Transcript Mastocytose patiënten voorlichting

Systemische Mastocytose
Universitair Medisch Centrum
Groningen
Mastocytose Groep
Hanneke C. Kluin-Nelemans
Mastocytose
Wie zijn en wat doet de mastocytose groep
UMCG Groningen?
Ervaring sinds 1980, nationaal referentiecentrum voor patienten en
voor testen (weefsel, urine, bloed, beenmerg)
Patiënten per 1-1-2011:
– UP alleen circa 30
– Indolente vorm >250
– Agressieve varianten circa 30-35
– Jaarlijks worden circa 30 nieuwe patiënten verwezen
Multidisciplinaire polikliniek: 1 – 2 x per maand (2 allergologen, 2
internisten, 2 hematologen, 1 dermatoloog)
Afdeling Allergie: verwijzingen voor desensitizatie insecten allergie
Hematologie: verwijzingen voor trials geschikt voor agressieve
mastocytose
Laboratorium en Pathologie: verwijzingen van urine voor histamine
metabolieten, c-KIT analyse, flow cytometrie, BM tweede
meningen (herbeoordelingen) opinions
Research: veel studenten; >50 publicaties
Systemische Mastocytose
• Diagnose
• Classificatie
• Therapie
Mastocytose
Een karakteristieke patiënt (1)
• 45-jarige vrouw komt in shock op de
eerstehulp na een bijensteek
• Sinds >15 jaar pigmentvlekjes op de huid,
welke jeuken, rood worden en zwellen na
wrijven of douchen
• Dagelijks “opvliegers”, zonder duidelijke
reden (is nog niet in de overgang)
• Aanvallen van diarree met veel krampen
• Lab: serum tryptase 45 g/l (Normaal <11.5)
Mastocytose
Een andere karakteristieke patiënt (2)
• 35-jarige man komt met een wervelfractuur
na een ‘onschuldige’ valpartij
• Bij verder onderzoek is er ernstige
botontkalking, onbegrepen
• Sinds veel jaren gepigmenteerde vlekjes op
de huid waar hij geen last van heeft
• Geen andere klachten
• Lab: serum tryptase 65 g/l (Normaal <11.5)
Mastocytose
Een derde patiënt
• 55-jarige man komt met bloedarmoede, tekort
aan witte bloedcellen en bloedplaatjes,
gewichtsverlies, nachtzweten
• Bij lichamelijk onderzoek: sterk vergrote lever
en milt, vocht in de buik (ascites)
• Lab: Hb 4.6 (N >8.5 mmol/l), witte cellen 3.2
(4-10 x 109/l), trombocyten 80 (150-350 x
109/l)
• Serum tryptase 560 g/l (N<11.5)
Mastocytose
Systemische mastocytose
• Een zeldzame aandoening met een
toename van abnormale mestcellen
• De abnormale mestcellen kunnen
aangetroffen worden in de huid, het
beenmerg, het maag/darmstelsel, de
milt, de lever, de lymfklieren, en de
botten
Geen een patiënt met
mastocytose is hetzelfde!
Mastocytose
Mastocytose: toename van afwijkende
mestcellen in huid, beenmerg, darmstelsel,
milt, lever of botten
Dit kan resulteren in de volgende
problemen
Plaatselijke of algemene
symptomen door uitscheiding
van mestcelfactoren
Toename van mestcellen in
beenmerg en andere weefsels
(Systemische) mastocytose
Hoe stellen we de diagnose?
M
m
m
m
m
• Weefselbiopt met toename aan abnormale
mestcellen, bij voorkeur in groepen gelegen
• Abnormaal
– abnormaal uiterlijk (ovaal, minder korrels)
– Abnormaal immunofenotype (co-expressie
van CD2 en/of CD25 met CD117
– De aanwezigheid van de KIT mutatie
(meestal D816V)
• Verhoogd serum tryptase
1 Major en 1 minor of 3 minor criteria vereist
World Health Organization Classification of Tumours
WHO
classificatie
van
Mastocytose
Mastocytose
WHO-classificatie
• Huid mastocytose: urticaria pigmentosa
• Indolente systemische mastocytose,
subgroep sluimerende SM
* • mastocytose in combinatie met een andere
hematologische ziekte
* • Agressieve systemische mastocytose
* • Mestcel leukemie
* • Mestcel sarcoom
*
: zeer zeldzaam
Mastocytose
Systemische Mastocytose
Indolente vorm (meeste patiënten)
• Aanvallen met rood worden, jeuk, krampen,
hartkloppingen, diarree, overgeven
• Zeer ernstige aanvallen die in shock/collaps
kunnen eindigen
• Moeheid
• Huidproblemen: pigmentaties, jeuk, rood, zwelling
• Onbegrepen botontkalking (osteoporose)
• Aanvallen kunnen in gang gezet worden door:
– Stress
– Insectensteken
– Geneesmiddelen (opiaten; NSAID’s, contrast middelen,
middelen nodig bij narcose)
Systemische Mastocytose
Agressieve vorm (zeer zeldzaam)
• Te kort aan bloedcellen t.g.v uitgebreide
beenmerginfiltratie door de mestcellen
• Lever- en miltvergroting met niet goed
werkende levercellen
• Ascites (vochtophoping in de buikholte)
• Voedselopnameproblemen, gewichtsverlies
• Bothaarden, botontkalking, spontane
botbreuken
Mastocytose
Onderzoeken om de
diagnose te stellen
• Weefselonderzoek, waaronder altijd
een beenmergbiopt
• Bij BM onderzoek: flowcytometrie en
KIT mutatie analyse
• Serum tryptase
• Screening op osteoporose
• CT Scan of echo bovenbuik (milt/ lever/
lymfklieren)
Mastocytose
Normale en afwijkende mestcellen
normaal
celkern
mestcelkorrels
afwijkend: minder
korrels en spoelvormig
Bot
Beenmerg
holte
Beenmergbiopt met grote haard van
mestcellen (bruin aangekleurd met
tryptasekleuring)
Urticaria pigmentosa:
Bruine pigmentaties, doen een beetje aan
sproeten denken
Teken van Darier: na
wrijven ontstaat zwelling
De rol van de kit receptor
kit receptor
Mestcelgroeifactor
Celmembraan
Groei en activatie van
mestcellen
De mastocytose-mestcel heeft een
afwijkende kit receptor
Normale mestcel
Mastocytose-mestcel
kit receptor
normaal
afwijkend
Mestcelgroei en -activatie
Toegenomen (ongecontroleerde)
groei en activatie
Therapie van mastocytose
1.
2.
3.
4.
5.
Vermijd luxerende momenten, welke vrijkomen van
mestcelstoffen mogelijk maken:
• Opiaten, alcohol, röntgen contrast, aspirine/NSAIDs
• Stress, huidirritatie (als urticaria pigmentosa),
blootstellen aan de warmte
• Dieet: geen enkel wetenschappeljk bewijs, dus niet
nodig
Histamine (H1 and H2) blokkers, disodium-cromoglycaat
(oraal Nalcrom®)
Insectenbeten (optioneel Epi-pen), evt desensitisatie
Osteoporose meten, vervolgen, profylaxe
Mestcel-dodende therapie
Celdodende therapie voor
agressieve vormen van mastocytose
Drie groepen geneesmiddelen:
1. Interferon-alfa (plus prednison)
2. Cladribine (chemotherapie)
3. Kit-receptor blokkers:
• Imatinib (Glivec) – weinig succesvol
• Midostaurin – meerdere studies
Mastocytose
Midostaurin:
Blokkeert de abnormale C-Kit receptor
Groeifactor voor
mestcellen
Midostaurin
Gemuteerde
C-kit receptor
Blokt activatie
van de receptor
Toegenomen groei en cel-activatie
Intensieve therapie voor mastocytose
Balans tussen de ernst van de ziekte en
de ernst van de bijwerkingen erg
belangrijk
“Phase II single arm open pilot study to
demonstrate the efficacy of midostaurin in
mast cell reduction in patients with aggressive
systemic mastocytose”
Wereldwijde studie, circa 140 patiënten
Vanuit Nederland heeft Groningen
geparticipeerd met 10 patiënten
Mastocytose
Ervaringen met midostaurin bij
agressieve mastocytose
• Opvallend snelle verbetering in het
welbevinden met afname symptomen
• Trage afname van mestcelophopingen
• Trage daling van tryptase
• Niet bij alle patiënten succesvol
• Bijwerkingen: misselijkheid en
overgeven, op te vangen met ‘antiemetica’, soms ook diarree
Mastocytose
Voorstel voor nieuwe studie met midostaurin
voor indolente mastocytose
Achtergrond
1. ISM patiënten kunnen ernstige symptomen
hebben ondanks therapie
2. Midostaurin, toegepast in studies voor
agressieve vormen vertoont opvallend
snelle verbetering van de symptomen
3. De bijwerkingen van midostaurin bij deze
patiënten zijn ‘acceptabel’.
Mastocytose
Nieuwe studie met midostaurin voor
indolente mastocytose
Voorstel
• Fase II open label pilot studie, n = 20
• ISM patienten with goed gedocumenteerde ernstige
symptomen
• Midostaurin 2 dd 100 mg oraal gedurende 2 x 12 weken
• Adequate voorzorgsmaatregelen tegen misselijkheid
• Belangrijkste meetpunt: symptomen verbetering na week
12
• Verdere meetpunten:
– Houdt de verbetering aan op week 24?
– Afname objectieve meetpunten zoals
• serum tryptase
• % mestcellen in het beenmerg
• huidsymptomen: Urticaria pigmentosa
Mastocytose
Hoe moeten we nauwkeurig en
objectief symptomen meten?
flushing
fatigue
mastocytose Symptomen formulier
deel 1
Mastocytose
Mastocytose Symptomen formulier
Moeheid
Max score:
9 items = 90
Mastocytose
Test scoringsysteem in patiënten
(mastocytose Symptom Assessment Form (MSAF))
• >30 patiënten hebben de formulieren
ingevuld
• Scores waren erg verschillend
• Lijken het hele spectrum van klachten te
omvatten
• Probleem: bijwerkingen van midostaurin
zouden ook op ziektesymptomen kunnen
lijken
Mastocytose
Voorstel voor nieuwe studie met midostaurin
voor indolente mastocytose
follow-up onderzoeken
Mastocytose
Wie en wat bij deze nieuwe studie
• 20 patiënten: dit is voldoende om een inschatting te
hebben of midostaurin goed werkt en acceptabel veilig is
• Behandeling van eerste 12 weken moet al duidelijkheid
verschaffen.
• Totale behandelduur 24 weken
• Als effectief: mag gecontinueerd worden na interval van
3 maanden (is er dan weer terugval?)
• Symptomen moeten ernstig en ‘meetbaar’ zijn
• Liefst ook objectieve afwijkingen zoals verhoogd
tryptase, toegenomen mestcellen in het beenmerg
Mastocytose
Voor- en nadelen om mee te doen
• Voordelen:
– potentieel goed werkzaam medicijn
• Nadelen:
– bijwerkingen, bekend en onbekend
– Extra onderzoeken nodig: beenmerg voor
en na afloop, evt echo buik
– Frequente controles, veel vragenlijsten in
te vullen
Phase II single arm open pilot study to
demonstrate the efficacy of midostaurin in
symptom improvement and decrease of mast
cell burden in patients with indolent or
smoldering systemische mastocytose
Mastocytose Groep
Universitair Medisch Centrum Groningen
Goedgekeurd door de
Medisch Ethische
Commissie van het UMCG
Mastocytose
Meer weten?
• [email protected] (leiding midostaurin
onderzoek)
• [email protected] (onderzoeker en
begeleider midostaurin onderzoek)
• Zie ook www.hematologiegroningen.nl
Mastocytose