METABOLISMO FOSFO-CALCICO

Il peso dell’osso è rappresentato per 2/3 da minerale. La forma di minerale predominante è costituta da cristalli di IDROSSIAPATITE Ca 5 (PO 4 ) 3 (OH La componente organica è costituita principalmente collageno tipo I ed acqua (+ proteoglicani, lipidi, osteonectina, osteopontina, ecc.

da

CELLULE OSSEE

OSTEOBLASTI : derivano da cell. mesenchimali midollari. Hanno recettori per PTH, vit. D, collageno tipo I, osteocalcina. Sono le cellule deputate alla produzione della matrice ossea OSTEOCITI : matrice ossea derivano dagli osteoblasti rimasti “intrappolati” nella OSTEOCLASTI precursori : della sono cellule giganti multinucleate, che derivano dai riassorbimento osseo linea monocitaria.

Sono specializzate nel

IL RIMODELLAMENTO OSSEO

FABBISOGNO GIORNALIERO DI CALCIO

Neonati Bambini Adolescenza Gravidanza Allattamento Pre-menopausa Post-menopausa/senilità 400-600 mg 800-1200 mg 1000-1300 mg 1500 mg 2000 mg 800-1000 mg 1500 mg

RIPARTIZIONE DEL CALCIO NEI FLUIDI CORPOREI

Calcio totale sierico: Calcio ionizzato: Calcio legato a proteine: Calcio complessato: (es. fosfato calcio) 8.5-10.5 mg/dl 4.4-5.2 mg/dl 4-4.6 mg/dl 0.7 mg/dl

Calcio totale 10mg/100 ml (2.5 mmol/L)

Ionizzato 47% Diffusibile 53% Legato 47% Complessato 6% Albumina 37% Globulina 10%

CORREZIONE VALORI CALCEMIA

Il calcio legato a proteine è legato per l’80% all’albumina e per il 20% alle globuline.

Per ogni g/dl di riduzione dell’albumina rispetto a 4 g/dl la calcemia va corretta aumentando di 0.8 mg/dl il valore riscontrato (viceversa se l’albumina è aumentata).

Per ogni g/dl di riduzione delle globuline la calcemia va corretta aumentando di 0.16 mg/dl il valore riscontrato (viceversa se le globuline sono aumentate).

Lo ione calcio ha le seguenti funzioni:

•diminuisce l’eccitabilità neuromuscolare •diminuisce la permeabilità dei capillari e delle membrane cellulari e quindi controlla il meccanismo di trasporto di membrana •è necessario per la contrazione neuromuscolare • è necessario per la trasmissione dell’impulso nervoso •funge da attivatore di alcuni enzimi e interviene nel processo di liberazione di ormoni e di altri attivatori biologici •è indispensabile nella coagulazione del sangue •è indispensabile per la crescita e per la moltiplicazione cellulare.

Calcium in Action

Hormonal stimulation of osteoblasts

CALCIUM HOMEOSTASIS

DIETARY CALCIUM THE ONLY “IN” DIETARY HABITS, SUPPLEMENTS BONE ORGAN, ENDOCRINE

BLOOD CALCIUM

INTESTINAL ABSORPTION ORGAN PHYSIOLOGY ENDOCRINE PHYSIOLOGY KIDNEYS ORGAN PHYS.

ENDOCRINE PHYS.

URINE THE PRINCIPLE “OUT”

REGOLAZIONE ORMONALE DELL’OMEOSTASI DEL Ca ++ Paratormone (PTH) PTHrP Calcitonina Vit. D [+] [+] [-] [+]

PARATORMONE

E’ un polipeptide di 84 aa, prodotto dalle gh. paratiroidi a partire da un precursore (preproPTH) di 115 aa I primi 34 aa NH il legame al recettore 2 -terminali sono essenziali per l’attività biologica e per La sintesi del PTH è controllata essenzialmente dalle concentrazioni di Ca ++ nei fluidi extracellulari (  Ca   PTH )

PARATORMONE

Il PTH si lega a due tipi di recettore accoppiati alle proteine G

PTH

• Production related to plasma calcium levels • Control of calcium levels

– target organs • bone - increased Ca/PO4 release • kidneys – increased reabsorption of Ca – increased excretion of PO4 • gut - indirect increase in calcium reabsorption by stimulating activation of vitamin D metabolism

PTHrP

E’ una proteina inizialmente identificata come prodotto di secrezione di alcune neoplasie E’ sintetizzata e secreta però anche da cellule non neoplastiche La porzione NH 2 -terminale è simile a quella del PTH e determina simili effetti biologici, mentre il resto della molecola possiede altre funzioni (es. regolazione proliferazione cellulare/apoptosi) Esistono tre forme secretorie principali: (1-36), (38-94), (107-139)

CALCITONINA

E’ un polipeptide di 32 aa prodotto dalle cellule parafollicolari (C) della tiroide Il principale effetto biologico della CT è quello di inibire il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti Tuttavia, il preciso ruolo della CT nella specie umana è incerto; infatti l’assenza di CT (tiroidectomia) oppure l’eccesso (K midollare tiroide) non hanno effetti evidenti sulla calcemia o sull’osso

Cellule follicolari Colloide Cellule parafollicolari

Azioni Biologiche della CALCITONINA :

•

ipocalcemia e ipofosfatemia (trattamento esterno)

•

aumento della calciuria e fosfaturia

•

no effetto sull’assorbimento intestinale

•

no patologie connesse ad aumentata o ridotta concentrazione

VITAMINA D

VITAMINA D

Favorisce l’assorbimento di Ca e P a livello intestinale Aumenta il riassorbimento osseo (stimola il differenziamento degli osteoclasti) Aumenta la capacità del PTH di riassorbire Ca a livello renale Ha un effetto netto positivo sull’osso, in quanto fornisce Ca e P per la formazione di osso mineralizzato

Vitamin D

Actions

.

Gut effects:

•Increases calcium absorption •Increases phosphate absorption

Bone effects:

•Increases bone resorption

Control Stimulus

Decreased Serum Ca 2+ Decreased Serum PO 4 Increased Serum PTH → → →

Effect

Increased 1,25 (OH) 2 -vitamin D Increased 1,25 (OH) 2 -vitamin D Increased 1,25 (OH) 2 -vitamin D Note: the opposite situations will lead to decreased 1,25-(OH) 2 -vitamin D.

Calcium Absorption

Low Ca++ conc High Ca++ conc Calbindin = intestinal calcium binding protein IMCal = intestinal membrane calcium BP ** Vitamin D3 increases calcium absorption

Factors affecting bone turnover • Other hormones

• Oestrogen – gut - increased absorption – bone - decreased re-absorption • Glucocorticoids – gut - decrease absorption – bone - increased re-absorption/decreased formation • Thyroxine – stimulates formation/resorption – net resorption

CAUSE DI IPERCALCEMIA

Associate ad alterazioni PT IperPT primitivo Litio  Associate a neoplasie  Vitamina D - Metastasi litiche tt. solidi (mammella, polmone, rene) - Neoplasie ematologiche (mieloma, leucemie, linfomi) - IperCa umorale neoplastica (polmone, rene) Intossicazione vit. D Malattie granulomatose (sarcoidosi) IperCa idiopatica dell’infanzia Turnover osseo Ipertiroidismo Immobilizzazione Tiazidici Intossicazione vit. A

PRIMITIVO

IPERPARATIROIDISMO

Sporadico Forme ereditarie MEN-1 MEN-2 FIHP NSHPT/(FHH) HPT-JT SECONDARIO Insuff. Renale Deficit di vit. D Deficit di Ca Iperfosfatemia Farmaci

Parathyroid hypertrophy

ESR46-21

Symptoms of Hypercalcaemia

 Renal calculi (Ca 2 P0 4 ) in calyces - Scarring to ureter (haematuria) - Recurrent infection (pyelonephritis)  Impaired renal function - Thirst - Polyuria

Malignancy-associated hypercalcaemia

 Bone metastases set up local inflammatory response - prostaglandins increase production of “osteoclast activating factors”  Cancerous cells synthesise

PTHRP

ESR46-22

Ipercalcemia

•

L’ipercalcemia è un problema frequente nei pazienti con cancro: è rilevabile in 15-20 pazienti/100.000.

•

Nella maggior parte dei casi l’ipercalcemia paraneoplastica è dovuta alla produzione di PTH RP (da “PTH-related peptide”), una molecola omologa al paratormone (PTH) che induce ipercalcemia aumentando il riassorbimento osseo e diminuendo l’escrezione renale di calcio.

Ipocalcemia

L’

ipocalcemia

è una sindrome molto più frequente dell’ipercalcemia, spesso è asintomatica. Il carcinoma midollare della tiroide ad es. può secernere calcitonina, un ormone normalmente sintetizzato dalle cellule C della tiroide e che induce ipocalcemia inibendo il riassorbimento osseo e aumentando l’escrezione renale del calcio. Sintomi: - tetania - fascicolazione iperriflessività

Pseudohypoparathyroidism?

 True hypoparathyroidism - insufficient PTH - Adult - loss of PTH  Ca 2+ <48h - Symptoms of hypocalcaemia 

Pseudo

hypoparathyroidism - resistance to PTH - Inactive PTH receptor - Decreased expression of PTH receptor

ESR46-07

Hypocalcaemia

 Skeletal malformations

*

- Rickets (in childhood) - Osteomalacia (post-puberty)     Myopathy Paraesthesia (“pins & needles”) Epilepsy (only if severe) Hypocalcaemic tetani

ESR46-12

Rickets vs Osteomalacia

Age-dependent: Failure of endochondrial ossification (rickets) or decreased bone density (osteomalacia) ESR46-13

Bone Structure

Normal Bone Osteoporotic bone