8
9
10