Transcript Презентация Критерии диагноза ФРЭ и тактика лечения

Критерии диагноза
фармакорезистентной
эпилепсии. Тактика лечения
Белоусова Е.Д.
Отделение психоневрологии и
эпилептологии МНИИ
педиатрии и детской хирургии
Минздравсоцразвития России
Почему важна формулировка резистентности
эпилепсии по отношению к АЭП?
Мы отбираем пациентов для:
• нейрохирургического вмешательства
• для альтернативного лечения: гормоны,
иммуноглобулины, кетогенная диета,
стимуляции блуждающего нерва
• для клинических испытаний новых АЭП
• для длительной рациональной политерапии
• для облегчения понимания между врачами,
исследователями и родителями (самими
пациентами)
Резистентная эпилепсия
Увеличивает
• риск травматизации
• развития познавательных нарушений и
трудностей обучения
• социальной депривации
• безработицы
• семейного неблагополучия
Определение резистентной
эпилепсии
• Резистентность = отсутствие ремиссии по
приступам при назначении
антиэпилептических препаратов
Недостатки:
• редкие приступы могут не влиять на качество
жизни пациента
• наличие приступов может быть обусловлено
отсутствием комплаентности у пациента
• эпилепсия чувствительная к антиэпилептическим
средствам, но отмена препарата приводит к
рецидиву
Ремиссия по приступам = контроль
над приступами
• Три свободных от судорог межприступных
интервала свидетельствуют скорее о
положительном ответе на АЭП, чем о стойкой
ремиссии
• Только полное отсутствие приступов не менее
12 месяцев говорит о достижении ремиссии
Kwan P. et al, 2010
Какое количество препаратов
нужно использовать,
чтобы сказать, что эпилепсия
резистентна?
Критерии резистентности эпилепсии согласно B.
Bourgeois (1994)
Отсутствие эффекта от
• монотерапии одним из двух основных
антиконвульсантов в максимально переносимых
пациентом дозировках
• политерапии в виде комбинации двух основных
антиконвульсантов
• политерапии в виде комбинации одного
основного антиконвульсанта с
антиконвульсантом последнего поколения (в
России – с ламотриджином, топираматом или
леветирацетамом)
Критерии резистентности эпилепсии
согласно Kwan P. и Brodie M.J. (2000)
• отсутствие эффективности от первого
примененного препарата заставляет врача
задуматься о резистентном характере
эпилепсии. При этом не играет роли, какой
именно антиконвульсант применялся.
• отсутствие эффекта от второго варианта
монотерапии делает диагноз резистентности
практически абсолютным.
Aso et al, 2000 (169 детей c криптогенной или
симптоматической эпилепсией)
56% интеллектуальные
нарушения
22 % двигательные нарушения
54 % изменения на МРТ
головного
мозга
Вероятность достижения ремиссии после
неудачи второго препарата составляла 11 %,
после неэффективности третьего – еще 11
%, после … четвертого 3 %
Фармакорезистентная эпилепсия
• Невозможность достижения стойкой
ремиссии по приступам при применении
двух хорошо переносимых и правильно
выбранных режимов АЭП ( в режиме моноили политерапии)
Kwan P. et al, 2010
Это определение
• Является всего лишь гипотезой, которая
требует дальнейшего подтверждения при его
использовании
• Такой пациент может рассматриваться как
кандидат для нейрохирургичексого
вмешательства и должен быть отправлен в
специализированный эпилептологический
центр
Kwan P. et al, 2010
Если не эффективны 2-3
препарата
Необходимо убедиться в том, что пациент
• действительно страдает эпилепсией
• действительно принимает АЭП
• принимает АЭП в максимально переносимой
дозе
• терапия адекватна имеющемуся синдрому
• диагноз эпилептического синдрома
правильный
Если резистентность подтвержден,
терапия адекватна,
Следует попытаться выяснить причины
резистентности:
• Генетически детерминированные резистентные
эпилептические синдромы
(синдром Драве)
1. Определение наиболее частых мутаций,
характерных для конкретного синдрома
2. Если нет конкретного синдрома – исследование
панелей на мутации ионных каналов и рецепторы
нейротрансмиттеров
3. Полногеномное сиквенирование
Если диагноз подтвержден,
терапия адекватна,
•
•
•
•
Следует попытаться выяснить причины
резистентности:
Врожденные дефекты метаболизма
Пороки развития коры головного мозга
Склероз гиппокампа
Аутоиммунные состояния с эпилепсией
(лимбические энцефалиты, NMDAэнцефалиты, синдром Расмуссена и др.)
Отдельные синдромы, резистентные к
АЭП
Эпилептические энцефалопатии:
• Синдром Отахара
• Синдром Веста (только 33 % выживших
через 20 – 30 лет не имеют приступов)
• Синдром Драве
• Синдром Леннокса-Гасто – менее 10 %
ремиссий
• Электрический эпилептический статус в
фазу медленного сна
Отдельные синдромы, резистентные к
АЭП
•
•
•
•
•
•
Синдром Ангельмана
Туберозный склероз
Синдром Расмуссена
Эпилепсия при хромосомных нарушениях
Прогрессирующие миоклонус эпилепсии
Эпилепсия при врожденных дефектах
метаболизма
Резистентность и этиология
парциальной эпилепсии
Частота резистентности:
• 97% при склерозе гиппокампа в сочетании с
кортикальной дисплазией височной доли
• 89 % при изолированном склерозе
гиппокампа
• 76 % при кортикальной дисплазии
• 65 % при других структурных повреждениях
мозга
• 50 % при сосудистых аномалиях
• 46 % с постинсультной эпилепсией
Semah et al, 1998
Гипотезы формирования
резистентности (1)
• Гипотеза нарушения функционирования
транспортных систем, обеспечивающих перенос и
всасывание препаратов в стенке кишечника и
перенос через гематоэнцефалический барьер
(множественная лекарственная резистентность) и их
выведение
• Белки -“переносчики”, которые афинны к широкому
спектру препаратов, связывают эти препараты и не
пропускают их дальше
• P-гликопротеин (кодируется геном MDR1) имеет
наибольшую представленность в кишечнике, печени
и почках и гематоэнцефалическом барьере
W. Losher, 2005
% пациентов, которые классифицировались как
резистентная эпилепсия, но вышли в ремиссию
• 8 % в среднем через 14,3 лет (Wirrell et al,
2001)
• 18 % через 5 лет (Camfileld et al,1996)
Далеко не все пациенты, которые выглядят
как «резистентные», являются таковыми в действительности
У детей
• Довольно сложно на ранних этапах
эпилепсии определиться с ее
резистентностью
Berg et al, 2001 показали, что
• Мы не можем предугадать прогноз течения
эпилепсии у 40 % детей в течение первых
двух лет лечения
• У 14 % детей в течение первых четырех лет
Частота резистентной
эпилепсии у детей
составляет от 30 до 36 %
Silanpaa et al, 1998
Camfield et al, 1993
Wirrel et al, 1996
Arts et al, 1999
Что делать, если у ребенка
резистентная эпилепсия?
• Добавить альтернативные методы лечения
Альтернативное лечение эпилепсии
• Хирургическое лечение
• Гормональная терапия и высокие дозы
иммуноглобулинов
• Кетогенная диета
Хирургическое лечение
фармакорезистентной эпилепсии
• Доступно в нашей стране
• Ранее хирургическое вмешательство
способно предотвратить тяжелые нарушения
нервно-психического развития, которые
возникают у детей с неконтролируемой
эпилепсией
Несмотря на достигнутый прогресс
• Нейрохирургическое лечение проводится
позже, чем необходимо, или не проводится
вовсе
• Причины: страх врачей и пациентов,
необоснованные надежды на новые
антиэпилептические препараты, кетогенную
диету и стимуляцию блуждающего нерва
Хирургическое лечение
эпилепсии не должно быть
терапией отчаяния
Panayiotopoulos C.P.,2010
Хирургическое лечение эпилепсии
Если оно проводится поздно, то даже при
исчезновении приступов у ребенка остается
интеллектуальная недостаточность и
нарушения поведения
В отличии от взрослых пациентов
• Фокальные эпилепсии у детей часто ассоциированы с
мальформациями развития или со специфической
этиологией (синдром Штурге-Вебера)
• Судороги у детей иногда сопровождаются задержкой
или регрессом развития – нарушения психоречевого
развития не являются противопоказанием к
операции
Концепция хирургически
«курабельных» эпилептических
синдромов
• Известны эпилептические синдромы, при
которых есть четко очерченный
патоморфологический субстрат, плохая
реакция на несколько АЭП и
«превосходный» результат
нейрохирургического вмешательства
Хирургически «курабельные»
эпилептические синдромы
• Медиальная височная эпилепсия со склерозом
гиппокампа (гиппокампальная эпилепсия)
• Часть височных и вневисочных неокортикальных
симптоматических фокальных эпилепсий с четко
определенными и легко удалимыми структурными
повреждениями
• Эпилепсии у младенцев и детей, при которых можно
сделать гемисферэктомию
• Эпилепсия при туберозном склерозе
• Эпилепсия при опухолях
Предхирургическое обследование
пациентов с резистентной
эпилепсией
• Должно проводится в специализированных
центрах (разных для детей и взрослых)
Предхирургическое обследование пациентов с
резистентной эпилепсией включает
• Точный диагноз эпилепсии, основанный на тщательном изучении
приступных и межприступных явлений
• Нейрорадиологическое обследование – МРТ высокого
разрешения, часто дополняемое функциональной МРТ
• Нейропсихологическая локализация эпилептогенной зоны
• Нейропсихологическое тестирование для определения
возможных познавательных и речевых осложнений после
вмешательства
• Определение качества жизни и психиатрической коморбидности
Хирургическое вмешательство будет
наиболее успешным, если
• Данные по локализации эпилептогенной
зоны самыми разными методами будут
совпадать
Пациентов нужно предупредить, что
• Иногда нужно ждать нейрохирургического
вмешательства
• Исследования иногда продолжаются долго
(месяцы)
• Пациент может оказаться неподходящим для
нейрохирургического вмешательства
Основная сложность
нейрохирургического вмешательства
• Необходимо полностью определить зону,
которая продуцирует приступы
• Она может шире, чем зона структурного
поражения на МРТ и зона, генерирующая
межприступные разряды.
Миф о том, что хирургическое лечение –
«панацея» для всех резистентных
пациентов
• Хирургическое лечение показано далеко не
всем пациентам с резистентной эпилепсией
• Даже при наличии показаний, успешность
хирургического лечения далеко не 100%
(многие пациенты дают рецидив и не могут
избавиться от АЭП)
Гормональная терапия
•
•
•
•
•
Синдром Веста
Начало синдрома Леннокса –Гасто
Синдром Ландау-Клеффнера
Синдром Расмуссена
Эпилептическая энцефалопатия с
продолженной спайк-волновой активностью
во сне
Тяжелые фокальные эпилепсии без CSWS?
Immunoglobulin treatment for severe childhood
epilepsy( Geva-Dayan et al, 2012)
• 64 пациента с эпилептическими энцефалопатиями или
резистентными эпилепсиями
• Полное или частичное улучшение:
• 3/4 пациентов с идиопатическим синдромом Веста
• 5 /12 пациентов с CWSW
• 8/19 пациентов с неклассфицированным эпилептическим
синдромом
• 1 / 3 пациентов с синдромом Ландау-Клеффнера
• 1/ 2 пациентов с синдромом Расмуссена
• 14 % дали ремиссию, 15,6 % - улучшение
Кетогенной называется
• диета с повышенным содержанием жиров и
пониженным - белков и углеводов, которая
используется для лечения эпилептических
приступов.
• По разным данным, приблизительно в 60-80%
случаев применение кетогенной диеты снижает
количество приступов более, чем на 50%, из них у
40% больных отмечено уменьшение числа приступов
более, чем на 90%.
• Айвазян С.О. (2012) – 55 пациентов в возрасте от 2-х
до 18 лет
47% - позитивный результат, в 20 % - полная ремиссия
53 % - отмена диеты в связи с отсутствием эффекта и
побочными явлениями
Стимуляция блуждающего нерва
• Один из самых широко используемых в мире
немедикаментозных методов и самый первый из
официально разрешенных к применению.
• Первая имплантация стимулятора блуждающего нерва
была проведена пациенту в 1988 году.
• Затем последовали двойные слепые
рандомизированные исследования, на основании
полученных данных стимуляция блуждающего нерва
был зарегистрирована FDA (Food and Drug
Administration) в США в 1997 году у взрослых и
подростков старше 12 лет с резистентной эпилепсией.
• В настоящее время насчитывается более 70 000
пациентов с имплантированным стимулятором
блуждающего нерва
Имплантация стимулятора блуждающего нерва в
МНИИ педиатрии и детской хирургии
(д.м.н. Зиненко Д.Ю., к.м.н. Ермаков А.Ю., 2012)
• Стимулятор имплантирован 14 пациентам
Результаты:
• 1 пациент – нагноение операционной раны с
распространением инфекции
• 1 пациент некомплаентен (невозможно оценить
результаты)
• У 3-х пациентов результаты расценены как
очень хорошие
• У 7 – урежение и облегчение течения приступов
• У 2-х – без эффекта
Имплантация стимулятора блуждающего нерва
в МНИИ педиатрии и детской хирургии
(д.м.н. Зиненко Д.Ю., к.м.н. Ермаков А.Ю.,
2012)
• Итог: «осторожный оптимизм» в отношении
перспектив этого метода
Рациональная политерапия
эпилепсии
Спасибо за внимание!