Transcript aminoglikosid - gatot adi nugroho

Aminoglikosid
AMINOGLIKOSID …
1. PENDAHULUAN
 Dlm rangka mencari antimikroba gram-negatif, th
1943 berhasil diisolasi turunan Streptomyces griseus
yg menghasilkan streptomisin.
 Setelah streptomisin, ditemukan berbagai antibiotik
lain yg memiliki sifat mirip streptomisin yaitu
kanamisin, gentamisin, tobramisin, amikasin,
netilmisin, neomisin dan lain-lain.
 Saat ini aminoglikosid masih digunakan dlm
penanggulangan infeksi berat oleh kuman gramnegatif.
 Gentamisin merupakan prototip dr golongan antibiotik
yang cukup toksik namun dg pemantauan kadar dlm
darah efek toksik dapat dihindarkan.
AMINOGLIKOSID …
2. KIMIA
 Aminoglikosid td 2 atau lebih gugus gula amino yg
terikat lewat ikatan glikosidik pd inti heksosa.
 Heksosa tsb atau aminosiklitol, ialah streptidin (pd
streptomisin) atau 2-deoksistreptamin (ciri
aminoglikosid lain); berbtk senyawa polikation yg
bersifat basa kuat dan sangat polar, baik dlm btk basa
maupun garam, bersifat mudah larut dlm air. Sediaan
suntikan, berupa garam sulfat, sebab paling kurang
nyeri utk suntikan im.
 Aminoglikosid merupakan produk Streptomises atau
fungus lainnya.
 Jenis, fungus penghasil, penemu dan tahun
penemuan aminoglikosid dapat dilihat pada Tabel 1.
 Senyawa aminoglikosid dibedakan dari gugus gulaamino yang terikat pada aminosiklitol (lihat Tabel 2).
Tabel STRUKTUR AMINOGLIKOSID KANAMISIN, GENTAMISIN,
TOBRAMISIN, AMIKASIN. NETILMISIN
AMINOGLIKOSID …
3. EFEK ANTIMIKROBA
 AKTIVITAS DAN MEKANISME KERJA
 Aktivitas antibakteri gentamisin, tobramisin, kanamisin,
netilmisin dan amikasin terutama pd basil gram-neg yg aerobik
 Aktivitas thd bakteri gram-positif sangat terbatas.
Str. pneumoniae dan Str. pyogenes sangat resisten.
 Streptomisin dan gentamisin aktif thd enterokok dan
streptokok lain tetapi efektivitas klinis dpt dicapai bila digabung
dg penisilin
 Basil gram-negatif berbeda suseptibilitasnya thd berbagai
aminoglikosid. Mikroorganisme dinyatakan sensitif bila
pertumbuhannya dihambat dg kdr puncak antibiotik dlm
plasma tanpa efek toksik yaitu 4-8 mg/ml utk gentamisin,
tobramisin dan netilmisin, 8-16 mg/ml utk amikasin dan
kanamisin
 Aktivitas aminoglikosid dipengaruhi oleh berbagai faktor
terutama perubahan pH, keadaan aerobik-anaerobik atau
keadaan hiperkapnik.
 Aktivitas aminoglikosid lebih tinggi pada suasana alkali
daripada suasana asam.
AMINOGLIKOSID …
MEKANISME KERJA.
 Aminoglikosid berdifusi lewat kanal air pd membran luar dr
bakteri gram-negatif masuk ke ruang periplasmik. Sedangkan
transport melalui membran dlm sitoplasma membutuhkn energi
 Setelah masuk sel, aminoglikosid terikat pada ribosom 30S
dan menghambat sintesis protein. Terikatnya aminoglikosid pd
ribosom ini mempercepat transport aminoglikosid ke dlm sel,
diikuti dg kerusakan membran sitoplasma, dan disusul
kematian sel. Diduga terjadi "salah baca" kode genetik yg
mengakibatkan terganggunya sintesis protein.
 Pengikatan streptomisin pada ribosom memerlukan adanya
protein khusus yaitu P10 dalam subunit 30S ribosom tsb.
Protein P10 ini merpkan bagian yg menentukan tempat
pengikatan streptomisin pd ribosom, atau mengendalikan
streptomisin utk mencapai tempat pengikatan di ribosom.
Protein P10 yang terisolasi tidak mengikat streptomisin.
 Aminoglikosid bersifat bakterisidal cepat.
AMINOGLIKOSID …
2. SPEKTRUM ANTIMIKROBA
 Kadar puncak rata-rata dalam serum yang dapat dicapai
dengan pemberian dosis lazim merupakan pegangan dalam
menetapkan kepekaan mikroba tertentu thd antimikroba.
 Kadar puncak ini dapat dijadikan pedoman untuk menghindari
efek toksik penggunaan antimikroba di klinik. Menurut
beberapa ahli, pedoman kepekaan mikroba thd aminoglikosid
ialah sbb: galur mikroba dianggap resisten bila
 utk streptomisin diperlukan kadar melebihi 32 mg/ml;
 utk kanamisin dan amikasin melebihi 16 mg/ml;
 utk gentamisin, tobramisin dan sisomisin melebihi 8 mg/ml.
 Kepekaan suatu galur mikroba thd aminoglikosid mudah
berubah, biasanya menurun setelah terjd kontak dg
aminoglikosid. Kejadian ini jelas akan menyebabkan
perubahan dalam spektrum antimikroba akibat
berkembangnya resistensi.
 Spektrum aminoglikosid lain, pada umumnya lebih luas
daripada streptomisin.
AMINOGLIKOSID …
3. RESISTENSI
 Masalah resistensi merupakan kesulitan utama dalam
penggunaan streptomisin secara kronik; misalnya pada terapi
tuberkulosis atau endokarditis bakterial subakut.
 Sifat resistensi thd streptomisin mudah diperlihatkan dg
melakukan beberapa tahap pembiakan ulang suatu mikroba
dlm medium yg mengandung streptomisin.
 Resistensi thd streptomisin dpt cepat terjadi, sedangkan
resistensi thd aminoglikosid lain terjadi lbh berangsur-angsur.
 Bakteri dpt resisten thd aminoglikosid karena kegagalan
penetrasi ke dlm kuman, rendahnya afinitas obat pd ribosom
atau inaktivasi obat oleh enzim kuman. Hal terakhir merupakan
mekanisme terpenting yg menjelaskan resistensi didpt thd
aminoglikosid.
AMINOGLIKOSID …



Dikenal berbagai enzim inaktivator aminoglikosid yaitu enzim
fosforilase, adenilase, asetilase gugus hidroksil spesifik atau
gugus amino.
Informasi genetik utk sintesis enzim didpt melalui konyugasi,
transfer DNA sbg plasmid dan transfer faktor resisten kuman.
Plasmid pembawa resistensi yg tersebar luas dan membawa
lbh dari 20 kode enzim bertanggung jawab thd penyempitan
spektrum kanamisin dan akhir-akhir ini juga gentamisin dan
tobramisin.
Penetrasi aminoglikosid lewat membran sitoplasma
membutuhkan proses aktif. Hal ini menjelaskan resistensi
kuman anaerobik dan bakteri fakultatif dlm suasana anaerobik
thd aminoglikosid. Resistensi alami kuman thd aminoglikosid
juga diduga berdasarkan kurangnya penetrasi obat ke dalam
kuman ini, misalnya resistensi thd enterokok. Penisilin
mengubah struktur dinding sel shg memudahkan penetrasi
aminoglikosid ke dlm kuman.
AMINOGLIKOSID …
4. FARMAKOKINETIK
 Aminoglikosid sbg polikation bersifat sangat polar, shg sangat
sukar diabsorpsi melalui saluran cerna. Kurang dr 1 % dosis yg
diberikan diabsorpsi lewat saluran cerna.
 Pemberian per oral hanya dimaksudkan utk mendptkan efek
lokal dlm saluran cerna saja, misalnya pd persiapan prabedah
usus. Utk mendptkan kadar sistemik yg efektif (Tabel 3)
aminoglikosid perlu diberikan secara parenteral.
 Neomisin, framisetin dan paromomisin tidak dianjurkan untuk
penggunaan sistemik, maka farmakokinetiknya hanya
disinggung sepintas lalu.
AMINOGLIKOSID PARENTERAL
 Aminoglikosid dlm btk garam sulfat yg diberikan im baik sekali
absorpsinya. Kadar puncak dlm darah dicapai dlm waktu ratarata ½ sampai 2 jam. Pengikatan oleh protein plasma darah
hanya jelas terilhat pd streptomisin, yaitu ½ dan seluruh
aminoglikosid dlm darah. Yg lain tdk diikat oleh protein plasma.
Tabel 3. KADAR EFEKTIF DAN KADAR TOKSIK
POTENSIAL AMINOGLIKOSIDA
Tabel 4. FARMAKOKINETIK AMINOGLIKOSIDA
AMINOGLIKOSID …




Streptomisin di dlm darah, hampir seluruhnya tdp di dlm
plasma dan hanya sedikit sekali yg masuk ke dlm eritrosit
maupun makrofag. Sifat polar menyebabkan aminoglikosid
sukar masuk sel. Kadar dlm sekret dan jarlngan rendah; kadar
tinggi dlm korteks ginjal, endolimf dan perilimf telinga,
menerangkan toksisitasnya thd alat tsb.
Ekskresi aminoglikosid berlangsung melalui ginjal terutama dg
filtrasi glomerulus. Penggunaan tobramisin brsama
probenesid pd pria usia lanjut tdk mempengaruhi bersihan
ginjal total utk tobramisin.
Karena ekskresi hampir seluruhnya berlangsung melalui ginjal,
maka keadaan ini menunjukkan adanya seskuestrasi ke dlm
jaringan. Walaupun dmk kdr dlm urin mencapai 50-200 mg/ml.
Sebagian besar ekskresi terjadi dlm 12 jam setelah pemberian.
Streptomisin dan gentamisin diekskresi dlm jml yg cukup besar
melalui empedu shg kadarnya cukup tinggi: streptomisin dosis
tinggi menghasilkan kadar dlm empedu setinggi 10-20 mg/ml.
AMINOGLIKOSID …
AMINOGLIKOSID NON-SISTEMIK
 Neomisin, paromomisin dan framisetin tdk digunakan secara
parenteral, karena sifatnya yg terlalu toksik dibandingkan dg
aminoglikosid lainnya.
 Pd orang yg fungsi ginjalnya baik, neomisin walaupun
diberikan 10 g oral selama 3 hari, tdk mencapai kadar toksik
dlm darah.
 Absorpsi lebih tinggi bila ada lesi di saluran cerna. Adanya
insufisiensi faal ginjal dan hati, cepat meningkatkan kadar
neomisin dlm darah, shg mungkin timbul efek toksik: dosis oral
4-8 g sehari sudah dpt menghasilkan kadar dlm plasma seperti
pemberian parenteral.
 Penggunaan neomisin oral pd anak kecil hrs dibatasi masa
pemberiannya, terlbh pd penyakit dg lesi intestinal. Dosis 100
mg/kg BB sehari jangan diberikan lbh dr tiga minggu. Neomisin
yg tdk diabsorpsi di usus, akan keluar dlm btk utuh bersama
tinja. Pramisetin, hanya digunakan topikal pd kulit.
AMINOGLIKOSID …
5. EFEK SAMPING
 Efek samping oleh aminoglikosid dpt dibagi dlm tiga kelompok
:
1) Alergi;
2) reaksl iritasi dan toksik;
3) perubahan biologik.
1) ALERGI
 Pernah dilaporkan Rash, eosinofilia, demam, diskrasia darah,
angioudem, dermatitis eksfoliatif, stomatitis dan syok
anafilaksis.
2) REAKSI IRITASI DAN TOKSIK
 Reaksi iritasi berupa rasa nyeri terjadi di tempat suntikan diikuti
dg radang steril, dan dpt disertai peningkatan suhu badan
setinggi ½ - 1 ½ °C.
 Reaksi toksik terpenting oleh aminoglikosid ialah pd susunan
saraf, berupa gangguan pendengaran dan keseimbangan, dan
pd ginjal. Gejala lain pd susunan saraf ialah gangguan
pernapasan akibat efek kurariform pd sistem neuromuskular,
ensefalopati, neuritis perifer serta gangguan visus.
AMINOGLIKOSID …
EFEK OTOTOKSIK.
 Efek toksik aminoglikosid pada saraf otak N. VIII mengenai
komponen vestibular maupun akustik. Setiap aminoglikosid
berpotensi menyebabkan dua efek toksik tsb tetapi dlm derajat
yg berbeda. Streptomisin dan gentamisin lbh mempengaruhi
komponen vestibular; sebaliknya neomisin, kanamisin,
amikasin dan dihidrostreptomisin lebih mempengaruhi
komponen akustik; tobramisin sama pengaruhnya pada kedua
sistem. Studi permulaan pada hewan dan manusia
menunjukkan bahwa netilmisin kurang ototoksik dibanding
dengan aminoglikosid lain. Pendapat tersebut perlu
pembuktian lebih lanjut karena pada salah satu uji klinik 10 %
pasien mendapat komplikasi ototoksisitas.
 Ototoksisitas aminoglikosid ditingkatkan oleh berbagai faktor
antara lain : besarnya dosis, adanya gangguan faal ginjal, usia
tua, riwayat penggunaan suatu obat ototoksik, pemberian
bersama asam etakrinat (suatu diuretik kuat), kadar puncak
dan kadar lembah yang meningkat, terapi berkepanjangan dan
demam.
AMINOGLIKOSID …
EFEK NEFROTOKSIK.
 Kerusakan taraf permulaan ditandai dg ekskresi enzim dr
brush border tubulus renal (alanin-aminopeptidase, fosfatase
alkali dan b-D-glukosaminidase). Setelah beberapa hari, terjadi
defek kemampuan konsentrasi ginjal, proteinuria ringan dan
terdptnya hialin serta silinder granular, filtrasi glomerulus
menurun setelahnya.
 Potensi nefrotoksik terkuat dimiliki oleh neomisin, sedangkan
yg terlemah ialah streptomisin. Kanamisin dan gentamisin
berada di antara keduanya; frekuensi kejadian untuk
gentamisin ialah 2-10 %, atau rata-rata sekitar 4%.
NEUROTOKSIK LAINNYA.
 Pemberian streptomisin secara intraperitoneal sewaktu bedah
abdomen dapat menimbulkan gangguan pernapasan akibat
hambatan konduksi neuromuskular. Selain dengan
streptomisin, sifat kurariform ini dimiliki juga oleh kanamisin,
gentamisin dan neomisin, aminoglikosid lain sebaiknya
dianggap dianggap potensi demikian pula.
AMINOGLIKOSID …
3. PERUBAHAN BIOLOGIK
 Efek samping ini bermanifestasi dalam dua bentuk, yaitu
gangguan pada pola mikroflora tubuh dan gangguan absorpsi
di usus. Perubahan pola mikroflora tubuh memungkinkan
terjadinya superinfeksi oleh kuman gram-positif, gram-negatif,
maupun jamur.
 Superinfeksi Pseudomonas dapat timbul akibat penggunaan
kanamisin; sedangkan penggunaan gentamisin oral cenderung
menimbulkan kandidiasis. Frekuensi kejadian superinfeksi
tidak diketahui, untuk streptomisin parenteral diperkirakan ±
4%.
 Gangguan absorpsi dapat terjadi akibat pemberian neomisin
per oral 3 g atau lebih dalam sehari. Jenis zat yang dihambat
absorpsinya meliputi karbohidrat, lemak, protein, mineral dan
vitamin. Mekanisme hambatan absorpsi ini antara lain terjadi
akibat gangguan sistem enzim dan nekrosis sel epitel kripta
usus. Paromomisin oral juga menimbulkan gangguan absorpsi.
AMINOGLIKOSID …
6. INTERAKSI OBAT
 Penisilin anti pseudomonas yaitu : karbenisilin, tikarsilin,
meziosilin, aziosilin dan piperazilin yg umum diberikan dlm
dosis besar, dpt menginaktivasi aminoglikosid, khususnya
gentamisin dan tobramisin. Amikasin dan netilmisin bersifat
kurang peka dp gentamisin dan tobramisin thd inakaktivasi
oleh penisilin anti pseudomonas ini.
 Blokade neuromuskular oleh pelumpuh otot (suksinilkolin,
tubokurarin) dpt diperberat oleh aminoglikosid shg terjadi
paralisis pernapasan. Bila blokade tsb terjadi maka dpt diatasi
dg pemberian kalsium dan prostigmin.
 Peningkatan nefrotoksisitas juga terjadi bila aminoglikosid
diberikan bersama metoksifluran, sefaloridin, amfoterisin B,
siklosporin atau endometasin intravena yang diberikan untuk
menutup duktus arteriosus paten pada neonatus.
AMINOGLIKOSID …
7. SEDIAAN DAN POSOLOGI
 Sediaan aminoglikosid dpt dibagi dlm kelompok :
1) sediaan aminoglikosid sistemik pemberian im atau iv yaitu
amikasin, gentamisin, kanamisin dan streptomisin,
2) aminoglikosid topikal terdiri dari aminosidin, kanamisin,
neomisin, gentamisin dan streptomisin.
 Dlm kelompok topikal ini termsk semua aminoglikosid yg
diberikan per oral utk mendptkan efek lokal dlm lumen saluran
cerna. Sediaan aminoglikosid pd umumnya sbg garam sulfat.








1. Streptomisin
2. Gentamisin
3. Kanamisin
4. Amikasin
5. Tobramisin
6. Netilmisin
7. Neomisin
8. Lain-lain: paromomisin (aminosidin) dan sisomisin.
AMINOGLIKOSID …
8. INDIKASI, KONTRAINDIKASI DAN PENGGUNAAN KLINIK
 Aminoglikosid, sekalipun berspektrum antimikroba lebar,
jangan digunakan pada setiap jenis infeksi oleh kuman yang
sensitif, karena
1) resistensi terhadap aminoglikosid relatif cepat berkembang:
2) toksisitasnya relatif tinggi:
3) tersedianya berbagai antibiotik lain yang cukup efektif dan
toksisitasnya lebih rendah.
 Indikasi penggunaan aminoglikosid sebaiknya dibatasi untuk
infeksi oleh kuman aerobik gram-negatif yang sensitif thdnya
dan telah resisten thd antimikroba lain yg kurang toksik;
terutama infeksi sistemik berat. Pd berbagai infeksi oleh
kuman gram-negatif yg berat dan bersifat fatal, penggunaan
aminoglikosid sbg terapi awal dpt menyelamatkan nyawa
pasien, sekalipun belum dpt dipastikan jenis kuman penyebab.
Termasuk dalam kelompok ini antara lain adalah bakteremia
dan syok septik.
AMINOGLIKOSID …
Manfaat aminoglikosid yang perlu dikemukakan ialah terhadap
infeksi oleh spesies Pseudomonas yang pada umumnya
resisten terhadap penisilin ataupun sefalosporin. Untuk terapi
infeksi Ps. aeruginosa potensi tobramisin ialah kira-kira 2-4 kali
potensi gentamisin, berdasarkan dosis per kg berat badan.
Sekalipun sifat farmakologi lainnya sama untuk kedua
aminoglikosid ini, berdasarkan perbedaan potensi tersebut di
atas cukup beralasan untuk memilih tobramisin pada infeksi
Ps. aeruginosa.
 Pd penggunaan aminoglikosid topikal, tetap perlu
diperhitungkan kemungkinan timbulnya efek toksik sistemik.
Hal ini a.l. dpt terjadi dg aplikasi aminoglikosid pd luka bakar
yg luas, pd gastroenteritis dan suntikan iniraperitoneum.

AMINOGLIKOSID …
PEMILIHAN OBAT
 Pedoman utk memilih aminoglikosid tergantung dr berbagai
faktor.
 Sensitivitas strain kuman sangat dipengaruhi oleh berbagai
keadaan, a.l. perkembangan sifat resistensi akibat
penggunaan antimikroba.
 Untuk aminoglikosid perlu dipertjmbangkan pula kemungkinan
timbulnya resistensi silang.
 Gentamisin yang sudah cukup luas digunakan, di beberapa
tempat sudah mempertihatkan resistensi yg cukup tinggi. Di
tempat di mana gentamisin masih menunjukkan efektivitas yg
tinggi, sebaiknya dibatasi penggunaan aminoglikosid lain yg
relatif baru agar tetap dimiliki pilihan pengganti jika diperlukan.
 Di samping ini, perlu dtpertimbangkan sifat farmakokinetik dan
kemungkinan terjadinya toksisitas.
AMINOGLIKOSID …
STREPTOMISIN.
 Utk infeksi non-tuberkulosis dan infeksi kuman gram-negatif
penggunaan streptomisin sudah sangat terdesak oleh
aminoglikosid lain dan derivat kuinolon yg lbh poten dan aman.
 Indikasi lain ialah tularemia, sampar paru dan bubonik. Utk
berbagai infeksi kuman gram-negatif dan beberapa infeksi
kuman gram-positif, penggunaan streptomisin sering
digabungkan dg antimikroba lain.
 Penggabungan dg tetrasiklin digunakan pd tularemia dan
bruselosis berat (untuk terapi tularemia ringan digunakan
terapi obat tunggal tetrasiklin): pd penyakit sampar,
streptomisin digabung dg sulfadiazin; kombinasi streptomisin
dg penisilin digunakan pula pd endokarditis bakterial yg
disebabkan oleh Str. viridans atau Enterococcus. Dlm keadaan
tertentu streptomisin dpt dipertimbangkan utk meningitis oleh
Ps. aeruginosa, chancroid dan granuloma inguinale.
 Streptomisin jangan digunakan bersama obat lain yg bersifat
ototoksik, karena toksisitasnya dpt bersifat aditif.
AMINOGLIKOSID …
KANAMISIN DAN KELOMPOK NEOMISIN.
 Kanamisin aktif thd E. coli, Enterobacter, Klebsiella, Proteus,
Salmonella, Shigella, Vibrio, Neisseria, Staphylococcus, dan
Mycobacterium.
 Kanamisin parenteral digunakan pada infeksi oleh kuman yang
sensitif; a.l. infeksi perforasi abdomen dan saluran kemih oleh
Proteus, bakteremia oleh kuman enterik.
 Thd infeksi S. aureus, kanamisin sudah terdesak oleh
antimikroba lain yg lbh efektif dan kurang toksik. Sbg
tuberkulostatik, penggunaan kanamisin hanya diterapkan jika
benar-benar diperlukan, berdasarkan pertimbangan
toksisitasnya.
 Neomisin terbanyak digunakan topikal, baik untuk infeksi kulit
maupun untuk infeksi mukosa oleh kuman yang sensitif.
AMINOGLIKOSID …
GENTAMISIN, TOBRAMISIN, NETILMISIN DAN SISOMISIN.
 Gentamisin sistemik (parenteral) diindikasikan utk infeksi oleh
kuman gram-negatif yg sensitif; a.l. Proteus, Pseudomonas,
Klebsiella, Serratia, E. coli dan Enterobacter.
 Kuman-kuman ini antara lain menyebabkan bakteremia,
meningitis, osteomielitis, pneumonia, infeksi luka bakar, infeksi
saluran kencing, infeksi telinga-hidung-tenggorok dan
tularemia.
 Dalam keadaan tertentu gentamisin digunakan pula terhadap
gonore dan infeksi S. aureus. Sedapat mungkin, gentamisin
sistemik hanya diterapkan pada infeksi yang berat saja. Pada
septisemia yang diduga disebabkan kuman gram-negatif,
secara empirik dapat diberikan gentamisin sambil menunggu
hasil identifikasi dan penentuan sensitivitas kuman penyebab.
 Tobramisin tidak jauh berbeda sifatnya dengan gentamisin,
termasuk spektrum antimikrobanya: karena itu, tobramisin
dapat digunakan sebagai pengganti gentamisin.
AMINOGLIKOSID …
AMIKASIN.
Kuman yang sensitif terhadap amikasin antara lain
ialah E. coli, Kl. pneumoniae, Ps. aeruginosa, Serratia
marcescens, Providentia stuartii, Proteus,
Salmonella, Enterobacter, S. aureus dan S. albus.
Amikasin sangat berguna untuk infeksi gram- negatif,
terutama yang telah resisten terhadap gentamisin.
Terhadap infeksi berat oleh kuman gram-negatif,
amikasin sekurang-kurangnya sama efektif dengan
gentamisin.
 Secara in vitro, berdasarkan ukuran berat. amikasin
kurang poten dibandingkan dengan aminoglikosid
lainnya; tetapi amikasin cukup efektif secara klinis,
sebab obat ini resisten terhadap berbagai enzim yang
menginaktifkan gentamisin, tobramisin atau
kanamisin.

