Transcript Клиническая фармакология
ВВЕДЕНИЕ В КЛИНИЧЕСКУЮ ФАРМАКОЛОГИЮ
Академик РАМН, Заслуженный деятель науки РФ, профессор В.Г. Кукес
Единственная красота, которую я знаю,- это здоровье
Г.Гейне
Охраняет здоровье человека врач, а его основное оружие в борьбе с заболеваниями это лекарство Клиническая фармакология- это наука, изучающая действие лекарственных средств у человека
В 1962 году вышла книга Б.Е. Вотчала «Очерки клинической фармакологии»
«Цель клинической фармакологии- научить врача фармакологическому мышлению у постели больного»
М.Д. Машковский «Лекарственные средства» В.В. Закусов «Клиническая фармакология»
К.М. Лакин: «Для достижения успеха терапии необходимо научиться управлять судьбой лекарственного средства в организме больного»
•50 и 60е годы характеризовались бурным развитием химической и фармацевтической промышленности, что привело к выбросу на рынок тысяч активных субстанций. •Однако, для приготовлении лекарств, необходимо было доказать их безопасность и эффективность. •Но какая структура была способна это осуществить.
•Ответом на этот вопрос было письмо КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ.
ВОЗ о развитии новой клинической специальности
В 1974 году вышло письмо ВОЗ «Клиническая фармакология: задачи, организация обслуживания, и подготовка кадров»
Динамика количества зарегистрированных ЛС
20000 ЛС Появление КФ 3000 ЛС 1000 ЛС 1960 1982 2004
Только КФ разработала методологию клинических исследований новых ЛС в 4 фазы
I фаза (10-100) Первое применение препарата у человека, оценка токсичности и безопасности, определение ФД и ФК параметров нового ЛС II фаза (100-800) Установление эффективности, определение оптимальных режимов дозирования, оценка безопасности .
III фаза (1000-4000) Рандомизированные клинические исследования. Подтверждение данных об эффективности и безопасности, сравнительные исследования со стандартным препаратом.
Если КИ доказывает эффективность и безопасность ЛС, то оно регистрируется Росздравнадзором РФ.
Клиническая фармакология
Включает разделы: Фармакодинамику, изучающую механизм, локализацию действия, фармакологические эффекты Фармакокинетику, изучающую движение ЛС в организме Проводит оценку эффективности и безопасности ЛС
Клиническая фармакология в ХХ веке изучала
ДОЛЖНА БЫЛА ОБЕСПЕЧИТЬ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ФАРМАКОТЕРАПИИ ФАРМАКОДИНАМИКУ ФАРМАКОКИНЕТИКУ ЛС ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ
Фармакодинамика
Лекарственные средства, вызывает усиление, ослабление или стабилизацию филогенетически детерминированных биологических реакций.
Специфичность свойствами.
эффекта ЛС обусловлено его взаимодействием обладающими с клеточными определенными структурами, биологическими
Расшифрованы молекулы-мишени ЛС 1. Ионные каналы; 2. Неспецифические белки и липиды 3. Рецепторы: Мембранные (рецепторы I – III типов); Внутриклеточные (рецепторы IV типа); Иммуноглобулиновые; 4. Ферменты 5. Неорганические соединения (HCl, металлы); 6. На чужеродных организмах (микроорганизмы).
Изучены четыре типа рецепторов
1 тип.
Рецепторы-ионные каналы (н холинорецептор, ГАМК-рецепторы и др.); 2 тип.
др.); Рецепторы, сопряженные с G-белками (адренорецепторы, дофаминовые рецепторы и 3 тип.
Рецепторы с тирозинкиназной активностью (рецепторы инсулина, предсердного Na-уре тического пептида, факторов роста и др.); 4 тип.
Внутриклеточные рецепторы (рецепторы стероидных гормонов).
Четыре типа рецепторов: механизмы передачи сигнала.
I тип II тип III тип IV тип Ионы
Внеклеточное вещество Плазматическая мембрана Ионный канал Деполяризация / Гиперполяризация клетки
Эффекты
Цитоплазма
GDP
GTP
G белок -
+ Аденилат циклаза (АЦ) (Gs: «+»; Gi:«-») + Фосфолипаза С (Gp) +
-
Ионные каналы:
Cа 2+ , К + , Na + , Na + /H + , Mg 2+
(Gs, Gk, Gi) Протеин киназный
домен ПК Фосфорилиро вание белков ГЦ GTP cGMP
Эффекты
Гуанилат циклазный домен Ядро ДНК
Эффекты
Усиление транскрипции опр. генов Усиление синтеза соотв. белков Эндогенные / экзогенные агонисты соответствующих типов рецепторов
+
Активация / ингибирование
Эффекты (I и II- ный ответы)
I тип рецепторов II тип рецепторов III тип рецепторов IV тип рецепторов ЛОБЕЛИН ДОБУТАМИН ИНСУЛИН АЛЬДОСТЕРОН агонист н-холино рецептор антагонист агонист β 1 -адрено рецептор антагонист агонист Инсулиновый рецептор антагонист агонист Альдостероновый рецептор антагонист ГАНГЛИО БЛОКАТОРЫ МЕТОПРОЛОЛ НЕ ИЗВЕСТНО СПИРОНО ЛАКТОН
КФ установлено, что концентрация ЛС в плазме зависит от …
Генетический полиморфизм Генетический полиморфизм
ВСАСЫВАНИЕ Транспотреры лекарственных средств Ферменты метаболизма лекарственных средств МЕТАБОЛИЗМ ЛС
Совместно применяемые ЛС
ВЫВЕДЕНИЕ
Совместно применяемые ЛС
Кукес В.Г. 2003
Основными ферментами системы биотрансформации ЛС являются изоферменты цитохрома Р-450, локализованные в гепатоцитах
Установлен вклад различных изоферментов цитохрома Р-450 в метаболизм ЛС
40,1% 20,8% 15,8% 8,3% 8,2% CYP3A4 CYP2D6 CYP2C9 CYP1A2 CYP2C19
Кукес В.Г. 2001
Субстраты, индукторы и ингибиторы CYP3A4 Индукторы Ингибиторы
•Рифампицин •Барбитураты •Глюкокортикоиды •Карбамазепин •Фенилбутазон •Фенитоин •Зверобой
CYP3A4
Субстраты
•
Блокаторы медленных кальциевых каналов
•
Статины
•Спиронолактон •Антигистаминные ЛС •Местные анестетики •Половые гормоны •Макролиды •Противогрибковые препараты (азолы) •Сок грейпфрута •Флуоксетин •Дилитиазем •Циметидин
По данным генотипирования
В Европейской и Московской популяциях выявлены: 9 % - «медленных» метаболизаторов CYP2D6 2 % - «медленных» метаболизаторов CYP2A6 0 % - «медленных» метаболизаторов CYP3A4 CYP2A6*2 3% CYP2A6*3 2% CYP2D6*4; 21% CYP2D6*3; 9% CYP2D6*1; 70% CYP2A6*1 95% CYP3A4*1A; 100%
В конце ХХ века установлено, что активность транспортеров ЛС влияют на их концентрацию
ТРАНСПОРТЕР ОЛИГОПЕПТИДОВ PEPT-1
•
Кишечник ГЛИКОПРОТЕИН-Р (P-gp)
•
Кишечник
•
Печень
•
Почки
•
ГЭБ ТРАНСПОРТЕРЫ ОРГАНИЧЕСКИХ АНИОНОВ (ОАТР-С, ОАТ-1)
•
Печень
•
Почки ТРАНСПОРТЕРЫ ОРГАНИЧЕСКИХ КАТИОНОВ (ОСТ-1)
•
Почки
Marzolini et al., 2004
Гликопротеин-Р (P-gp)
транспортер, «выкачивающий» липофильные ЛС из клетки как «вакуумная помпа» Гликопротеин-Р «таможенник» организма человека
ЭНТЕРОЦИТЫ
«Выкачивание» ЛС в просвет кишечника снижение биодоступности
ФУНКЦИИ ГЛИКОПРОТЕИНА-Р ЭНДОТЕЛИОЦИТЫ ГИСТО-ГЕМАТИЧЕСКИХ БАРЬЕРОВ
«Выкачивание» ЛС в просвет сосуда предотвращение проникновения в ЦНС и через плаценту в плод Активная секреция ЛС в первичную мочу
ЭПИТЕЛИОЦИТЫ ПРОКСИМАЛЬНЫХ ПОЧЕЧНЫХ КАНАЛЬЦЕВ
Активная секреция ЛС в желчь
ГЕПАТОЦИТЫ
Функция транспортеров органических анионов выведение гидрофильных ЛС и метаболитов (статины, метотрексат и др.) ЛС ЛС Транспортеры органических анионов Кровь Эпителиоцит проксимальных почечных канальцев / Гепатоцит Моча / Желчь
Однако, в отдельных случаях повышение концентрации ЛС в плазме крови нельзя было объяснить имеющимися знаниями.
Оказалось, что и генетические факторы могут иметь основное значение в объяснении этих явлений.
Клиническое наблюдение
• Женщина 62 лет, страдающая постоянной формой мерцательной аритмии • Для профилактики тромбоэмболических осложнений назначен варфарин 5 мг/сутки • Через 3 дня отметила носовое кровотечение, кровохарканье, макрогематурию • По результатам коагулограммы МНО- 8 при исходном 1,2.
Кукес В.Г., 2004
Синячковая сыпь при приеме варфарина
Клиническое наблюдение У больной выявлено: ПОВЫШЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ВАРФАРИНА И СНИЖЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ЕГО МЕТАБОЛИТА В ПЛАЗМЕ УСТАНОВЛЕННО, ЧТО БОЛЬНАЯ ЯВЛЯЕТСЯ ГОМОЗИГОТОЙ ПО «МЕДЛЕННОМУ» АЛЛЕЛЮ
CYP2C9*3
Концентрация
«мутантный» аллель «дикий» аллель ВАРФАРИН МЕТАБОЛИЗИРУЕТСЯ CYP2C9 УГНЕТЕНИЕ БИОТРАНСФОРМАЦИИ ВАРФАРИНА
Время
ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ СИНДРОМ
Кукес В.Г., 2004
Почему был снят с регистрации церивастатин (Липобай) фирмы Bayer? ПРОВЕДЕНО БОЛЕЕ 100 КИ ЦЕРИВАСТАТИНА РЕГИСТРАЦИЯ ЦЕРИВАСТАТИНА 2000 СНЯТИЕ С РЕГИСТРАЦИИ ЦЕРИВАСТАТИНА 2002 ЧАСТОТА РАБДОМИОЛИЗА НЕ ПРЕВЫШАЛА 1 СЛУЧАЯ НА 100 ТЫСЯЧ ПАЦИЕНТОВ И НЕ ОТЛИЧАЛАСЬ ОТ ДРУГИХ СТАТИНОВ ЗА 2 ГОДА ПРИМЕНЕНИЯ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ ЗАРЕГИСТРИРОВАНО БОЛЕЕ 150 СЛУЧАЕВ РАБДОМИОЛИЗА ПРИ СОВМЕСТНОМ ПРИМЕНЕНИИ ЦЕРИВАСТАТИНА С МАКРОЛДИДАМИ И ПРОТИВОГРИБКОВЫМИ ЛС ПРИЧИНА НЕ УЧТЕНА ВОЗМОЖНОСТЬ ПОВЫШЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ ЦЕРИВАСТАТИНА, ЧТО БЫЛО ОБУСЛОВЛЕНО ИНГИБИРОВАНИЕМ CYP3A4 МАКРОЛИДАМИ И ПРОТИВОГРИБКОВЫМИ ЛС
Клиническая фармакология в ХХI веке
ФАРМАКОКИНЕТИКА НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ ФАРМАКО ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ФАРМАКОДИНАМИКА КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ФАРМАКОГЕНЕТИКА ФАРМАКОГЕНОМИКА КФ ДОЛЖНА ОБЕСПЕЧИТЬ ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ФАРМАКОТЕРАПИИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ФАРМАКО ЭКОНОМИКА
В современном мире фармакотерапии нет гарантий, есть только возможности, которые зависят от наших знаний и умений. Наши знания есть сумма того, чему мы научились.
Кукес В.Г.