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SECRETION ENDOCRINE DU PANCREAS ET SA REGULATION / IMPLICATIONS EN PATHOLOGIE ET EN THERAPEUTIQUE Journées DES Lille avril 2013 PLAN I. Introduction II. Physiologie sécrétion endocrine A Insuline 1. Sécrétion 2. Régulation 3. Effets B glucagon 1. Sécrétion 2. Effets C somatostatine III. Application thérapeutique INTRODUCTION • Dualité du pancréas : - pancréas exocrine : 80 % cellules acineuses → enzymes digestives - pancréas endocrine : 20 % îlots de Langherans → hormones Ilots de Langherans • Cellules α : → 30 % des cellules (périphérie des îlots) → glucagon • Cellules β : → 60 % des cellules (centre des îlots) → insuline et amyline • Cellules δ : → 10 % des cellules (périphérie des îlots) → somatostatine • Cellules F ou PP: → périphérie des ilots → polypeptide pancréatique PHYSIOLOGIE SECRETION ENDOCRINE A . INSULINE Synthèse et sécrétion d’insuline • Synthèse dans le réticulum endoplasmique → pro-insuline • Appareil de Golgi : - formation de granules - protéolyse de la pro-insuline en insuline et peptide C • Exocytose des granules Régulation de la sécrétion d’insuline 1 – Substrats Glucose : principal agent régulateur Mécanisme d’action : - entrée du glucose via le transporteur Glut 2 - phosphorylation en G 6 P - ATP intracellulaire - inhibition canaux K ATP dépendants - dépolarisation entrainant ouverture canaux Ca2+ - Ca entraine exocytose des grains contenant l’insuline Effets - augmentation rapide de la sécrétion : libération d’insuline préformée - puis réponse prolongée : synthèse d’insuline 2 - Régulation nerveuse Double innervation des cellules β • Sympathique • Parasympathique - innervation via nerf splanchnique - innervation via nerf vague - médiateurs : Noradrenaline - stimulation sympathique ↓ sécrétion insuline - médiateurs : Ach - stimulation ↑ sécrétion insuline 3 – Régulation hormonale GLUCAGON Hormones gastrointestinales GIP Hormones Hypophysaires GH, ACTH, TSH INSULINE Somatostatine Acteurs de la régulation Mise en jeu de la régulation Pendant le repas : 1 activité paraΣ prédominante avec sensation de faim intégrée au niveau central qui accentue la libération précoce d’insuline 2 Activation cellules endocrines épithélium intestinal pdt l’absorption : → synthèse GIP → insuline ↑ 3 Augmentation glycémie : → sécrétion insuline 1 3 2 EFFETS DE L’INSULINE GLUCIDES Glycogénolyse Néoglucogénèse Glycolyse Glycogénogénèse LIPIDES Cétogénèse Lypolyse Lipogénèse : ↑ TG PROTEINES Protéosynthèse Protéolyse HORMONE HYPOGLYCEMIANTE ANABOLIQUE DE MISE EN RESERVE PHYSIOLOGIE SECRETION ENDOCRINE B . GLUCAGON Généralités • Sécrété par les îlots alpha • Sécrété sous forme de pré-proglucagon (12kDa) qui donnera le pro glucagon puis le glucagon (3,5KDa) • Demi-vie brève, 3 minutes • Métabolisme hépatocytaire principalement. Synthèse Cellule Alpha Cellules endocrines intestinales Pré-proglucagon Pré-proglucagon Proglucagon Proglucagon Trypsines GLUCAGON GLP2 GLP1 GLP2 REGULATION DE LA SECRETION • Action contre régulatrice sur l’insuline • Sécrétion de glucagon augmente en réponse à l’hypoglycémie induite par l’insuline • Coordination entre production de glucagon et d’insuline par feedback pour maintenir la glycémie dans une gamme physiologique étroite Sécrétion: effet direct du glucose Faible concentration glucose • Diminution d’incorporation du glucose par le transporteur SLC2A1 • Activation des canaux K+, secondaire à la diminution d’ATP intra cellulaire • Augmentation calcium intra-cellulaire • Exocytose granules de glucagon AGENTS DE LA REGULATION Hyperglycémie Glucagon Incrétines Somatostatine Insuline Acides gras et corps cétoniques Hypoglycémie Acides aminés Agonistes Bétaadrénergiques Hormones gastro intestinales (GIP, VIP,CCK) GLUCAGON Prévenir l’hypoglycémie Prévenir l’hyperglycémie EFFETS DU GLUCAGON GLUCIDES LIPIDES PROTEINES Glycogénolyse Gluconéogénèse Cétogénèse Lypolyse Protéolyse Glycolyse Glycogénogénèse TG HYPERGLYCEMIANT ANTILIPOGENIQUE CETOGENIQUE PROTEOLYTIQUE CŒUR: Effet inotrope+ et Chronotrope+ GH: Fortes doses de glucagon entrainent une élévation de la GH TRACTUS DIGESTIF: Effet INSULINE: stimulation de la spasmolytique sécrétion d’insuline REIN: Elévation de la natriurèse Autres effets du Glucagon PHYSIOLOGIE SECRETION ENDOCRINE C . SOMATOSTATINE Généralités • Sécrétion: – centrale par hypothalamus – périphérique par cellules D pancréatiques ++, gastriques et duodénales • 2 isoformes : 14 AA +++ / 28 AA • Demi-vie courte = 5 minutes • Actions multiples via récepteurs de distribution tissulaire étendue: – Digestive – Endocrinienne – Neurologique Synthèse somatostatine HYPOTHALAMUS, cellules D digestives Pré-pro-somatostatine (gène commun à tous les mammifères) Prosomatostatine (92 AA) Somatostatine 14 AA Tube digestif +++ Somatostatine 28 AA SNC +++ Régulation de la somatostatine Hyperglycémie Acides aminés (arginine, isoleucine) Acides gras libres Hormones gastrointestinales (cholecystokinine, gastrine, sécrétine) SOMATOSTATINE Acétylcholine, GABA, dopamine Concentration sérique de somatostatine double en période post-prandiale Effets endocriniens de la somatostatine 1 – Rôle dans l’homéostasie glucidique +++: RÔLE PARACRINE au niveau des cellules A et B pancréatiques, selon les valeurs glycémiques ENVIRONNEMENT GLYCÉMIQUE ORIENTE VERS INHIBITION DE L’INSULINE - inhibition de la synthèse et de la sécrétion d’insuline - diminution de l’expression des gènes de l’insuline INHIBITION DU GLUCAGON - diminution de l’expression des gènes du glucagon Cellule α GLUCAGON GLYCÉMIE AUTRES EFFETS ENDOCRINIENS 2 – Effet sur l’axe thyréotrope et somatotrope: inhibition TSH et GH au niveau hypothalamo-hypophysaire 3 – Régulation hydro-électrolytique: interaction avec système rénine-angiotensinealdostérone EFFETS DIGESTIFS 1 – Action inhibitrice sur la sécrétion des hormones peptidiques intestinales (VIP, la gastrine, la cholécystokinine, le GIP et la sécrétine) 2 – Diminution des sécrétions exocrines (sucs digestifs) de l’intestin et du pancréas 3 – Diminution de l’activité motrice du tube digestif et de l’irrigation splanchnique MISE AU REPOS DU TUBE DIGESTIF Lembcke B, Digestion 1987: analogue de la somatostatine chez 9 patients sains, en double aveugle et cross-over, versus placebo: - augmentation du temps de transit (mouth-to-caecum) par 3 - augmentation de la stéatorrhée (19,2 g/j) - réduction significative du taux sanguin d’amylase, trypsine, lipase, CCK APPLICATIONS THERAPEUTIQUES A -GLUCAGON • Traitement des hypoglycémies (surdosage insuline) • Diminution mobilité intestinale dans les explorations digestiveseffet spasmolytique • Utilisation en cas de choc cardiogénique: effet chronotrope + et inotrope+ Choc cardiogénique En cas d’intoxication aux béta Bloquant (2 ème intention) Action du glucagon sur un récepteur distinct des béta bloquant. Mode d’action : - activation de la protéine G, inhibée par les β -, en court-circuitant les R β adrénergiques : ↑ AMPc intracellulaire → inhibition sortieCa - Augmentation inotropisme Stratégie thérapeutique: ATROPINE DOBUTAMINE ISUPREL GLUCAGON 2-5mg puis 510mg/h B - Dumping syndrome et somatostatine Accélération vidange gastrique : Irruption brutale des solides et liquides dans jéjunum Distension intestinale : traction sur les mésos Appel d’eau intraluminal Symptômes gastro-intestinaux Hypovolémie : Signes vasomoteurs DUMPING SYNDROME PRECOCE Somatostatine Sécrétion hormones VD ( neurotensine VIP, GIP, glucagon) Hypoglycémie Pic glycémique Sécrétion insuline réactionnelle DUMPING SYNDROME TARDIF 1 – Dumping syndrome post-gastrectomie: 10 patients avec dumping syndrome sévère, post-gastrectomie, traités par analogue de la somatostatine (double aveugle, versus placebo, cross-over) Octréotide 100 microgrammes ou placebo 30 minutes avant le repas (750 kcal) Score de dumping symptômes: - Placebo 8,5 (+/- 0,5) - Octreotide 1,7 (+/- 0,5) - P < 0,001 RICHARD J.GEER, THE USE OF OCTREOTIDE IN DUMPING SYNDROME, Annals of Surgery 1990 OCTRÉOTIDE VERSUS PLACEBO Efficacité sur symptômes vasomoteurs (Fc, TA) (Dumping syndrome précoce) Efficacité sur l’hypoglycémie postprandiale (Dumping syndrome tardif) Réduction significative du taux de neurotensine (rôle dans le dumping syndrome?) RICHARD J.GEER, THE USE OF OCTREOTIDE IN DUMPING SYNDROME, Annals of surgery 1990 2 – Traitement préventif des fistules pancréatiques: Sur 8 études contrôlées dans le cadre de la chirurgie pancréatique: - 4 études montrent une diminution du risque de complications globales - 3 études montrent une diminution du taux de fistules pancréatiques La prévention par analogues de la somatostatine semble légitime après exérèse pancréatique Sales JP, Les somatostatines dans la prévention des fistules pancréatiques, Ann Chir 2000 3 – Traitement des fistules digestives: - Hétérogénéité des études +++ - Analogues de la somatostatine permettent une réduction du débit de la fistule - Peu de différence significative dans le taux de fermeture des fistules - Proposition des auteurs: traitement d’épreuve pendant 72h, à poursuivre si réduction du débit fistuleux > 30% Sales JP, Les somatostatines dans le traitement des fistules digestives CONCLUSION • Coordination étroite entre les différentes hormones pancréatiques pour maintenir l’homéostasie glucidique • Analogue de la somatostatine : multiples possibilités thérapeutiques via récepteur spécifique de distribution tissulaire étendue