Transcript БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ
КАНАЛОВ
А.Е. Карелов
Кафедра анестезиологии и реаниматологии
с
курсом детской анестезиологии и реаниматологии
Медицинская академия последипломного образования
Санкт-Петербург
МЕТАБОЛИЗМ КАЛЬЦИЯ
 Двухвалентный ион
 Содержится в ионизированной и в
неионизированной формах
 Наибольшие запасы - в костной ткани
 Плазменная концентрация ионов кальция
зависит от соотношения скорости
поступления (1) и элиминации (2):
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
2
МЕТАБОЛИЗМ КАЛЬЦИЯ
(1) парат-гормон, витамин D,
белки- транспортеры
 Высвобождение из клеток (миоцитов,
остеоцитов, хондроцитов)
 Всасывание слизистой кишечника
(2) кальцитонин, белки- транспортеры
 Захват клетками
 Выведение почками, ЖКТ
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
3
МЕТАБОЛИЗМ КАЛЬЦИЯ
Увеличение проницаемости
плазматической мембраны для ионов
кальция -- универсальный механизм
реакции клетки на раздражение -приводит к активации кальцийзависимых энзимов и функциональных
систем
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
4
Миокардиальное
волокно
(кальций-зависимая
функциональная система)
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
5
СОКРАТИТЕЛЬНЫЕ БЕЛКИ
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
6
СХЕМАТИЧЕСКОЕ
ИЗОБРАЖЕНИЕ
СОКРАЩЕНИЯ
покой
сокращение
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
7
ТРАНСМЕМБРАННЫЙ
ПЕРЕНОС [Са++]
Перенос ионов кальция через мембрану
может быть обусловлен:
 градиентом концентраций
 активным транспортом с затратами
энергии:
– индивидуальный
– кооперированный
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
8
Рецептор-зависимый кальциевый ток
РЕГУЛЯЦИЯ
Са++
ТОКА
КАЛЬЦИЯ
Потенциал-зависимый кальциевый ток
ВНУТРЬ
ПОЛЯРИЗАЦИЯ
КЛЕТКИ
закрыты
ДЕПОЛЯРИЗАЦИЯ
ПО Са++КАНАЛАМ
открыты активны
открыты неактивны
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
9
МЕХАНИЗМЫ ЭВАКУАЦИИ ИОНОВ КАЛЬЦИЯ
ИЗ ЦИТОЗОЛЯ
++
+
Са -Na -насос
Ca++-АТФаза
Са++-связывающие
протеины
Саркоплазматический
Блокаторы кальциевых каналов //
ретикулум А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
Митохондрии
10
КАЛЬЦИЕВЫЕ КАНАЛЫ
 Имеют 4 гомологичных домена
 Обладают 6 трансмембранными
сегментами
 Кодируются 10 генами
 Схожи с натриевыми
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
11
СХЕМАТИЧЕСКАЯ
СТРУКТУРА Са++-КАНАЛОВ
Состоят из
5 субъединиц
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
12
СХЕМА СТРУКТУРЫ
1-СУБЪЕДИНИЦЫ
локус
локус активации селективности
локус
потенциаллокус
инактивации
взаимодействия чувствительный
возбуждения и сокращения локус
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
13
КЛАССИФИКАЦИЯ
Са++-КАНАЛОВ
 N-тип
 P/Q-тип
 R-тип
 T-тип
 L-тип
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
14
N- и P/Q-ТИПЫ
Са++-КАНАЛОВ
 Активируются высоко-амплитудным
потенциалом действия
 Располагаются на пресинаптической
терминали
 Играют роль только в модуляции
высвобождения медиаторов в
синаптическую щель
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
15
N- и P/Q-ТИПЫ
Са++-КАНАЛОВ
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Ca2+
Постсинаптическая мембрана
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
16
R-ТИП
++
Са -КАНАЛОВ
 Активируются высоко-амплитудным
потенциалом действия
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
17
T-ТИП
++
Са -КАНАЛОВ
 Активируются низко-амплитудным
потенциалом действия
 Обеспечивает медленный ток кальция
 Является ключевым каналом для
процесса спонтанной ритмической
деполяризации клеток водителя ритма
 Обильно представлены в клетках
синусного узла
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
18
L-ТИП
++
Са -КАНАЛОВ
 Активируются высоко-амплитудным
потенциалом действия
 Обеспечивает медленный ток кальция
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
19
L-ТИП
++
Са -КАНАЛОВ
 Располагается на всех клетках и
обусловливает:
– активацию кальций-опосредованных
процессов
– активацию кальций-зависимых
энзимов
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
20
L-ТИП
++
Са -КАНАЛОВ
Ca2+
Ca2+
L-тип
Ca2+
T-тип
Ca2+
Ca2+
Клетки быстрого ответа
(сокращающиеся миоциты)
Клетки медленного ответа
(клетки синусного и АВ- узлов)
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
21
Са++-БЛОКАТОРЫ: ОСНОВЫ
КЛАССИФИКАЦИИ
 Различия в химической структуре
 Различия в тканевой специфичности
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
22
КЛАССИФИКАЦИЯ ПО
ХИМИЧЕСКОЙ СТРУКТУРЕ
 Неорганические антагонисты
 Фенилалкиламины
 Бензодиазепины
 Дигидропиридины
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
23
(!) НЕОРГАНИЧЕСКИЕ
АНТАГОНИСТЫ
Ионы магния
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ:
замещение ионов кальция ионами магния,
что нарушает развитие всех кальцийзависимых процессов
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
24
ФЕНИЛАЛКИЛАМИНЫ
 Верапамил
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
25
БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ
 Дилтиазем
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
26
ДИГИДРОПИРИДИНЫ
 Нифедипин
 Исрадипин
 Амлодипин
 Нитрендипин
 Фелодипин
 Нисолдипин
 Нимодипин
 Лацидипин
 Никардипин
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
27
НЕПОСРЕДСТВЕННЫЙ
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Блокирование открытия медленных
кальциевых каналов (L-типа), которые
располагаются в сино-атриальных,
атриовентрикулярных путях, волокнах
Пуркинье, миофибриллах миокарда,
гладкомышечных клетках сосудов
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
28
НЕПОСРЕДСТВЕННЫЙ
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Ингибирование поступления ионов
кальция в клетку через эти каналы, что
снижает скорость спонтанной и
стимулированной деполяризации и
проведения по проводящим путям и
интенсивность превращения связанной с
фосфатами энергии в механическую
работу, уменьшая способность миокарда
развивать механическое напряжение
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
29
НЕПОСРЕДСТВЕННЫЙ
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
(!) ЯВЛЯЮТСЯ АНТАГОНИСТАМИ
ВСЕХ ИНОТРОПОВ И
ВАЗОПРЕССОРОВ
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
30
ТКАНЕВАЯ
СПЕЦИФИЧНОСТЬ
 Сокращающиеся кардиомиоциты
 Клетки проводящей системы сердца
 Сосудистая стенка
 Клетки гладкой мускулатуры бронхов,
кишечника, скелетной мускулатуры,
нейроны относительно нечувствительны
к антагонистам кальциевых каналов
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
31
ТКАНЕВАЯ
СПЕЦИФИЧНОСТЬ
Миокард
Проводящая
система
сердца
НИФЕДИПИН
АМЛОДИПИН
ФЕЛОДИПИН
НИМОДИПИН
+
+
+
+
-
ИСРАДИПИН
НИКАРДИПИН
НИТРЕНДИПИН
НИСОЛДИПИН
+
+
+
+
-
ЛАЦИДИПИН
ДИЛТИАЗЕМ
ВЕРАПАМИЛ
+
+
+
+
+
Препараты
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
Гладкая
мускулатура
сосудов
++
++++
++++
++++
мозговые
++++
++++
+++
++++
коронарные
++++
+
+
32
ТКАНЕВАЯ
СПЕЦИФИЧНОСТЬ
Синусный
узел
Сократимость
миокарда
НИФЕДИПИН
0
(0)


ДИЛТИАЗЕМ




ВЕРАПАМИЛ
0()



Препарат
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
АВ-узел
Вазодилатация
33
КЛИНИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
 Кардиотропные
– отрицательный батмотропный
– отрицательный дромотропный
– отрицательный хронотропный
– отрицательный инотропный
– положительный люзитропный
 Антиаритмический
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
34
СНИЖЕНИЕ ЧСС
Механизм: снижение автоматизма
синусного узла, т.е. скорости
спонтанного возбуждения синусного и
эктопического водителей ритма
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
35
ЗАМЕДЛЕНИЕ
ПРОВОДИМОСТИ
Снижение АВ-проводимости и удлинение
период рефрактерности. Замедление
проводимости в антеградном
направлении
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
36
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
37
СНИЖЕНИЕ
СОКРАТИМОСТИ
Механизм: снижение тока ионов кальция в
кардиомиоциты уменьшает их
функциональную активность
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
38
УЛУЧШЕНИЕ
ЛЮЗИТРОПНОСТИ
Механизмы: 1) предотвращение и
уменьшение накопления кальция в
кардиомиоцитах, которое развивается в
результате возникновения
несоответствия между потребностью и
доставкой кислорода кардиомиоцитам
2) уменьшение миокардиального
напряжения
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
39
СНИЖЕНИЕ
СЕРДЕЧНОГО ВЫБРОСА
Механизмы: этот эффект развивается в
результате снижения ЧСС и
сократимости
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
40
КЛИНИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
 Вазодилатирующий
– гипотензивный
– антиспастический
– антиангинальный
– диуретический
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
41
СТИМУЛЯЦИЯ
ВАЗОДИЛАТАЦИИ
Механизмы: снижение тока ионов кальция
в клетку препятствует как инициации
процесса сокращения, так и поддержания
последнего
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
42
ГИПОТЕНЗИВНАЯ
АКТИВНОСТЬ
Механизмы:
1) снижение сердечного выброса
2) стимуляция вазодилатации
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
43
СНИЖЕНИЕ ПОТРЕБНОСТИ
МИОКАРДА В КИСЛОРОДЕ
Механизмы:
1) за счет снижения ЧСС
2) за счет снижения сократимости
3) за счет снижения постнагрузки
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
44
АНТИАНГИНАЛЬНАЯ
АКТИВНОСТЬ
СВЯЗАНА С ЛИКВИДАЦИЕЙ
НЕСООТВЕТСТВИЯ МЕЖДУ
ПОТРЕБНОСТЬЮ И ДОСТАВКОЙ
КИСЛОРОДА КАРДИОМИОЦИТАМ
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
45
СТИМУЛЯЦИЯ ДИУРЕЗА
НЕФРОПРОТЕКТИВНЫЙ ЭФФЕКТ
Механизм связан с нивелированием
констрикторных влияний на приносящие
артериолы клубочков, дилатацией
артериол и увеличением клубочковой
фильтрации
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
46
КЛИНИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
 Антиагрегационный
 Бронходилатирующий
 Антиреперфузионный
 Антиатерогенный
 Противовспалительный
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
47
СУПРЕССИЯ АГРЕГАЦИИ
ТРОМБОЦИТОВ
Ингибируют кальций-зависимую
активацию агрегации
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
48
БРОНХОДИЛАТАЦИЯ
Ингибируют остро-динамический
компонент бронхообструкции за счет
снижения тонуса гладких мышц бронхов
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
49
АНТИРЕПЕРФУЗИОННЫЙ
ЭФФЕКТ
Замедляют процессы накопления ионов
кальция и перегрузки ими цитозоля
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
50
АНТИАТЕРОГЕННЫЙ
ЭФФЕКТ
Механизмы: 1) снижение адгезии
моноцитов и агрегации тромбоцитов
2) ингибирование пролиферации и
миграции гранулоцитов
3) снижение депонирования эфиров
холестерина
5) снижение секреции факторов роста и
супероксида
7) торможениеБлокаторы
синтеза
коллагена
кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
51
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ
Механизмы:
1) ингибирование пролиферации и
миграции гранулоцитов
2) ингибирование экзоцитоза
(дегрануляции)
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
52
ЭЛИМИНАЦИЯ
Исключительно почками:
 Верапамил
 Дилтиазем
 Амлодипин
 Нифедипин
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
53
ЭЛИМИНАЦИЯ
В большей степени почками:
 Исрадипин
 Никардипин
 Нимодипин
 Нитрендипин
В большей степени ЖКТ:
 Лацидипин
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
54
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
 Триггерное действие на ренин-
ангиотензин-альдостероновую и
симпато-адреналовую системы
 Тахикардия
 Головная боль
 Претибиальные отеки
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
55
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
 Взаимоусиливают гипотензивный эффект
других препаратов
 Взаимоусиливают замедление
проводимости по проводящим путям
миокарда другими препаратами
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
56
ПОКАЗАНИЯ
 Артериальная гипертензия
 Нарушения сердечного ритма
– Суправентрикулярная экстрасистолия
– Суправентрикулярная тахикардия
– Мерцательная аритмия
 ИБС
 Гипертензия малого круга
кровообращения
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
57
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ
 Синдром короткого PQ
 Артериальная гипотензия
 Синдром слабости синусного узла
 Блокады АВ-соединения
 Беременность
 Кормление грудью
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
58
БЛОКАТОРЫ Са++ КАНАЛОВ
И АНЕСТЕЗИОЛОГИЯ
 Для в/венного применения подходят:
 верапамил
 дилтиазем
 нифедипин
 нимодипин
Блокаторы кальциевых каналов //
А.Е. Карелов, МАПО, СанктПетербург
59
БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ
КАНАЛОВ
А.Е. Карелов
Кафедра анестезиологии и реаниматологии
с
курсом детской анестезиологии и реаниматологии
Медицинская академия последипломного образования
Санкт-Петербург