Transcript Hiperplasia Suprarrenal Congénita

HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO
SANTIAGO DE COMPOSTELA
www.endocrinologiapediatrica.com
ESTEROIDES SUPRARRENALES
Mineralocorticoides
• Aldosterona
Glucocorticoides
• Cortisol
Andrógenos
• Testosterona(estrógenos)
HSC
Anomalía genética (A Recesivo) de la
síntesis (bloqueo total o parcial) del
cortisol (y aldosterona) que conlleva
una hipersecreción permanente de
ACTH.
EPIDEMIOLOGIA HSC
FORMA CLASICA
1/15.000 nacidos vivos
BIOSINTESIS DEL CORTISOL
FORMAS EN FUNCION DEL DEFICIT ENZIMATICO
1. Déficit 21- α- HIDROXILASA: P450c21 90-95%
2. Déficit 11 - β – HIDROXILASA: P450c11
5-8%
3. Déficit 3 -ß - HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA
4. Déficit 17 -α – HIDROXILASA: P450c17
5. Hiperplasia lipoidea congénita
6. Déficit P450 oxidorreductasa
ACTH
Déficit de P450 oxidorreductasa*
Síndrome Antley-Bixler:
•Craneosinostosis con atresia/estenosis coanas
•Sinostosis radiohumeral
•Curvatura femoral
•Artrogriposis
•Frente grande y prominente
•Nariz plana
•Hipoplasia de la parte media de la cara
•Orejas displásicas
•Aracnodactilia y camptodactilia
•Malformaciones cardíacas, vertebrales, urogenitales
VARONES: Infraviririlización genital externa pero incluso normales.
MUJERES: Virilización de genitales externos, casi no existe desarrollo puberal.
*Krone N et al. Genotype-Phenotype Analysis in Congenital Adrenal Hyperplasia due to P450 Oxidoreductase Deficiency. JCEM 2011
DEFICIT DE 17-α-HIDROXILASA/17,20-LIASA
Niños: fenotipo femenino o ambigüedad
Niñas: retraso puberal, amenorrea
Frecuencia: 1:50.000 RN vivos
Inadvertida normalmente hasta la
adolescencia
Hipertensión arterial, hipopotasemia
PROGESTERONA, 11-desoxicorticosterona
y corticosterona aumentados
XY, hábito eunucoide, infravirilización, criado como mujer.
DEFICIT DE 3β-HIDROXIESTEROIDEDESHIDROGENASA
Trastorno de la diferenciación sexual en
niños y niñas
Ausencia de virilización adecuada en niños
Hipogonadismo hipergonadotrófico
Cierta virilización en niñas
Existen formas pierde sal
Existen formas de presentación tardía en niñas
Alerta: pubarquia precoz, clitoromegalia, EO α
TEST de ACTH: 17-OH-pregnenolona muy elevada
y 17OH Pregnenolona/17OHP > 2DS
DEFICIT DE 21-HIDROXILASA
Colesterol
Pregnenolona
Progesterona
Desoxicorticosterona
17-HidroxiPregnenolona
17-HidroxiProgesterona
Dehidroepiandrosterona
Androstendiona
Estrona
Androstendiol
Testosterona
Estradiol
Desoxicortisol
Corticosterona
Cortisol
Aldosterona
DEFICIT DE 21-OH
FALLO ENZIMATICO QUE CONDICIONA:
PSEUDOHERMAFRODITISMO EN NIÑAS
PSEUDOPUBERTAD PRECOZ EN VARONES
DEFICIT DE 21-OH
FORMAS CLINICAS
1. CLASICA CON PERDIDA SALINA
2. CLASICA VIRILIZANTE SIMPLE
3. NO CLASICA (DE PRESENTACION TARDIA)
SINTOMATICA
ASINTOMATICA (CRIPTICA)
DEFICIT DE 21-OH
FORMA CLASICA VIRILIZANTE SIMPLE
NIÑOS
CONDICIONA PSEUDOPUBERTAD PRECOZ
GENERALMENTE SON NORMALES AL NACER
MACROGENITOSOMIA
TESTICULOS DE TAMAÑO NORMAL
TALLA ALTA PARA SU EDAD
Pubarquia + Macrogenitosomía
Pubarquia + Macrogenitosomía
DEFICIT DE 21-OH
FORMA CLASICA VIRILIZANTE SIMPLE
NIÑAS
CONDICIONA PSEUDOHERMAFRODITISMO
FEMENINO
HABITUALMENTE SE FORMA SENO UROGENIAL
TALLA ALTA PARA SU EDAD
ORGANOS INTERNOS FEMENINOS
ESTADIOS DE PRADER
Ligero
Intermedio
Intenso
Extremo
Normal
GRADOS DE VIRILIZACIÓN
I.
II.
III.
IV.
V.
Hipertrofia de clítoris
Clítoris muy hipertrofiado. Seno urogenital
Importante hipertr. clítoris, fusión labios mayores y seno urogenital único
Importante hipertr. clítoris con hipospadias perineal, fusión de labios con apariencia escrotal
Apariencia genitales masculinos
M Pombo. Tratado de Endocrinología Pediátrica
SENO UROGENITAL
SENO UROGENITAL
Prader IV
SENO UROGENITAL
SENO UROGENITAL
DEFICIT DE 21-OH
FORMA CLASICA CON PERDIDA SALINA
Grado máximo de inactividad enzimática
COMIENZO DEL PROCESO SOBRE LA
SEGUNDA SEMANA
CLINICA: VOMITOS, ANOREXIA,PERDIDA DE
PESO, DESHIDRATACION,SHOCK
Na
K
RENINA
DIAGNOSTICO DEL DEFICIT DE 21-OH
TEST DE ACTH
17-HIDROXIPROGESTERONA
FISH: Cromosoma Y
Ecografía pélvica
Uretrografía
ACTH
Cortisol
Desoxicorticosterona
11- Desoxicortisol
17-Hidroxipregnenolona
DHA
Androstendiona
ESTUDIO GENETICO MOLECULAR
Mutaciones encontradas y distribución de los alelos mutados según el fenotipo de la enfermedad
Alelos mutados
Del/Conv
Número de alelos (%)
PS
2 (11·11)
VS
1 (7·14)
P30L
I46+1nt*
138 pacientes
122 NC
16 C
6 NUEVAS MUTACIONES
I2G
5 (27·77)
NC
12 (5·12)
15 (5·63)
4 (1·70)
4 (1·50)
1 (7·14)
1 (0·37)
10 (4·27)
16 (6·01)
I2G, G110del8nt
2 (0·85)
2 (0·75)
I2G, G110del8nt, V281L
1 (0·42)
1 (0·37)
1 (0·42)
2 (0·75)
I2G, E400D
1 (0·42)
1 (0·37)
I2G, P453S
3 (1·28)
3 (1·12)
G110del8nt
3 (1·28)
3 (1·12)
2 (0·85)
6 (2·25)
1 (0·42)
1 (0·37)
I2G, Q318X
I172N
1 (7·14)
Total
1 (7·14)
4 (28·57)
8 muts
I236N, V237E, M239K
3 (16·66)
3 (1·12)
V281L
168 (71·79)
168 (63·15)
W302S*
1 (0·42)
1 (0·37)
F306+1nt
4 (1·70)
4 (1·50)
V281L, F306+1nt
1 (5·55)
Q318X
4 (22·22)
1 (0·37)
1 (0·42)
6 (2·25)
Q318X, R356W
2 (0·85)
2 (0·75)
Q318X, R483W
1 (0·42)
1 (0·37)
D322G*
1 (0·42)
1 (0·37)
1 (0·42)
2 (0·75)
1 (0·42)
1 (0·37)
3 (1·28)
7 (2·63)
10 (4·27)
10 (3·75)
1 (0·42)
2 (0·75)
R356W
1 (7·14)
1 (7·14)
R356Q
R444X*
3 (16·66)
1 (7·14)
P453S
P463L*
1 (7·14)
M473_R479 dup*
1 (7·14)
1 (0·37)
Dup
1 (7·14)
1 (0·37)
TOTAL
18
14
234
266
L. Loidi, C. Quinteiro, S. Pajares, J. Barreiro, DG. Lestón, J. M. Cabezas-Agrícola, A. M. Sueiro, D. Araujo-Vilar, L. Castro-Feijóo, J. Costas, M. Pombo, F. Domínguez. High
variability in CYP21A2 mutated alleles in Spanish 21-hydroxylase deficiency patients, six novel mutations and founder effect.
Clin Endocrinol 2006; 64: 330.
MUTACIONES PUNTUALES MAS FRECUENTES POR
CONVERSION ENTRE GEN Y PSEUDOGEN
Mutación
Exón/intrón
CYP21A2
Actividad
residual (%)
Forma
clínica
P30L
Exón 1
30-60
NC
I2 splice
Intrón 2
<2
PS
Del 8 net
Exón 3
0
PS
I172N
Exón 4
3-7
VS
Cluster
Exón 6
0
PS
V281L
Exón 7
20-50
NC
Ins T
Exón 7
0
PS
Q318X
Exón 8
0
PS
R356W
Exón 8
2
PS/VS
P453S
Exón 10
20-50
NC
R483P
Exón 10
1-2
PS
PS: Pérdida de sal; VS: Virilización simple; NC: No clásica
M Pombo. Tratado de Endocrinología Pediátrica
CRIBADO NEONATAL*
VALORES DE 17- OHP
SOSPECHA: >10 ng/ml
PATOLOGICO: >20 ng/ml
REPETIR: 10-20 ng/ml
PRETERMINO: Niveles aumentados, relacionar con edad gestacional
*Coulm B et al. Efficiency of neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia due to 21-hidroxylase deficiency
in children born in mainland France between 1996 and 2003. Arch Pediatr Adolesc Med 2012;166:113120.
CRIBADO NEONATAL*
• Debe incorporarse en todos los programas
• La mayoría de los programas usan DELFIA
• Los valores deben corregirse por la edad
de gestación
• Se recomienda una prueba de segundo
nivel confirmatoria para eliminar falsos
positivos: cromatografía líquidaespectrometría de masas en tándem
•Auchus RJ et al. Guidelines fot the development of comprehensive care centers for
congenital adrenal hyperplasia: Guidance from the CARES Foundation initiative.
International Journal of Pediatric Endocrinology 2010
FORMAS NO CLASICAS DE DEFICIT
DE 21– OH
ALTERACION
DE COMPORTAMIENTO
AUTOSOMICO RECESIVO
MAS FRECUENTE DE LOS
SERES HUMANOS
FORMAS NO CLASICAS DE
DEFICIT DE 21-OH
ALERTAS CLINICAS
PUBARQUIA PRECOZ
HIRSUTISMO
CLITOROMEGALIA
ACNE
CALVICIE
MENARQUIA RETRASADA
OLIGOMENORREA
AMENORREA SECUNDARIA
INFERTILIDAD
DEFICIT DE 21-HIDROXILASA
Gravedad clínica y biológica
Formas clásicas
Formas no clásicas
Acné
Virilizantes
Hirsutismo
puras
Pérdida
salina
Feto
Lactante
Pseudopubertad
Esterilidad
precoz
Infancia
Adolescencia
Adulto
M Pombo. Tratado de Endocrinología Pediátrica
HIPERTROFIA DE CLITORIS
FORMAS NO CLASICAS DE DEFICIT
DE 21– OH
INCIDENCIA
EN LA
ADRENARQUIA
PREMATURA ES
>7%
Frecuencia en
Galicia:
1/200 RN
MUTACION MAS FRECUENTE: Val281Leu
FORMAS NO CLASICAS DE DEFICIT
DE 21 – OH
TEST DE ACTH
DEFICIT DE 21 – HIDROXILASA
17α – hidroxiprogesterona
>10 ng/mL
DEFICIT DE 11ß – HIDROXILASA
11 – desoxicortisol
Otras causas de virilización: medir andrógenos suprarrenales (DHA, androstendiona)
DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
PRENATAL
EXPERIMENTAL Y NO
RECOMENDADO
EXCEPTO ENSAYO
CLÍNICO
PRENATAL TREATMENT OF CAH
SHOULD BE ABANDONE
• We will not know the real outcome of prenatal treatment of CAH until
large numbers of the needlessly treated fetuses reach adulthood
and are studied in detail. The only proven benefit of prenatal
treatment of CAH is that it can eliminate the need for plastic
reconstructive surgery of the virilized genitalia in 1 out of 8 treated
fetuses. Recent advances in genital reconstruction that permit
complete repair in a single operation before 6 months of age have
now reduced the motivation to employ prenatal pharmacology of
unproven safety. The accumulating evidence that prenatal exposure
to dexamethasone has mild but harmful effects on the developing
brain of the 7 of 8 fetuses treated needlessly should clearly indicate
that prenatal treatment of CAH is fraught with ethical (and possibly
legal) problems. It is this author’s opinion that this experimental
treatment is not warranted and should not be pursued, even in
prospective clinical trials.
•
Complete article can be found at www.endo-society.org/endo_news/tri_point_series.cfm/
Click: Prenatal Treatment of Classic CAH: Pro vs. Con (Part 1 and Part 2)
TRATAMIENTO DEL DEFICIT DE 21-OH
FORMA CLASICA
HIDROCORTISONA…… ……………………… 10-15 mg/m²/día
Estrés moderado...................................... X 2
Estrés grave.............................................. X 3
9α-FLUORHIDROCORTISONA....................... 0,10-0,15 mg/día
FORMA NO CLASICA
HIDROCORTISONA........................................ 5-10 mg/m²/día
CIRUGÍA*
• No realizar cirugía mayor basada
exclusivamente en razones estéticas
• La apariencia durante la infancia se considera
menos importante que la funcionalidad
• La cirugía del clítoris y la vaginoplastia debe
esperar hasta, por lo menos, la pubertad
* http://www.ijpeonline.com/content/2012/1/1
MONITORIZACION TRATAMIENTO
17-OH P*, Δ, T
VC cada 6 meses
EO
*Niveles de 17-OH P entre 4 y 10 ng/ml
Toma por la mañana, antes de medicación
DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
PRENATAL
PACIENTES CON HSC NO CLÁSICA
SIN SÍNTOMAS:
NO REQUIEREN TRATAMIENTO.
LA HSC NO CLASICA NO REQUIERE TRATAMIENTO DE COBERTURA,
SALVO EN AQUELLOS CASOS QUE RECIBEN TRATAMIENTO
DEFICIT DE 11β-HIDROXILASA
Colesterol
Pregnenolona
Progesterona
Desoxicorticosterona
17-HidroxiPregnenolona
17-HidroxiProgesterona
Dehidroepiandrosterona
Androstendiona
Estrona
Androstendiol
Testosterona
Estradiol
Desoxicortisol
Corticosterona
Cortisol
DEFICIT 11ß HIDROXILASA
5-8 % de los casos
• SOBREPRODUCCION DE ANDROGENOS Y MINERALOCORTICOIDES
• CLINICA IGUAL QUE DEFICIT DE 21-OH SIN PERDIDA DE SAL
• HIPERTENSION: 2/3 de los casos clásicos
• DESOXICORTISOL ELEVADO
DEFICIT DE 11 β HIDROXILASA
FORMA NO CLASICA
Leve virilización y pseudopubertad
precoz en la infancia
Presentación similar SOP en
mujeres adultas
Modelo
tridimensional
de CYP11B1
Port. heterocigót.
Forma clásica
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Vol. 95, No. 2 779-788
Functional Consequences of Seven Novel Mutations in the CYP11B1 Gene: Four Mutations
Associated with Nonclassic and Three Mutations Causing Classic 11β-Hydroxylase Deficiency
Silvia Parajes, Lourdes Loidi, Nicole Reisch, Vivek Dhir, Ian T. Rose, Rainer Hampel, Marcus
Quinkler, Gerard S. Conway, Lidia Castro-Feijóo, David Araujo-Vilar, Manuel Pombo,
Fernando Dominguez, Emma L. Williams, Trevor R. Cole, Jeremy M. Kirk, Elke Kaminsky,
Gill Rumsby, Wiebke Arlt and Nils Krone