Transcript File

Chương 8: Sự Gây Quái Thai,
Đột Biến Và Ung Thư
(Teratogenesis, Mutagenesis and Carcinogenesis)
Giới thiệu về sự gây quái thai,
đột biến và ung thư
o
Kiến thức cơ sở: Muốn hiểu sâu các cơ chế của sự gây quái thai, đột biến và
ung thư , cần nhớ lại:

- Tế bào: sinh dưỡng (tế bào xôma, somatic cell) và tế bào sinh dục
nguyên thủy (tế bào mầm, germ cell hay giao tử, gamete)

- Cơ chế mà các thông tin di truyền được nhân lên (sự tái bản,
replication) và gửi đi (sự phiên mã, transcription và sự dịch mã, translation)
o
Tại sao cần?

Các độc chất có thể phản ứng (react) hoặc sửa đổi (modify) các phân tử
của sự sống—acid deoxyribonucleic (DNA) hoặc acid ribonuclecic (RNA)—
dẫn đến những ảnh hưởng đột ngột lên cá thể bị tiếp xúc hay con cháu của họ
o
Là gì?
 - Sự gây quái thai: Sự sinh ra của những bào thai dị
dạng (khiếm khuyết sinh sản, birth defect) do tác nhân
gây quái thai làm thay đổi sự biệt hóa tế bào bình thường
hay các quá trình sinh trưởng bình thường
 - Sự gây đột biến: Sự sinh ra một sự biến đổi trong mã
di truyền và sự thay đổi này được gởi qua các “tế bào
con” trong qúa trình phân chia tế bào
 - Sự gây ung thư: Sự tạo thành các khối u ác tính do có
sự tạo thành không kiểm soát được tế bào
Sự tái bản
o
Sự phân bào nguyên nhiễm: Để tạo tế bào sinh dưỡng. Hai tế bào
con có chính xác cùng số nhiễm sắc thể (2n, lưỡng bội hay diploid)
như ở tế bào mẹ nguyên thủy  các nội dung di truyền của mỗi tế bào
con phải đồng nhất với tế bào mẹ.

Kết qủa trên có được từ sự tái bản, một qúa trình sao đôi DNA của tế
bào. Khi được tái bản, mỗi bộ của DNA xoắn chặt vào nhau thành hai
thanh nhiễm sắc (đơn thể nhiễm sắc, chromatid) ghép vào nhau ở tâm
động (centromere) để tạo thành một nhiễm sắc thể lưỡng trị (bivalent
chromosome) hay nhiễm sắc thể tứ tử (tetrad chromosome). Ký hiệu
 , đặc trưng của nhiễm sắc thể lưỡng trị sinh dưỡng ở người, tượng
trưng DNA đã tái bản với mỗi bên của nhiễm sắc thể,  và , minh họa
một thanh nhiễm sắc của DNA. Trong qúa trình phân bào nguyên
nhiễm, nhiễm sắc thể lưỡng trị sẽ phân tách ở tâm động của chúng và,
khi hoàn thành, mỗi tế bào con sẽ “thừa hưởng” một nữa của 
o Sự phân bào giảm nhiễm: Để tạo
giao tử (gamete) đực và cái (tức là sự
tạo tinh trùng và trứng). Tế bào con
được tạo thành chỉ từ một bộ của các
nhiễm sắc thể  chỉ có 23 nhiễm sắc
thể (n, haploid, đơn bội)  không
đồng nhất về số nhiễm sắc thể hay nội
dung di truyền so với tế bào mẹ
Sự phiên mã và sự dịch mã
Cần nhớ lại:
DNA và RNA
Nucleotide
Nucleoside
Các purine (adenine và guanine) và
các pyrimidine (cytosine, thymine và
uracil) cũng như sự kết cặp A-T và G-C
 Gene
 Codon (genetic code)





O
HO
Heterocyclic base
o
PO
OH
CH2 O
N
4'
1'
3'
OH
OH
A nucleotide
o -N-Glycosidic linkage
.. .
O . ..... H
H3C
N
N
H
N
N
H ..... .. N
N
N
O
Thymine
Adenine
Sự gây quái thai
°Quái thai học là một ngành học nghiên cứu những dị thường phát triển ở bào
thai.
°Trên toàn thế giới, tỷ lệ sự dị thường bẩm sinh là 2% của tất cả trường hợp
sơ sinh.
° Mặc dầu những nghiên cứu trên động vật cho thấy có nhiều tác nhân hoá
học, vật lý và sinh học có thể gây quái thai , chỉ có tương đối ít trong số đó
được chứng minh là tác nhân gây quái thai cho người.
° Vì không thể thử nghiệm trên người, các nhà nghiên cứu phải dựa vào sự
xem xét dân số, những nghiên cứu về thời gian đã qua (retrospective
studies) cũng như sự thẩm tra những ảnh hưởng bất lợi đã được báo cáo về
những tác nhân gây quái thai bị nghi ngờ. Chứng cứ có được từ những cách
tiếp cận như vậy tạo cho các nhà độc học và các nhà dịch tễ học khả năng
để suy ra những mối quan hệ “liên đới”
Sự tạo thành các bộ phận chuyên biệt của cơ thể
(Xem hình 8-3)
°Sự gây nên quái thai là kết quả sinh ra khi
những con đường phát triển bị tắt, bị làm chậm
lại hoặc bị biến đổi thành một con đường khác.
°Sự bất thường phát sinh bao gồm sự tạo
thành dị dạng trong tử cung (in utero) ở sự phát
triển một vùng của cơ thể, một cơ quan hoặc
một phần của một cơ quan
Các yếu tố gây quái thai (Hình 8-4)
Yếu tố thời điểm
Giai đoạn phôi (8 tuần đầu) tức là giai đoạn tạo mô và cơ quan (giai
đoạn cửa sổ).
Kết quả: (1) sự tạo thành cơ quan bị dị dạng, (2) sự tạo thành cơ quan bị
chậm lại hoặc (3) sự tử vong của phôi hay thai
[Chú ý: Thời kỳ thai (fetal stage, tuần 9 đến 38) hiếm khi dẫn đến những
sai sót nghiêm trọng của sự tạo hình. Tuy nhiên , chúng có thể dẫn
tới ung thư, sai lệch chức năng của cơ quan hay hệ thống cơ quan
và phát triển bất bình thường. Sự phát triển chức năng bị làm chậm
lại là điều rất rõ rệt ở CNS, vì nó không trưởng thành được nhiều
năm sau khi sinh]
Yếu tố liều:
Không quá cao để làm chết phôi và không qúa thấp để không gây
ảnh hưởng
(Với liều cao, các tác nhân gây quái thai thường làm chết phôi
(chết trứng đã thụ tinh hay chết phôi trong 8 tuần đầu). Nguời ta ước
lượng có khoảng 15-25% của tất cả sự thai nghén bị sẩy thai tự phát
trong vòng 8 tuần đầu. Tỷ lệ phần trăm này có thể làm cho chúng ta
đánh giá thấp sự chết phôi do các chất gây quái thai bởi vì sự chết
phôi thường xảy ra mà không hề được chú ý hoặc xảy ra dưới dạng
rong kinh nặng)
 Những kết quả sinh ra có thể kể đến
như:
 Thiếu hoàn toàn một cơ quan
 Giảm toàn bộ hay một phần kích thước
của một cơ quan
 Sự chia tách không thành
 Cơ quan nằm ngoài vị trí bình thường
Cơ chế
Cơ chế của hoạt động gây quái thai phải bao gồm một số dạng của sự
nhiễm độc tế bào.
Vì sao? Với một tốc độ được biết là rất cao của sự phân bào trong
thời kỳ tạo mô và tạo cơ quan, bất kỳ một tác nhân gây quái thai nào
mà quấy rối các quá trình của sự phân bào, sự tái bản, sự phiên mã
và sự dịch mã, cũng có thể gây sai sót cho sự tạo hình
(morphogenesis).
Các nhà độc học mô tả đã nhận biết được nhiều tác nhân gây quái thai
nhưng phần lớn những cơ chế sinh học mà qua đó những tác nhân
này gây quái thai cho người cũng như các loài khác thì vẫn còn chưa
được biết rõ
Các ví dụ
 ° Thalidomide:
 Thuốc loại trừ những triệu chứng ốm nghén trong qúy
đầu của sự mang thai. Chỉ với một viên trong thời kỳ
tay, tai và tim đang được tạo thành, cũng sẽ đưa đến sự
tạo thành quái thai (không có tay, tai nhỏ hoặc không
có và tim bất bình thường) (HÌnh 8-5)

 Thalidomide không cho thấy tính gây quái thai trong
những thí nghiệm trên chuột nhắc và chuột. Tuy nhiên,
đối với động vật có vú (chẳng hạn như khỉ đuôi sóc) sự
gây quái thai lại quan sát được (Hình 8-6)
 Sau ba thập niên nghiên cứu cẩn thận, cơ chế chính xác
của sự nhiễm độc vẫn còn chưa được biết
Các ví dụ (Tiếp theo)
° Diethylstibestrol (DES):
o
Thuốc chống sẩy thai để điều trị cho những trường hợp mang thai có
nguy cơ cao. DES có liên quan đến một số trường hợp dị dạng đường
sinh dục khi sinh nở và cũng đã được chỉ ra là một chất gây quái thai
“chậm” (quan sát thấy ở con gái khoảng từ 17 đến 22, là con của
những người có mẹ đã sử dụng DES trong thời kỳ mang thai).
o
Sự gây quái thai chậm làm sinh ra một khối u ung thư, xuất hiện gần
như ở tất cả phụ nữ đã bị tiếp xúc với DES khi còn ở trong bào thai (in
utero)
o
Mặc dầu những sự nghiên cứu trên chuột cho thấy một mối quan hệ
liều–đáp ứng, cơ chế của sự gây quái thai vẫn chưa được biết
Các ví dụ (Tiếp theo)
° Hội chứng nhiễm độc thai do rượu (FAS, fetal alcohol syndrome)
o
Uống những thức uống có cồn trong thời kỳ mang thai (đặc biệt là ở qúy đầu)
có thể dẫn đến một số dị dạng hoặc phát triển bất thường như môi trên bị
mỏng, đầu nhỏ, hàm nhỏ, môi trên kém phát triển, sự chậm phát triển trong tử
cung và lệch chức năng CNS.
o
Tỷ lệ FAS ở châu Âu và Hoa Kỳ là 1–3 trên 1000 trường hợp sinh và còn
sống, ở một số nơi mà sự tiêu thụ rượu lớn, tỷ lệ này là 20–150 trên 1000. Xấp
xỉ 30–50% những phụ nữ uống nhiều hơn 450 mL “whiskey” một ngày sẽ
sinh một đứa con nhiễm FAS.
o
Bất chấp sự nghiên cứu sâu rộng, cơ chế của sự gây quái thai vẫn còn là điều
bí mật
Sự gây đột biến
 ° Các chất gây đột biến có thể gây ảnh hưởng lên tế bào mầm hay tế
bào sinh dưỡng
 ° Những sự đột biến xảy ra trong tế bào sinh dưỡng chỉ làm sinh ra
những ảnh hưởng đột biến và, thường hơn, những ảnh hưởng ung thư
lên cá thể bị tiếp xúc
 ° Những thế hệ tương lai chỉ bị ảnh hưởng khi các chất gây đột biến
gây nên một sự thương tổn di truyền cho các tế bào mầm
 ° Các chất gây đột biến có khả năng gây nên những dạng tổn thương
di truyền khác nhau, từ sự đột biến điểm phạm vi nhỏ trong một gen
đơn cho đến phạm vi lớn là toàn bộ nhiễm sắc thể
Sự đột biến điểm (Xem hình 87)
o Sự đột biến điểm gây ra những ảnh hưởng quái thai
phức tạp.
o Ví dụ: Sai nghĩa do sự thay thế baz gây bệnh hồng cầu
hình liềm (sickle-cell disease). Sự thay thế thymine
bằng nucleotid adenine làm thay đổi codon đối với
amino acid thứ sáu, từ CTC (acid glutamic) thành CAC
(valine). Sự thay thế “đơn giản” này làm biến đổi trình
tự amino acid có trong hai của bốn peptid tạo thành
hemoglobin. Kết qủa là sẽ tạo thành các RBC có cấu
tạo và chức năng dị thường
Sự sai lệch nhiễm sắc thể
o
Là gì? Các sự đột biến phạm vi rộng (large-scale mutations) có thể
gây ảnh hưởng lên cả cấu tạo lẫn số lượng các nhiễm sắc thể
o
Ảnh hưởng cấu tạo? Cấu tạo của nhiễm sắc thể bị thay đổi khi các
thanh nhiễm sắc bị bẻ gãy hay trao đổi một cách không mong đợi,
các tâm động không tạo thành được, hoặc các nhiễm sắc thể “vòng”
được tạo thành

Khi những đột biến này xảy ra trong qúa trình tạo giao
tử và các giao tử này tham gia vào sự thụ thai, (các) nhiễm sắc thể bị
biến đổi này có thể được truyền cho thế hệ con cái
o
Ảnh hưởng số lượng? Thể lệch bội lẻ và đa bội

° Thể lệch bội lẻ (aneuploid): Xuất hiện khi có thêm một hoặc mất đi một
nhiễm sắc thể. Thuật ngữ trisomy (thể ba) hoặc monosomy (thể một), cũng
như các công thức 2n + 1 và 2n – 1, được dùng để biểu thị những tình trạng
lệch bội lẻ này.
(Nhớ lại rằng trạng thái lưỡng bội (diploid) chứa 46 nhiễm sắc thể và vì
vậy, 2n –1 = 46 – 1 = 45 và 2n + 1 = 46 + 1 = 47)





° Thể đa bội (polyploid): Xuất hiện khi có thêm một hay nhiều bộ nhiễm sắc
thể do sự tạo thành các giao tử lưỡng bội (2n) chứ không phải đơn bội (n). Ví
dụ, một tinh trùng lưỡng bội thụ thai với một trứng đơn bội sẽ cho một hợp tử
tam bội (triploid, 3n = 69). Nếu cả tinh trùng lẫn trứng đều là lưỡng bội, hợp
tử sẽ là tứ bội (4n = 92).
Trong nông nghiệp, đa bội là một nguồn quan trọng của sự đa dạng di
truyền. Tuy nhiên, đa bội ở người luôn luôn dẫn đến sự chết phôi ha chết thai.
Trong một số trường hợp hiếm hoi, một neonate (trẻ sơ sinh 2-4 tuần tuổi), bất
chấp có sự khiếm khuyết ở hầu như tất cả các cơ quan, có thể sống sót đến vài
ngày
(Đừng ngạc nhiên: Ở người, một số tế bào gan thường là tetraploid (tứ
bội) hay 4n)
Mang tính dị thường trong cấu tạo,
các bộ đa của các nhiễm sắc thể
trong giao tử có thể được truyền cho
con cái. Sự góp phần của sự sai lệch
nhiễm sắc thể trong tỷ lệ những ca
sẩy thai tự phát và rối loạn di truyền
có lẽ là đã bị đánh giá qúa thấp (Bảng
8-2)
Thử nghiệm Ames
o
Thực tế: Các thử nghiệm sự nhiễm độc, để xác định tác nhân nào là
tác nhân gây quái thai, là rất tốn kém tiền bạc và thời gian. Điều này
đặc biệt đúng khi đối tượng thí nghiệm là các động vật có vú. Các
động vật này rất đòi hỏi phải có nhiều tiền để nuôi dưỡng và thời gian
thí nghiệm đòi hỏi phải lâu hơn do chúng có tốc độ phân chia tế bào
chậm hơn
o
Giải pháp: Dùng vi khuẩn và tế bào loài có vú.

Thử nghiệm Ames là thử nghiệm được dùng phổ biến
nhất để thử tính gây đột biến. Thử nghiệm này dùng vi khuẩn
Salmonella typhimurium là vi khuẩn đó có sự phân bào nhanh. Thử
nghiệm này cũng rất hữu ích khi xác định các tác nhân gây ung thư,
vì khoảng 90% các tác nhân ung thư đã được biết đến là có biểu hiện
đột biến trong thử nghiệm Ames
o
Thế nào?

°Thử nghiệm Ames dùng loại vi khuẩn đã bị đột biến trong gene mã hóa
cho sự tổng hợp histidine. Bởi vì histidine cần thiết cho sự phân chia tế bào,
những vi khuẩn này sẽ không nhân bản trừ khi, có một sự đột biến ngược xảy
ra trong gene tổng hợp histidine, làm cho nó có khả năng cho phép tổng hợp
được histidine trở lại

°Vi khuẩn được cho tiếp xúc với tác nhân gây đột biến bị nghi ngờ trong
môi trường sinh trưởng không có histidine (agar). Cũng có mặt trong môi
trường là các vi thể (microsome) lấy từ gan chuột (rat), vì hoá chất thí nghiệm
đòi hỏi phải có một sự chuyển hóa sinh học thành các chất chuyển hóa hoạt
động (tức là, các chất gây đột biến)

°Tốc độ nhân bội của vi khuẩn (tức là sự mọc khuẩn lạc, colony growth) được
theo dõi. Nếu tác nhân bị nghi ngờ không phải là tác nhân gây đột biến, khuẩn lạc
sẽ không mọc. Nếu nó là tác nhân gây đột biến, sự đột biến sẽ cho phép có sự
tổng hợp histidine và sự mọc khuẩn lạc sẽ xảy ra
H
N
N
H
CH2
H2N
Histidine
C
COOH
Sự gây ung thư
Là gì? Sự tạo thành không kiểm soát được các
tế bào
Cơ chế? Phần lớn vẫn còn được biết rất ít do
tính phức tạp liên quan đến sự phát triển của
bệnh ung thư.
Từ những nghiên cứu thực nghiệm và
nghiên cứu dịch tễ học  Thuyet mot giai đoan
va thuyet hai giai đoan (Hình 8-8)
Sự gây ung thư (tiếp theo)
Tác nhân gây ung thư được phân loại là genotoxic (độc gen) hoặc epigenetic
(độc ngoài gen).
- Tác nhân gây ung thư genotoxic là các tác nhân phản ứng với DNA.
Chúng hoạt động trực tiếp trên DNA hoặc sự biểu lộ của DNA trong quá
trình dịch mã. Các cơ chế genotoxic bao gồm sai sót trong sự tái bản DNA,
các đột biến điểm, và sự sai lệch trong cấu trúc và số lượng của nhiễm sắc
thể.
- Tác nhân gây ung thư epigenetic là những tác nhân không phản ứng với
DNA. Chúng không biến đổi trực tiếp DNA. Tuy nhiên, chúng có khả
năng “gây ảnh hưởng” lên hoạt tính gây ung thư thông qua một số cơ chế.
Chẳng hạn, làm gia tăng hoạt tính của các tác nhân gây ung thư genotoxic
hoặc làm gia tăng hoạt tính của tế bào, điều chỉnh hoạt tính của hóc môn,
hoặc làm suy yếu hệ thống miễn dịch. Tất cả những tác động đó có thể dẫn
đến sự tăng sinh tế bào (tức là ung thư)

-Trên toàn thế giới, ung thư là nguyên nhân của
4.800.000 cái chết mỗi năm, đứng hàng thứ ba sau
bênh tim mạch (12.000.000) và tiêu chảy (5.000.000)

-Người ta ước lượng rằng ít hơn 5% của tất cả các
ca ung thư là do nghề nghiệp, do chế độ ăn uống
(~50%) và thuốc lá (~25%). Rất dễ dàng để thấy
rằng tại sao WHO lại ước lượng có đến 90-95% ung
thư là “có liên quan tới môi trường”. Cuối cùng, hãy
nhớ rằng chế độ ăn uống, thuốc lá và nghề nghiệp là
những mặt có thể kiểm soát được trong môi trường
của chúng ta.