Transcript i. aumentata formazione di sorbitolo e fruttosio

L’iperglicemia prolungata determina importanti patologie
Un elemento centrale nella patologia da iperglicemia è rappresentato da danni
interessanti l’endotelio vascolare
GLUCOSIO
Microcircolo retina, rene, nervi periferici
Endotelio arterie medio calibro
Alterazioni retiniche (cecità)
Insufficienza renale
Neuropatie periferiche
Aterosclerosi
Neoformazione matrice extracellulare e alterazioni elasticità
Alterazioni endoteliali, aumento della permeabilità ed edemi, vasospasmo
Danno endoteliale, adesione di leucociti e piastrine
RIDUZIONE DEL LUME VASALE, SCLEROSI, TROMBOSI,
Vie metaboliche responsabili del danno da iperglicemia
I.
AUMENTATA FORMAZIONE DI SORBITOLO E FRUTTOSIO
MEDIATA DA ALDOSIO REDUTTASI
II. PRODUZIONE DI ADVANCED GLYCATION END-PRODUCTs (AGE)
III. AUMENTATA PRODUZIONE DI DIACILGLICEROLO E ATTIVAZIONE
DI PROTEIN CHINASI C
IV. AUMENTO DELLA VIA DI FORMAZIONE DELLA ESOSAMINA
1
4
2
3
Tutti i danni da iperglicemia sembrano derivare da una primitiva aumentata produzione di ROIs
– “Reactive Oxygen Intermediates” -
Aldosio reduttasi
N-acetil glucosamina
GLUCOSIO
Tiamina (B1)
SORBITOLO
GLUCOSIO 6-P
FRUTTOSIO 6-P
UDP-N-ACETILGLUCOSAMINA
+
Pentosio-5P
Eritrosio-5P
transchetolasi
FRUTTOSIO 1,6-DIP
Via dei pentoso P
DIACILGLICEROLO
GLICERALDEIDE 3-P
METILGLIOSSALE
Gliceraldeide 3-P deidrogenasi (GAPDH)
1,3 DIP-GLICERATO
O2-
PIRUVATO
MITOCONDRIO
Poly ADP-ribose polymerase
Gliceraldeide 3-fosfato deidrogenasi
L’aumentata formazione di radicali dell’ossigeno da parte dei mitocondri come conseguenza di un’aumentata
metabolizzazione del glucosio in cellule in cui il trasporto di questo non è regolato dall’insulina comporta
un inibizione di della gliceraldeide 3-fosfato deidrogenasi e, di conseguenza, un accumulo di metaboliti che
vengono utilizzati per la formazione di sorbitolo, N-acetiglucosamina, diacilglicerolo e mettilgliossale
I. AUMENTATA FORMAZIONE DI SORBITOLO E FRUTTOSIO
D-GLUCOSIO
CHO
Aldol reduttasi
NADPH + H+
HCOH
HCOH
NADP+
HCOH
HCOH
CH2OH
D-SORBITOLO
D-FRUTTOSIO
CH2OH Sorbitol deidrogenasi CHO
NAD
HCOH
CO
HCOH
HCOH
NADH + H+
HCOH
HCOH
HCOH
HCOH
CH2OH
CH2OH
Elevato NADH/NAD
Stress ossidativo
AGEs
Gliceraldeide 3-P
II. PRODUZIONE DI ADVANCED GLYCATION END-PRODUCTs (AGE)
1
3
2
III. AUMENTATA PRODUZIONE DI DIACILGLICEROLO E ATTIVAZIONE DI PROTEIN CHINASI C
GLUCOSIO
GLUCOSIO 6-P
FRUTTOSIO 6-P
GLICERALDEIDE 3-P
DI-IDROSSI ACETON-P
a GLICEROL-3-P
DIACIL GLICEROLO
IV. AUMENTO DELLA VIA DI FORMAZIONE DELLA ESOSAMINA
GLUCOSIO
GLUCOSIO 6-P
FRUTTOSIO 6-P
GLUCOSAMINA 6-P
Glutamina:fruttosio 6-P amidotransferasi (GFAT)
UDP-N-ACETILGLUCOSAMINA
Acetilglucosaminazione di fattori di trascrizione o altre proteine