Transcript 120315_Dystrophien_adult_Netz

Muskeldystrophien beim
Erwachsenen
Prof. K. Rösler
Muskelzentrum
Neurolgische Universitätsklinik
Inselspital
„Muskeldystrophie“
• uneinheitlich benutzter Begriff
• kein einheitliches pathophysiologisches
Geschehen
• erstmals benutzt von Erb 1884 für einen Fall
von (whs) Facioscapulohumeraler
Muskeldystrophie („primäre Degeneration des
Muskels“)
• am ehesten: Muskelfaserdegeneration mit
progredienten klinischen Muskelschwächen
Pathologie der Faserkaliber
Hypertrophe Fasern =
kompensatorisch, myopathisch
Unterschiedlich atrophe Fasern, einzeln gelegen,
rundlich, = myopathische Atrophie
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Bindegewebeproliferation (Fibrose)
(Dystrophie Typ Duchenne)
Histologie der Dystrophien:
> Faseratrophie/-hypertrophie
> Fasernekrosen
> Vakatfetteinlagerung
> Sekundäre entzdl. Infiltrate
> Endomysiale Fibrosierung
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Muskeldystrophie Typ Duchenne
– Gendefekt; Strukturprotein „Dystrophin“ wird nicht exprimiert
– Vererbungsmodus: X-chromosomal rezessiv
– Inzidenz: 20 - 30 pro 100‘000 neu geborene Buben
Dystrophinopathien
Normaler Muskel mit sarkolemmaler
Dystrophin-Immunreaktivität (braun)
DMD-Muskel mit Ausfall der
Dystrophin-Immunreaktivität in den
meisten Fasern, Faser-atrophien (A) und
Fibrose (F)
Muskeldystophie Typ Becker
• Dystrophin-Defizienz, x-chromosomal rezessiv, Dystrophin-Gen
• Krankheitsbeginn in der Kindheit, gelegentlich später (30-40j).
• milderer Verlauf als MD Duchenne, gelegentlich „subklinisch“
• Proximale Muskeln betroffen (Beckengürtel, Oberschenkel, später
Schultergürtel)
• Waden-Pseudohypertrophie
• Muskelschmerzen bei Anstrengung
• CPK stark erhöht (> 5x Normal, nimmt mit dem Alter ab)
• Lebenserwartung ca. 40j ()
• Molekulargenetisch: Dystrophingen: Deletion, die nicht den
Leseraster („reading frame“) zerstört, sodass ein trunkiertes
Dystrophin exprimiert werden kann
Dystrophie
Vererbung
Duchenne-, Becker-MD
Emery-Dreifuss
x-chromosomal rezessiv
Limb Girdle 2A – 2J
Congenitale Myopathien
Distale Myopathien
autosomal rezessiv
Facioscapulohumerale MD
Limb Girdle 1A – 1E
Emery-Dreifuss
Oculopharyngeale MD
Dystrophia myotonica 1, 2
Distale Myopathien
autosomal dominant
Dystrophie
Vererbung
Duchenne-, Becker-MD
Emery-Dreifuss
x-chromosomal rezessiv
Limb Girdle 2A – 2J
Congenitale Myopathien
Distale Myopathien
autosomal rezessiv
Facioscapulohumerale MD
Limb Girdle 1A – 1E
Emery-Dreifuss
Oculopharyngeale MD
Dystrophia myotonica 1, 2
Distale Myopathien
autosomal dominant
Gliedergürtelmyopathien
(Sarkoglycanopathien)
• Klinisch kaum von
Dystrophinopathien
unterscheidbar
• Autosomal rezessiv
• 4 Sarcoglycan Gene - 4
Sarcoglycane
• Alpha > beta > gamma >
delta: 6 : 3 : 2 : 1
• Biopsiediagnostik:
Immunhistochemie für
alpha-Sarcoglycan
Nach E. Hoffman; Int‘l Congress on Neuromusc. Diseases, Vancouver 2002
Facioscapulohumerale MD 1A
• Autosomal dominant, ca. 1/3
Neumutationen
• Chromosom 4, Region 4q35:
Deletionen von „RepeatSequences“ namens D4Z4
• Dadurch kann ein toxisches Gen
aktiviert werden, was zum
Phänotyp der FSHD führt
Dystrophia myotonica Curschmann Steinert (= Typ I)
• Schwäche
– Muskeln des Gesichtes, der Vorderarme und Hände, der
Unterschenkel und Füsse (DISTAL)
• Steifigkeit
– Mühe beim Loslassen; v.a. bei Kälte = Myotonie
• Muskelatrophie
– = Muskelschwund; Verschmächtigung
• Inzidenz 13.5/100000 Geburten (häufigste Muskelkrankheit)
Dystrophia myotonica Typ I
Betroffene Organsysteme
• Herzmuskel
Herzrhythmus-Störungen, Bluthochdruck, Ohnmachtsanfälle
• Glatte Muskeln
Schwäche der Gallenblase: Gallensteine; Gallenblasenentzündung,
Uterusschwäche: Schwere Geburten
• Augen:
Katarakt
• Endokrin:
Diabetes mellitus
• Dermatologisch: Stirnglatze
• ZNS:
Auffällige Persönlichkeit, Demenz
Dystrophia myotonica I (Curschmann-Steinert)
• Autosomal dominant, 19q13.3,
• Instabile Expansion von CTG-repeats (Trinukleotid) im Gen der
Myotoninproteinkinase (= „DM-Proteinkinase“)
• Beim Gesunden: 4 - 37 Repeats
• Beim Patienten: 50 - 4000 Repeats
• Antizipation: jede Generation mehr Repeats; mehr Symptome
• Im Spermium häufig weniger Repeats: Bei paternaler
Vererbung weniger Antizipation als bei maternaler
Zentrale Kerne
(Dystrophia myotonica Curschmann Steinert)
Zentrale Kerne = Zeichen einer Störung der
Cytoarchitektur, bei vielen Myopathien;
besonders deutlich bei Dystrophia myotonica
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Ringfasern
(Dystrophia myotonica Curschmann Steinert)
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Differentialdiagnose von Myopathien
–
–
–
–
–
–
Infektiös (Pyomyositis, Trichinose)
Hereditär (Dystrophien, Glycogenosen, u.v.a.)
Metabolisch (mitochondriale Krankheiten)
Toxisch (Lipidsenker, Alkohol)
Autoimmun (Myositis, Polymyositis, Kollagenosen)
Paraneoplastisch (Dermatomyositis)
Unklare progrediente Muskelschwäche, V.a. Muskelerkrankung
Abklärungsgang (modifiziert je nach Anamnese
und Klinik)
• CPK / Entzündungsparameter / evtl. HIV
• EMG, inkl. Suche nach Neuropathie (Differentialdiagnose!)
• Evtl. MRI (Lokalisation; wenn nötig)
• Biopsie
• Bei V. a. Myositis: Antikörperdiagnostik, Tumorsuche
• Bei V. a. metabolische Myopathie: evtl. Leistungstest, LactatIschämie-Test, evtl. spezifische Enzymtests, Muskelhistochemie,
biochemische Analyse des Muskels
• Bei V. a. hereditäre Myopathie: Genetische Untersuchung,
Familienuntersuchung
• Bei Systemkrankheit: weitere systemische Untersuchungen
Die erhöhte CPK
• Intrazelluläres Enzym, tritt ins Blut bei Leck der
Zellmembran  Muskelzellschäden
• Abbau in der Leber  erhöht bei Leberkrankheit
• Schon nach „normalen“ Anstrengungen oft über
Norm
• Screening für Muskelaffektion; unzuverlässig!
CPK: Stimmen die Normwerte?
Brewster et al. Am Heart J 2007
• N=1411 gesunde Probanden
• CPK-Messung (Normwert des Labors < 174 U/L)
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–
–
2,5%ile = 40 U/L
50%ile = 111 U/L
97,5%ile = 460 U/L (= eigentlich korrekter Normwert)
508 von 1411 Probanden über Labornormwert (=36%)
• CPK-Variation grösserer Populationen ist weit höher als angenommen
• VORSICHT bei der Interpretation „erhöhter CPK-Werte“
• Weiterabklärung bei wiederholten CPK-Werten über 1000 U/l, oder
bei einmaligem Wert über 2000 U/l (Fernandez et al. 2006)
MRI bei Myositis
Oberschenkel:
Phillips et al., MRI in inclusion body myositis. Muscle Nerve 24:1526 (2001)
Bildgebungsgesteuertes Sampling
Verfettung der Hamstrings bei
Dystrophie
„Neurogenes Oedem“ des M.
gastrocnemius bei
Wurzelsyndrom S1
MRI bei Muskelkrankheiten
• unspezifischer Befund (Oedem). Unterscheidet z.B. nicht zwischen
neurogener Atrophie und Myositis.
• Zeigt ein Befallsmuster
• hilft als Einzelbefund nicht zur Differentialdiagnose
• Normalbefund schliesst nichts aus
• kann dazu dienen, den Ort der Muskelbiopsie zu bestimmen
Tomasová Studynková et al. Rheumatology 46 (7): 1174 (2007)
• Falls positiv: möglicher Verlaufsparameter, aber Veränderungen
gehen nicht parallel mit bioptischen Befunden Tomasová Studynková et al.
Rheumatology 46 (7): 1174 (2007)
MUSKELBIOPSIE INDIZIERT BEI:
• Klinisch nicht spezifische myopathische Symptomatik
– Proximale Muskelschwäche ohne Sensibilitätsstörung
– Myalgie / Fatigue
• Klinisch nicht näher eingrenzbare familiäre Muskelerkrankung
• Rasch aufgetretene Muskelschwäche, Myoglobinurie, Erhöhung der
Muskelenzyme
• Spezifische Muskelsymptomatik, für die kein Gentest existiert
• Dies sind die meisten Patienten einer Erwachsenensprechstunde für
neuromuskuläre Krankheiten
• Meist vorgängig: Muskelenzyme, Entzündungslabor, ENMG
Muskelbiopsie: Wie?
• Möglichst offen und kontrolliert (Chirurg)
• Lieber keine „Gelegenheitsbiopsie“ am Rande
einer Bauch-/Gelenks-/Knochenoperation
• Gefrierschnitte!! Nativmaterial ins Labor der
Neurologie (nicht Pathologie!), Voranmeldung 
Histochemie!
• Genügend Material für Histochemie,
Immunhistochemie, Elektronenmikroskopie,
allenfalls Biochemie und genetische Untersuchung
Offene
Muskelbiopsie
• Gold Standard!
• Sensitivität / Spezifität nicht 100%!
• Evtl. MRI-gesteuert
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Dystrophinopathien
Normaler Muskel mit sarkolemmaler
Dystrophin-Immunreaktivität (braun)
DMD-Muskel mit Ausfall der
Dystrophin-Immunreaktivität in den
meisten Fasern, Faser-atrophien (A) und
Fibrose (F)
PRIMÄRE GENDIAGNOSTIK
• Bei einheitlichem Mutationstyp (Gen-Deletionen, RepeatExpansion)
– Bsp: Duchenne, Becker, Dystrophia myotonica
• Wenn das betroffene Protein unbekannt ist (Mutation in
nicht-kodierender DNS)
– Bsp: Fazio-Skapulo-Humerale Muskeldystrophie
• Bei dominanten Missense-Mutationen
– Bsp: Gliedergürteldystrophien (Lamin A/C, Caveolin 3)
• Bei bekannter familiärer Belastung, unterschiedlicher
Penetranz, und Notwendigkeit zur genetischen Beratung
– Bsp: familiäre amyotrophe Lateralsklerose, Huntington, spinale
Muskelatrophien
Modifiziert nach C. Müller-Reible DGKN Freiburg 2003
Praktische Behandlung bei hereditären
Muskelkrankheiten: Muskelzentrum
Inselspital
• Regelmässige ambulante Termine (alle 6 - 24 Mte.).
Vertrauensverhältnis aufbauen. Einbezug von Bezugspersonen.
• Hilfsmittelberatung.
• Nichtinvasive Atemtherapie früh besprechen (bevor Notfallsituation
eintritt!) und einleiten, falls gewünscht.
• PEG früh besprechen (bevor Ateminsuffizienz eintritt).
• Ggf. Physiotherapie oder physiotherapeutische Beratung
•
Creatin: Versuchsweise einsetzen.
•
Beratung Versicherungsfragen (IV etc).
Konzept Muskelzentrum Inselspital Bern
(Neurologische Klinik)
Rheuma
-tologie
Neurologie
Spitex
Hausarzt
Muskellabor
Physiotherapie
IV
Kardiologie
Patient
SGMK
KK
Gastrologie
Familie
Muskelzentrum
Pneumologie
Industrie
Konzept Muskelzentrum bei
unheilbaren Krankheiten
• Auch bei unheilbaren oder tödlichen Krankheiten kann
man
– Dem Patienten helfen
– Die Lebensqualität verbessern
– Die Symptome mildern
– Die negativen Begleitumstände verbessern
– Ansprechpartner für den Hausarzt sein
– Schnittpunkt für die beteiligten Instanzen sein
Muskelzentrum Bern
Kernteam:
• Case Managerin Kinder und Erwachsene
– Frau Susanne Born, Dipl. Pflegefachfrau
• Kinderabteilung
– Prof. M. Steinlin
– Dr. S. Strozzi (Oberärztin)
– Fr. B. Zyswiler (Physiotherapeutin)
• Erwachsenenabteilung
– Prof. K. Rösler
– Dr. Y. Kugler (Oberärztin)
– Dr. O. Findling (Stv. Oberarzt)
– Fr. D. Vieli (Physiotherapeutin)