Transcript Diapositiva 1

Modello di Cox
• E’ un modello di regressione che esplora la relazione
tra la hazard e ipotetiche determinanti.
• L’assunzione principale è che l’effetto delle
determinanti sia proporzionale, se assumiamo un
soggetto i come baseline, misuriamo di quanto le
determinanti relative ad un altro soggetto aumentano
la hazard. NON è NECESSARIO determinare il
valore numerico della baseline
• Quindi misura il rischio RELATIVO, non quello
assoluto
• NON è necessario specificare la baseline
Assunzioni del Modello di Cox
• Gli hazards sono proporzionali: il rischio di
ogni individuo è una proporzione fissa del
rischio di ogni altro individuo (parziale
revisione di questa ipotesi in seguito)
• Quindi si parla di “Multiplicative risk”
2
Modello di Cox
( 1z1  2 z2 ...  p z p )
 (t, z)   0(t)e
• Dove λ(t,z) è la hazard al tempo t per il soggetto
che ha covariate z=(z1,z2,….,zp)
• λ0(t) è la baseline cioè la hazard di chi ha
z=(0,0,0,0,…0)
• βi Misura l’effetto moltiplicativo de covariata I, è un
coefficiente di regressione stimato via max
verosimiglianza (bi) PARZIALE (dopo)
.05
.04
.03
.02
0
.01
hazard
Esempio:
hazard per i=2 è 5 volte quella per i=1
0
50
100
150
analysis time
Patient 1
Patient 2
200
Per nisurare l’effetto relativo non è
necessario specificare la λ0(t)
•
•
•
•
Supponiamo λ0(t) = A (baseline)
Un modello con una sola covariata X
Un coefficiente stimato = 0.5
2 soggetti con X=7 e X=4
Ae0.57
1.5
 e  4.48
0.54
Ae
• Il rapporto tra gli hazard, cioè la misura dell’effetto della X
sulla baseline non contiene la baseline (A)
In simboli
hazards proporzionali:
Hazard persona i (es fumatore)
Hazard
ratio
hi (t ) 0 (t )e 1xi1 ...  k xik
1 ( xi1  x j 1 ) ... 1 ( xik  x jk )
HRi , j 


e
h j (t ) 0 (t )e 1x j1 ...  k x jk
Hazard persona j
(es. Non-fumatore)
Implica Hazard functions parallele!
6
Misura il rischio “aggiustato” per le altre variabili
Consideriamo un modello “semplice”
 (t , x)  0 e
per x  0
(   x )
 (t , x)  0 e
per x  k
( )
 (t , x)  0 e
" effetto" x
(   k )
 A0
baseline
k
 A0 e rischio per x  k
k
A0 e
k
e
A0
• Il rapporto tra gli hazard, cioè la misura dell’effetto della X
sulla baseline non contiene la baseline (A)
In sostanza si tratta di stimare il modello senza intercetta il che
significa rinunciare a specificare la “forma del rischio “base”
esem pio
  0.5 x1  4
0.5*5
x2  5

2.5
Ae
Ae
0.5

 e  1.65
0.5*4
2
Ae
Ae
Un incremento unitario di x aumenta il rischio di circa il 65%,
qualunque sia la forma e l’entità della “baseline”
18
16
14
12
10
Baseline
x=1
8
6
4
2
0
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
In generale:
• Se UNA covariata aumenta di una unità, rispetto al valore
precedente il rapporto tra gli hazard è:
1 x1 ..  j x j ...
 0 (t ) e
 x
 0 (t ) e
1
1 ..  j ( x j 1) ...
e
 j ( x  x 1)
e
j
• Quindi ogni β è il logaritmo dell’incremento di hazard che
si verifica in corrispondenza di un incremento unitario
della rispettiva covariata
Interpretazione dei coefficienti
• Un coefficiente>1 indica che la covariata
incrementa il rischio
• Un coefficiente<1 indica che la covariata
diminuisce il rischio
• Un coefficiente=1 indica che la covariata e il rischio
sono indipendenti
Come si leggono i βj?
• Se una covariata aumenta di una unità, rispetto al valore
precedente il rapporto tra gli hazard è:
 0( t ) e
 0 (t ) e
xz...
x ( z 1) ...
e
 ( z  z 1)
e

• Quindi β è il logaritmo dell’incremento di hazard che si
verifica in corrispondenza di un incremento unitario della
covariata
Consideriamo un predittore binario
(fumatore/non fumatore di 60 anni)

HRsmoking
(1)  
age
hi (t ) 0 (t )e smoking
 smoking (10 )



e
h j (t ) 0 (t )e  smoking ( 0)  age ( 60 )
HRsmoking  e
( 60 )
 smoking
Questo è il rischio di un fumatore, aggiustato per l’età
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Consideriamo un predittore continuo (età)

HR10 years increase in age
(0) 
age
hi (t ) 0 (t )e smoking
 age ( 70 60 )



e
h j (t ) 0 (t )e  smoking ( 0)  age ( 60 )
HR10 years increase in age  e
( 70 )
 age (10 )
Questo è l’hazard ratio per un incremento di 10 anni di età, aggiustato
per l’abitudine al fumo.
Exp (coefficiente) misura l’hazard ratio corrispondente ad un incremento
unitario del predittore continuo.
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The “Partial Likelihood” (PL)
Quando ci sono m TEMPI DI EVENTO e Li è
partial likelihood per il ith tempo:
Definiamo verosimiglianza parziale:
L p (β) 
m
L
i
i 1
15
La verosimiglianza di un singolo evento:
Consideriamo questi dati di durata
Uomini: 1, 3, 4, 10+, 12, 18
(indichiamo con j=1-6 I soggetti)
Nota: nella ML c’è un termine per ciascun
evento NON per ciascun individuo il termine al
numeratore indica il NUMERO di EVENTI
m
h1 (1)
L p (β)   Li  (
)
h1 (1)  h2 (1)  h3 (1)  h4 (1)  h5 (1)  h6 (1)
i 1
(
h3 (4)
h2 (3)
)(
)
h2 (3)  h3 (3)  h4 (3)  h5 (3)  h6 (3)
h3 (4)  .... h6 (4)
h5 (12)
h6 (18)
(
)(
)
h5 (12)  h6 (12)
h6 (18)
Il “risk set”
Dato che un evento si verifica al tempo =3,
questa è la probabilità che capiti al
soggetto 2 piuttosto che a tutti gli altri 16
ancora nello stato, cioè a rischio.
Se sostituiamo la h con la sua formulazione
secondo COX la PL diventa
m
L p (β)   Li 
i 1
0 (t  1)eβx
)
βx
βx
βx
βx
 0 (1)e  0 (1)e  0 (1)e  0 (1)
1
(
0 (1)eβx  0 (1)eβx
1
2
3
4
5
6
....
0 (18)eβx
(
)
βx
0 (18)e
6
6
m
 Lp (β)   Li  (
i 1
eβx1  eβx 2
eβx1
)  .... 1
βx 3
βx 5
βx 6
βx 4
e e e 
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La PL
 L p (β) 
m

i 1
(
e
βx j

)
e
Dove  j è l’indicatore della
censura e (1=conclusa, 0 se
censura) e R(ti) è il risk set
al tempo ti
j
βx j
jR ( ti )
 log L p (β) 
m
 [βx
j
j
 log(
i 1
e
βx j
)]
jR (ti )
Metodi di stima e test usuali per MLE
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Esempio: var.dip. Durata del contratto con gestore
telefonico Stima:
covariata
celibe
anni perm.
indir. attuale
anni occ.
•
B
sd
0,442
0,061
-0,083
Wald
Sig.
exp(b)
.122 13.117
.000
1,556
.009
.010
50.409
73.287
.000
.000
0,941
0,920
Il rischio di scissione del contratto per un celibe è 1,5
volte quello di un coniugato
• Ogni anno di permanenza all’indirizzo attuale riduce
il rischio del 100%-(100%x0.941)=5.9%
• Ogni anno di occupazione riduce il rischio del
100%-(100%x0.920)=8.0%
Esempio: aggiungiamo il tipo di contratto
covariata
celibe
anni perm.
indir. attuale
anni
occupazione
B
.432
SE
.123
Wald
12.358
Sig.
.000
Exp(B)
1.541
-.061
.009
49.768
.000
.940
-.081
Total service BASE
Basic-serv.
.121
E-service
-.574
Plus-service
-.658
.010
67.141
28.506
.612
11.450
12.479
.000
.000
.434
.001
.000
.922
.155
.170
.186
1.129
.563
.518
Test sulla proporzionalità degli hazard:
Riprendiamo l’ipotesi di hazards proporzionali:
Hazard persona i (es fumatore)
Hazard
ratio
hi (t ) 0 (t )e 1xi1 ...  k xik
1 ( xi1  x j 1 ) ... 1 ( xik  x jk )
HRi , j 


e
h j (t ) 0 (t )e 1x j1 ...  k x jk
Hazard persona j
(es. Non-fumatore)
implica: hi (t )  HRhj (t ); dove con hazardratioHR costante
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Ricordiamo anche la relazione tra
hazard e survival…
t
Survival dalla hazard: S(t)  e
hi (t )  0 (t )e

(  h ( u ) du )
0
xi
Pi (X  t)  S i (t)  e
t

(  0 ( u ) e x du )
0
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Il test si basa sul confronto tra le survival
hi (t )  HRhj (t )
t
S j (t )  e
  h j ( u ) du
0
t
and S i (t )  e
  HRh j ( u ) du
0
t
 S i (t )  e
Cambio
segno e
log di
nyuovo
HR (   h ( u ) du )
S i (t )  (e
0
t
(   h ( u ) du )
0
) HR  S i (t )  S j (t ) HR
log Si (t )  log S j (t ) HR  log Si (t )  HR log S j (t )
log( log Si (t ))  log( HR log S j (t ))
log( log Si (t ))  log HR  log( log S j (t ))
Y (t )  K  X (t )
Cioè: i log(-log) delle survival
are parallel, e differenti per
log(HR) CONDIZIONE
SOGGETTA A TEST
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Modello di Cox con Hazard
non proporzionali
La violazione della ipotesi di proporzionalità è equivalente ad
ammettere che alcune covariate modificano il loro effeto col
Coeficiente di
tempo, hanno una interazione significativa col tempo
log h(t )  log 0 (t )   x x   xt xt 
log h(t )  log 0 (t )  (  x   xt t ) x
interazione col
tempo
Covariata
moltiplicata per t
Se il coefficiente di interazione col tempo è signidicativo,  indica non-proportionalità, e allo stesso
tempo la inclusione nel modello corregge la non proporzionalità!
Valori positivi (negativi) indicano che l’effetto della x cresce (decresce) linearmente col tempo.
Questo introduce il concetto di time-dependent covariate
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Time-dependent covariates,
Esempio
• Per esempio, valutiamo l’effetto dell’età sul periodo
che intercorre tra 2 acquisti di un certo prodotto
• Questi I dati di partenza:
• 1000 soggetti osservati per 12 mesi (hanno
effettuato almeno un acquisto)
• di questi
• 647 hanno ri-acquistato
• 353 No (censurati)
27
Questa è la survival:
Questa è la survival per età:
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La stima Cox fornisce il seguente risultato:
age
B
SE
Wald
df
Sig.
Exp(B)
-,055
,006
96,683 1
,000
,946
Ma se osserviamo I residui…(naturalmente solo per I NON censurati)
scopriamo che non sono del tutto “random”
In particolare c’è il sospetto di una correlazione negativa…
residuo x età
30
25
20
15
10
residuo x età
Linear (residuo x età)
5
0
0
-5
-10
-15
2
4
6
8
10
12
Quindi creaiamo uan nuova variabile “time dependent” motiplicando l’età
per il periodo di riacquisto (T_cov)
La stima è:
Variabili nell'equazione
B
SE
age
-,026
,010
T_COV_ -,007
,002
Wald
df
6,346
1
10,736 1
Sig.
,012
,001
Exp(B)
,975
,993
Il coefficiente della variabile “time dependent” è significativo, quindi i rischi
non sono proporzionali
Tuttavia, specificata correttamente la “forma” della dipendenza temporale, e
inserita la variabile time-dep, il modello di Cox fornisce stime corrette
Si noti la differenza nell’effetto della variabile “age” con e senza T-cov:
Ogni anno di età in più diminuisce la probabilità di riacquisto del
-5,4% nel primo caso e solo del -2,5% nel secondo!
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