Transcript 4.METAB NUKLEOTIDA uNITRI

METABOLISME NUKLEOTIDA
PURIN dan PIRIMIDIN
OLEH :
DR. WIDODO S., MKes
1
PENDAHULUAN :
■ NUKLEOTIDA PURIN dan PIRIMIDIN adalah
SENYAWA HETEROSIKLIS YANG SANGAT PENTING
DALAM TUBUH.
■ NUKLEOTIDA dan NUKLEOSIDA MERUPAKAN DERI VAT DARI BASA PURIN dan PIRIMIDIN :
SEBAGAI UNSUR PEMBANGUN UNTUK ASAM NUKLEAT
( DNA, RNA ) dan JUGA BERFUNGSI DALAM MELAKSANA
KAN REAKSI ESENSIAL DALAM METABOLISME.
■ FUNGSI BIOKIMIAWI :
-. REAKSI PEMINDAHAN FOSFAT PADA ATP dan TRIFOSFAT
LAINNYA ( UDP-GLUKOSA, UDP-GALAKTOSA )
-. SEBAGAI KOENZIM : NAD, FAD, dsb
-. BERBAGAI SENYAWA ANALOGNYA DIBUAT SECARA
SINTETIK  UNTUK TERAPI
2
STRUKTUR PURIN dan PIRIMIDIN :
6
7
4
5
1N
N
5
3
8
2
4 N
6
2
N
9
N
3
1
PURIN
PIRIMIDIN
CONTOH Basa PURIN :
-ADENIN
- XANTIN
-GUANIN
- HIPOXANTIN
CONTOH Basa PIRIMIDIN : -SITOSIN
-URASIL
- TIMIN
BASA PURIN YANG LAIN :
-. KAFEIN ( 1,3,7-trimetil xantin )
-. TEOBROMIN ( 3,7-dimetil xantin )
-. TEOFILIN ( 1,3-dimetil xantin )
-. DIMETILAMINADENIN
-. 7-METILGUANIN
BASA PIRIMIDIN YANG LAIN :
-. 5-METILSITOSIN
-. 5-HIDROKSIMETILSITOSIN
NUKLEOSIDA :
* BASA PURIN / PIRIMIDIN
+
* GULA PENTOSA
IKATAN β-N-GLIKOSIDA pada N9 / N1
(RIBOSA / DEOKSI RIBOSA)
ADENOSIN = ADENIN + D-RIBOSA, dg ikataan pada N9
GUANOSIN = GUANIN + D-RIBOSA, dg ikataan pada N9
SITIDIN
= SITOSIN + D-RIBOSA, dg ikataan pada N1
URIDIN
= URASIL + D-RIBOSA, dg ikataan pada N1
RIBONUKLEOSIDA
NH2
O
N
N
N
1N
N 9
N
51
O
H2N
N
HO
11
HOH2C-C
CH
H H H
C C
OH OH
N
9
O
51
11
O
NH2
ADENOSIN
OH OH
HN
GUANOSIN
N
O
O
O
O
HO
HO
N 1
11
N
11
SITIDIN
OH OH
OH
OH
9
URIDIN
NUKLEOTIDA : ( NUKLEOSIDA TERFOSFORILASI )
 NUKLEOSIDA + gugus FOSFAT
□ ADENOSIN MONO FOSFAT = AMP = AS. ADENILAT
= ADENIN + RIBOSA + FOSFAT
□ TIMIDIN MONO FOSFAT = TMP = AS. TIMIDILAT
= TIMIN + 2-DEOKSIRIBOSA + FOSFAT
□ URIDIN MONO FOSFAT = UMP = AS. URIDILAT
= URASIL + RIBOSA + FOSFAT
NH2
NH2
N
N
N
N
N
N 9
N
N 9
O
O
O
P
O
5’
1’
O
O
OH
OH
AMP
( Asam adenilat )
5’
P
O
O
O
1’
O
OH
H
dAMP
(
Asam 2’deoksiadenilat )
O
O
O
O
N 1
N 1
O
O
P
O
O
O
5’
OH OH
UMP
( Asam Uridilat )
O
O
5’
P
1’
O
O
CH3
HN
HN
1’
O
OH H
TMP
( Asam Timidilat )
NH2
N
ADENOSIN
N
N
CH2
0
O
O
HO – P – O – P– O – P
O
O
N
9
O
1’
O
RIBOSA
HO
OH
O
Adenosin 5’-monofosfat ( AMP )
Adenosin 5’-difosfat ( ADP )
Adenosin 5’-trifosfat ( ATP )
BASA
NUKLEOSIDA
( BASA + RIBOSA /
DEOKSIRIBOSA )
NUKLEOTIDA
( BASA + RIBOSA /
DEOKSIRIBOSA +
FOSFAT )
ADENIN
A
ADENOSIN
A
AMP, ADP, ATP
GUANIN
G
GUANOSIN
G
GMP, GDP. GTP
SITOSIN
C
SITIDIN
C
CMP, CDP, CTP
URASIL
U
URIDIN
U
UMP. UDP, UTP
TIMIN
T
TIMIDIN
T
TMP, TDP, TTP
POLINUKLEOTIDA = ASAM NUKLEAT
☻ ASAM ORGANIK YANG ADA DIDALAM INTI SEL / NUKLEUS ,
BERGABUNG DENGAN PROTEIN  NUKLEOPROETEIN.
☻ MACAMNYA : -. DNA = ASAM DEOKSI RIBO NUKLEAT
-. RNA = ASAM RIBO NUKLEAT
☻ MERUPAKAN GABUNGAN / RANGKAIAN dari BANYAK
NUKLEOTIDA, YANG SATU SAMA LAIN DIHUBUNGKAN DENGAN
IKATAN DIESTER FOSFAT  POLIMER NUKLEOTIDA
-. C1 DARI GUGUS GULA BERIKATAN DENGAN N9 / N1
DARI BASA PURIN atau PIRIMIDIN
-. IKATAN NUKLEOTIDA SATU SAMA LAIN BERHU –
BUNGAN melalui IKATAN DIESTER FOSFAT ANTARA C3 DARI GUGUS GULA PERTAMA dengan C5 dari
GUGUS GULA BERIKUTNYA.
O
O=P-O-CH2
O
A
O
C
C
C
C
O
O=P-O-CH2 O C
OH
C
C
C C
O
O=P-O-CH2 O
OH
C
DNA
C
G
C
C
O
O=P-O-CH2
OH
T
METABOLISME
NUKLEOTIDA PURIN dan PIRIMIDIN :
* KONSUMSI NUKLEOTIDA KEBANYAKAN BERUPA
NUKLEOPROTEIN.
* MANUSIA MAMPU MENSINTESIS NUKLEOTIDA SECA
RA DE NOVO DARI SENYAWA AMFIBOLIK.
PENCERNAAN NUKLEOTIDA PURIN dan PIRIMIDIN :
■ NUKLEOTIDA PURIN dan PIRIMIDIN DIPECAH
OLEH ENZIM-ENZIM DALAM Tr. DIGESTIVUS.
■ HASIL AKHIRNYA :
-. ASAM URAT
-. CO2, NH3 dan ASAM β- ISOBUTIRAT
NUKLEOPROTEIN
dari MAKANAN
ENZIM PROTYEOLITIK &
DNAase & RNAase
POLINUKLEOTIDA = ASAM NUKLEAT + PROTEIN
POLINUKLEOTIDASE
( MONO ) NUKLEOTIDA
NUKLEOTIDASE & FOSFATASE
NUKLEOSIDA +
FOSFAT
NUKLEOSIDASE
PURIN dan PIRIMIDIN
+ PENTOSA
( RIBOSA / DEOKSIRIBOSA )
ASAM URAT
CO2 + NH3 + ASAM-β-ISOBUTIRAT
BIOSINTESIS PURIN :
CO2 PERNAPASAN
6
SUMBER ATOM-ATOM
PURIN :
C
N
ASPARTAT
N10-FORMILTETRA-HIDROFOLAT
GLISIN
7
1C
5 C
2C
4 C
3
N5N10METENIL TETRAC HIDRO FOLAT
8
9
N
N
Amida dari GLUTAMIN
REAKSI SINTESIS PURIN :
1. PEMBENTUKAN FOSFORIBOSIL PIRO FOSFAT = PRPP
ATP AMP
RIBOSA-5-P
5-FOSFORIBOSIL-1-PIRO FOSFAT
PRPP - SINTASE
( PRPP )
PRPP JUGA PRAZAT UNTUK PIRIMIDIN, NAD dan NADP
2. PEMBENTUKAN 5-FOSFO- β –RIBOSILAMIN :
GLUTAMIN
PRPP
GLUTAMAT
H20
PPi
5-FOSFO- β -RIBOSIL AMIN
PRPP-GLUTAMIN AMIDO TRANSFERASE
ATP
3.
5-FOSFO- β -RIBOSIL AMIN + GLISIN
GLISIN AMIDA
GAR-SINTASE
Metenil-tetra
hidro folat
4.
AMP
RIBOSIL-5-FOSFAT ( GAR )
Tetra hidro folat
FORMIL GLISIN AMIDA RIBOSIL FOSFAT (
FGAR )
GLISIN AMIDA RIBOSIL-5-FOSFAT (GAR)
GAR FORMIL TRANSFERASE
GLUTAMIN
GLUTAMAT
5. FORMIL GLISIN AMIDA
RIBOSIL FOSFAT (FGAR)
FORMIL GLISIN AMI
DIN RIBOSIL FOSFAT
ATP
6. FORMIL GLISIN AMIDIN
RIBOSIL FOSFAT
ATP
ADP
H2O
ADP
AMINO IMIDAZOL
RI-BOSIL-5-FOSFAT
CO2
7. AMINO IMIDAZOL RIBO-
AMINO IMIDAZOL KARBOKSIAMIDA RIBOSIL-5 P
SIL -5-FOSFAT
8. AMINO IMIDAZOL KARBOKSIAMIDA RIBOSIL-5 P
H2O
ASPARTAT
9. AMINO IMIDAZOL SUKSI-
NIL KARBOKSI RIBOSIL-5-P
AMINO IMIDAZOL SUKSINIL KARBOKSI RIBOSIL-5-P
AMINO IMIDAZOL KARBOK
SIAMIDA RIBOSIL-5-P
FUMARAT
N10Formil tetra
Tetra hidro
hidro folat
folat
10. AMINO IMIDAZOL KARBOK
SIAMIDA RIBOSIL-5-P
11. FORMIMIDO IMIDAZOL
KARBOKSIAMIDA RIBOSIL-5-P
FORMIMIDO IMIDAZOL ARBOKSIAMIDA RIBOSIL-5-P
INOSIN MONO
FOSFAT ( IMP )
SELANJUTNYA IMP DIUBAH MENJADI AMP dan GMP
ADENILO SUKSINASE
IMP
NAD+
AMPS-SINTASE
ADENILO SUKSINAT
( AMPS )
H2O
NADH +
H+
AMP
(ADENOSIN
MONO
PHOSPHAT )
IMP-DEHIDROGENASE
GLUTAMAT
GLUTAMIN
XANTOSIN MONO FOSFAT
( XMP )
GUANOSIN MONO
PHOSPHAT ( G M P )
ATP
SENYAWA / OBAT YANG DAPAT MENGHAMBAT SINTESIS
PURIN :
. ANTI FOLAT
REAKSI 4 ( TETRA HIDRO FOLAT )
. AZASERIN
REAKSI 5
. DIAZANORLEUSIN
REAKSI 2
. 6-MERKAPTOPURIN
REAKSI 13 & 14
. ASAM MIKOFENOLAT
REAKSI 14
KATABOLISME PURIN :
HASIL AKHIR KATABOLISME PURIN ADALAH ASAM URAT.
± 99 % ASAM URAT MERUPAKAN HASIL PEMECAHAN OLEH
ENZIM NUKLEOSIDA PURIN FOSFORILASE .
REAKSINYA :
ADENOSIN
GUANOSIN
ADENOSIN
DEAMINASE
INOSIN
PURIN NUKLEOSIDA
OKSIDASE
HIPOXANTIN
XANTIN OKSIDASE
PURIN NUKLEOSIDA FOSFORILASE
GUANIN
GUANASE
XANTIN
XANTIN OKSIDASE
ASAM URAT
BIOSINTESIS PIRIMIDIN :
PADA BIOSINTESIS PURIN dan PIRIMIDIN TERDAPAT BEBERAPA
PRECURSOR YANG SAMA, YAITU PRPP, GLUTAMIN,CO2 & ASPARTAT
REAKSINYA :
KARBAMOIL-P SINTASE II
1. CO2 + GLUTAMIN + ATP
KARBAMOIL-P
ASPARTAT TRANSKARBAMOILASE
2. KARBAMOIL-P + ASPARTAT
KARBAMOIL-ASPARTAT
3. KARBAMOIL-ASPARTAT
DEHIDRO OROTASE
AS. DEHIDRO OROTAT
( DHOA )
4. AS. DEHIDRO OROTAT + NAD+
DEHIDROGENASE
ASAM OROTAT
OROTAT FOSFO RIBOSIL TRANSFERASE
5. ASAM OROTAT + PRPP
OROTIDIN MONOFOSFAT
( OMP )
CO2
6. OROTIDIN MONOFOSFAT
URIDIN MONOFOSFAT ( UMP )
OROTODILAT DEKARBOKSILASE
ATP
7.
ADP
UMP
ATP
ADP
UDP
GLUTAMIN
UTP
CTP
CTP SINTASE
NADPH + H+
REDUKTASE
NADP+
H2O
dUDP
Pi
Metilen H4folat
Folat
dUMP
TIMIDILAT
SINTASE
TMP
KATABOLISME PIRIMIDIN :
HASIL AKHIRNYA adalah CO2, NH3 dan ASAM β- AMINO
BUTIRAT, YANG MUDAH LARUT.
SITOSIN
TIMIN
NH3
URASIL
NADPH + H+
DIHIDROTIMIN
NADP+
β-URIDOISOBUTIRAT
DIHIDROURASIL
H2O
ASAM UREIDOPROPIONAT
ALANIN
H2O
β- AMINO BUTIRAT
CO2 + NH3
KELAINAN METABOLISME PURIN :
KATABOLISME NUKLEOSIDA PURIN ( ADENOSIN dan GUANOSIN )
PRODUK AKHIRNYA : ASAM URAT
URINE
ASAM URAT : ASAM LEMAH & SUKAR LARUT dalam AIR; DALAM CAIRAN TUBUH DAPAT BERUPA GARAM ( Na URAT ).
GARAM Na URAT BERSIFAT LEBIH LARUT DARI PADA ASAM URAT,
YANG JUGA DIBUANG MELALUI URINE.
KRISTALISASI GARAM Na URAT DAPAT TERJADI DI :
-. GINJAL   BATU
-. JARINGAN LUNAK & PERSENDIAN  ENDAPAN 
TOFUS   INFLAMASI AKUT / KRONIS :
ARTHRITIS GOUT AKUT dan
ARTHRITIS GOUT KRONIS.
SELAIN PENYAKIT GOUT, JUGA TERDAPAT KELAINAN LAIN dari
METABOLISME PURIN :
LIHAT TABEL
HIPERURISEMIA = KADAR ASAM URAT SERUM MELEBIHI BATAS
NORMAL.
TABEL : KELAINAN BAWAAN PADA METABOLISME PURIN.
KELAINAN
KLINIS
ENZIM YANG
CACAT
KARAKTERISTIK
KELAINAN KLINIS
POLA PEWARISAN
GOUT
PRPP SINTASE
OVER PRODUKSI & OVER
SEKRESI PURIN
RESESIF TERKAIT X
GOUT
PRPP SINTASE
OVER PRODUKSI & OVER
SEKRESI PURIN
RESESIF TERKAIT X
GOUT
PRPP SINTASE
OVER PRODUKSI & OVER
SEKRESI PURIN
KEMUNGKINAN RSESIF X
GOUT
PRPP SINTASE
OVER PRODUKSI & OVER
SEKRESI PURIN
RESESIF TERKAIT X
SINDROM LESCH NYHAN
HGPRT-ASE
OVER PRODUKSI & OVER
SEKRESI PURIN ; SELF
MUTA-TION
RESESIF TERKAIT X
DEFISINSI IMUN
ADENOSIN DEAMINASE
IMUNO DOFISIENSI KOMBINASI ( SEL T & B )
RESESIF AUTOSOMAL
NEFROLITIASIS
ADENIN FOSFO
RIBOSILTRANSF
NEFROLITIASIS 2,8-DEHI –
DROKSI ADENIN
RESESIF AUTOSOMAL
XANTINURIA
XANTIN OKSIDASE
NEFROLITIASIS XANTIN,
HIPOXANTIN
RESESIF AUTOSOMAL
KELAINAN METABOLISME PIRIMIDIN :
▪ HASIL METABOLISME PIRIMIDIN BERSIFAT SANGAT LARUT DALAM AIR
▪ OVER PRODUKSI KATABOLIT PIRIMIDIN JARANG MENIMBULKAN
KELAINAN KLINIS
ASIDURIA ASAM OROTAT TIPE I :
-. DIFISAIENSI OROTAT FOSFORIBOSILTRANSFERASE
dan atau OROTIDILAT DEKARBOKSILASE
ASIDURIA ASAM OROTAT TIPE II :
-. DEFISIENSI OROTIDILAT DEKARBOKSILASE
-. LEBIH RINGAN DIBANDING DENGAN TIPE I
-. DAPAT DIATASI DENGAN PEMBERIAN URIDIN ORAL
NUKLEOTIDA ALAMIAH :
NUKLEOTIDA BEBAS  YANG TIDAK TERIKAT DENGAN ASAM NUKLEAT;
BANYAK TERDAPAT DIJARINGAN TUBUH, a.l. :
DERIVAT ADENOSIN :
=. ADP = ADENOSIN DIFOSFAT
=. ATP = ADENOSIN TRIFOSFAT
=. c AMP = 31-51–ADENOSIN MONOFOSFAT
ATP
cAMP
ADENILAT SIKLLASE
AMP
FOSFO DIESTERASE
=. S-ADENOSIN METIONIN  SEBAGAI DONOR METIL
DERIVAT GUANIN : GDP. GTP, GMP.
DERIVAT URASIL : -. URIDIN DIFOSFOGLUKOSA ( UDP-GLUKOSA )
-. URIDIN DIFOSFOGLUKORONAT ( UDP-GLUKORONAT
-. UTP
DERIVAT VITAMIN :. FLAVIN DINUKLEOTIDA = FAD
. NIKOTINAMID ADENIN DINUKLEOTIDA = NAD
. NIKOTINAMID ADENIN DINUKLEOTIDA FOSFAT = NAD
DERIVAT SINTETIK :
* 5-YODO-2’-DEOKSI URIDIN
* 5-FLUORO MURASIL
* 6-MERKAPTO PURIN
* 6-TIOGUANIN
* AZAURIDIN
* AZAGUANIN
* 4- HIDROKSI PIRAZOL PIRIMIDIN
( ALOPURINOL )
SH
SH
N
O
N
N
N
N
N
N
H
6-MERKAPTOPURIN
H2N
N
H
N
H2N
6- TIOGUANIN
O
N
F
HN
N
N
N
H
5-FLUOROURASIL
N
N
H
8-AZAGUANIN
OH
O
N
N
N
H
ALLOPURINOL
&