Transcript 含有两个杂原子的五元杂环

第十二章 杂环化合物
Hetrocyclic Compounds
本章提纲
11.1
11.2
11.3
11.4
11.5
11.6
11.7
11.8
杂环化合物的分类和命名
含一个杂原子的五元杂环体系
含两个杂原子的五元杂环体系
含一个杂原子的六元杂环体系
含两个和三个氮原子的六元杂环体系
含一个杂原子的五元杂环苯并体系
含一个杂原子的六元杂环苯并环系
嘧啶和咪唑的并环体系--嘌呤环系
11.1 杂环化合物的分类和命名
含有杂原子（非碳原子）的环状有机化合物
称为杂环化合物。
脂杂环：环醚、内酯、交酯、内酰胺、环状酸酐
芳杂环：
单杂环（五元杂环、六元杂环）
（具 芳香性）
稠杂环（苯并杂环、杂环并杂环）
通常所说的杂
环化合物
1、 脂杂环
三元杂环
没有芳香特征的杂环化合物称为脂杂环。
O
(环氧乙烷)
H
N
O
四元杂环
O
(β-丙内酯)
O
(β-丙内酰胺)
NH
O
O
五元杂环
(氮杂环丙烷)
(顺丁烯二酸酐)
O
七元杂环
(氧杂 )
O
(1H-氮杂 )
N
H
2 、芳杂环
五元杂环
具有芳香特征的杂环化合物称为芳杂环
噻吩
呋喃
O
S
N
N
噁唑
N
吡啶
N
杂环并杂环
N
N
H
嘌呤
N
H
吡唑
吡喃(无芳香性)
喹啉
N
N
H
N
O
吲哚
N
咪唑
嘧啶
N
N
N
N
H
S
苯并杂环
吡咯
噻唑
O
六元杂环
N
H
N
异喹啉
杂环化合物的命名（音译加口字）
五元杂环
4
3 ¦Â
5
2 ¦Á
O
1
5
S
1
呋喃(furan)
4
3 ¦Â
4
2¦Á
3 ¦Â
5
1N
H
噻吩(thiophene)
2¦Á
吡咯(pyrrole)
五元杂环苯并体系
4
4
4
5
3
5
3
5
6
2
6
2
6
7
O
1
苯并呋喃
(benzofuran)
7
S
1
苯并噻吩
(benzothiophene)
3
7
N
H1
2
苯并吡咯
吲哚 (indole)
含有两个杂原子的五元杂环，若至少有一个杂原子是
氮，则该杂环化合物称为“唑”；含氧的称为“ 恶”；
口
含硫的称为“噻”。
命名时的编号原则是：
1） 让杂原子的位号尽可能小；
2）当两个杂原子不相同时，编号的次序是：价数小的在前，
大的在后；NH在N之前。
3）价数相等时，原子序数小的在前，大的在后。
O
O、S、N的
次序如左：
S
2价
原子序数小
N
3价
原子序数大
4
1,2-唑
5
3
4
N2
O
1
4
3
N2
S
1
5
5
异噁唑(isoxazole) 异噻唑(isothiazole)
1,3-唑
4
5
4
N3
O1
2
噁唑(oxazole)
N
5
S1
2
噻唑(thiazole)
N2
N
H1
吡唑(pyrazole)
4
3
3
3
N
5
N1
H
2
咪唑(inidazole)
六元杂环
¦Ã
4
¦Ã
4
5
3 ¦Â
6
2 ¦Á
N
1
吡啶(pyridine)
3 ¦Â
6
2 ¦Á
N3
6
N
1
2
嘧啶(pyrimidine)
5
6
吡喃(pyran)
4
5
4
5
O
1
4
O
4
5
3
O
1
6
2
γ-吡喃酮
(γ-pyrone)
3
5
6
N2
6
哒嗪(pyridazine)
O
1
O
α-吡喃酮
(α-pyrone)
5
N
1
3
2
4
N
N
1
3
2
吡嗪(pyrazine)
六元环，两个杂原子，其中之一为氮
六元杂环苯并环系
5
4
6
7
8
N
1
5
4
5
3
6
3
6
2
7
N2
7
8
3
8
1
O
1
苯并吡喃
喹啉
异喹啉
(quinoline)
(isoquinoline)
O
4
2
O
苯并--吡喃酮
(benzopyran) (benzo--pyrone)
杂环并杂环
6
1N
2
7
5 N
8
N 4 N
9
H
3
嘌呤(purine)
11.2 含有一个杂原子的五元杂环体系
一、 呋喃、噻吩、吡咯的结构
共轭效应是给电子的。
诱导效应是吸电子的。
N
H
N
吡
孤电子对在p轨道上。
咯
结构：吡咯N是sp2杂化，孤电子对参与共轭。
反应：碱性较弱，环易发生亲电取代反应，环上相当
有一个邻对位定位基。
呋喃、噻吩的结构类似吡咯
共同特点：环状平面结构；六个π电子（符合
4n+2)；具芳香性。
单、双键键长平均化，但程度不如苯（完全平
均化），所以芳香性不如苯。
(
O
离域能 KJ mol
67
N
H
88
芳香性：
依次增强
杂原子的电负性：3.50
3.04
)
S
117
150
2.58
2.55
二、 呋喃、噻吩、吡咯的性质
1.呋喃、噻吩、吡咯的水溶性
及酸碱性
2. 呋喃、噻吩、吡咯的质子化反应
与稳定性
3. 呋喃、噻吩、吡咯的亲电取代反应
4 .呋喃、噻吩、吡咯的加成反应
1.呋喃、噻吩、吡咯的水溶性
及酸碱性
由于杂原子与环的共轭作用，降低了其与水分
子形成氢键的能力，呋喃、噻吩、吡咯的难溶
于水。
吡咯从结构上看属于仲胺，但由于p-π共轭，
使其碱性降低（pka=0.4)。相反N上的H表现
出弱酸性（比水弱，pka=17.5)
吡咯氢化为四氢吡咯，为典型仲胺结构，碱性
较强（pka=11.3)。
2. 呋喃、噻吩、吡咯的质子化
反应 与稳定性
分子接受一个质子的反应称为质子化反应.
（1）呋喃、噻吩、吡咯在酸的作用下可质子化；
（2） 质子化反应主要发生在C-2上；
H
N
H
H
H
H+
H
H+
N
H
N
H
H+
α-C质子化
N
H
H
N-质子化
β-C质子化
（3） 由于-C的质子化反应，吡咯在强酸作用
下会因聚合而被破坏；
（4） 在稀的酸性水溶液中，呋喃的质子化在氧
上发生并导致水解开环。
H2S O4 - H2O
90 %
HOAc, ¡÷
O
O O
H 2O
O
H
HO
+
-H
OH2
OH
OH
OH
呋喃、吡咯、噻吩的稳定性
综上所述：呋喃、吡咯、噻吩对酸不稳定。
其稳定性次序为噻吩〉吡咯〉呋喃。
呋喃、吡咯、噻吩对碱稳定。
呋喃、吡咯对氧化剂不稳定；噻吩对氧化
剂较稳定。
3. 呋喃、噻吩、吡咯的亲电取代反应
（1）概述
*1 亲电取代反应的活性顺序为：
N
H
>
O
>
S
>
①电子密度
②σ-络合物
分析：
吸电子诱导：O(3.5) > N(3.0) > S(2.6)
给电子共轭：N > O > S
综合：N贡献电子最多，O其次，S最少
*2 取代反应主要发生在α-C上；
*3 吡咯、呋喃对酸及氧化剂比较敏感，选择试
剂时需要注意；
*4 噻吩、吡咯的芳香性较强，所以易取代而不易
加成；呋喃的芳香性较弱，虽然也能与大多数
亲电试剂发生亲电取代，但在强亲核试剂存在
下，能发生亲核加成。
离域能：噻吩：121.3 kJ·mol-1
呋喃：66.9 kJ·mol -1
吡咯：87.8 kJ·mol -1
*5 杂原子的定位效应
呋喃、噻吩、吡咯的发生亲电取代反应
时，取代基进入到杂原子的α-位。
¦Â' 3
3 ¦Â
¦Á' 2
2 ¦Á
O1
（2） 呋喃、噻吩、吡咯的硝化反应
呋喃、噻吩和吡咯易氧化, 一般不用硝酸直接硝化; 通常用比较
温和的非质子硝化试剂，如：硝酸乙酰酯。反应在低温下进行。
O
O O
CH3CONO2 + CH3COOH
CH3COCCH3 + HNO3
NO2
AcONO2 O oC
S
Ac2O/AcOH
S
60 %
NO2 +
S
10 % NO
2
AcONO2 O oC
N
H
Ac2O/AcOH
N
H
51 %
NO2 +
N
H
13 %
呋喃比较特殊,先生成稳定的或不稳定的
2,5加成产物,然后加热或用吡啶除去乙酸,得
到硝化产物。
H
AcONO2
-5 - -30oC
O
H
H
AcO
O
NO2
O
+
NO2
Pyridine
N
H
NO2
（3） 呋喃、噻吩、吡咯的磺化反应
吡咯、呋喃不太稳定，所以须用温和的磺化试剂
磺化。常用的温和的非质子的磺化试剂有：吡啶与三
氧化硫的加合化合物。
+ SO3
N
C H2C l2
ÊÒÎÂ
(固体，含量90 %)
N
SO3
噻吩比较稳定，既可以直接磺化（产率稍低），
也可以用温和的磺化试剂磺化。
除去苯、石油馏分中噻吩的方法
利用噻吩的磺化反应：
O
+
30 C
H2SO4 £¨ Ũ £©
S
将苯用浓硫酸洗涤
S
SO3H
溶于浓硫酸
SO3-
O
N
ClCH2CH2Cl
+
O
N
H
r. t. 3 days
SO3
N
-
O3S
O
SO3-
N
H
ClCH2CH2Cl
+
S
H
Ba(OH)2
r. t.
N
S
SO3-
Ba2+
2
SO3
100 oC
N
H
+
N
SO3
HCl
N
H
SO3- N
H
N
H
SO3H
（4） 呋喃、噻吩、吡咯的卤化反应
反应强烈，易得多卤取代物。为了得一卤代(Cl, Br)产
物，要采用低温、溶剂稀释等温和条件。
Cl
+
Cl
Cl
O
O
Br2
AcO H
S
Br
Br
-40¡æ
Br
O
O
O
O Ï¡ ÊÍ
(78 %)
I
S
碘不活泼，要用催化剂才能发生一元取代
Br
Br
Br
N
H
(86 %)
S
I2, HgO
C6H6, 0¡æ
Br2, 0¡æ
Cl2
Br2, 0¡æ
EtO H
SOCl2 (1 mol)
N
H
Et2O, 0¡æ
Cl
N
H
(80 %)
（5） 呋喃、噻吩、吡咯的傅氏酰基化反应
+ Ac2O
O
BF3
O
O
CCH3
(75%-92 %)
O
Ac2O Ó ë Al C
l
ºÏÌåϵ
3 µÄ»ì
S
S
CCH3
O
N
H
+ Ac 2O
150 - 200 ¡æ
N
H
O
Ph C C l
Na
N
H
»ò NaOH(Ũ)
CCH3
N
Na+
(60 %)
(70 %)
N
COPh
呋喃、噻吩的酰化反应在-C上发生，
而吡咯的酰化反应（不用催化剂）既能在 -C上发生，
又能在N上发生。在 -C上发生比在N上发生容易。
（6） 吡咯的特殊反应
吡咯的性质与苯酚类似，都具有酸性，但吡咯的酸性
比苯酚小。吡咯与苯胺也有类似性质。
O
OH
OH-
pKa =10
N
H
Na »ò K
»òŨNaOH
N
K+
pKa¡Ö17.5
吡咯成盐后，使环上电荷密度增高，亲电取代反应更易进行。
-
N
H
COO NH4
N
H
+
(NH4)2CO3
CHO
CHCl3
HCON(CH3)2
25%NaOH
POCl3
N
COR
RCOCl
130oC
C6H5N2+X-
C2H5OH-H2O AcONa
N
H
(1)
pKa¡Ö17.5
Na »ò K
»òŨNaOH
N
K+
(2)
RX
N
R
CO2
N
H
N=N-C6H5
RMgX
加热 加压
N
H
N
COOH
1 CO2
2 H2O
N
MgX
COOH
3. 呋喃、吡咯、噻吩的加成反应
（1） 加氢反应：生成四氢吡咯、四氢呋喃
（2） Diels-Alder反应 呋喃最易发生Diels-Alder反应
O
O +
O
O
O
O
O
90 %
O
O +
76 %
O
N
COOCH3
H3C
N
CH3
Al C l3
CH3 +
COCH3
COCH3
COOCH3
COOCH3
H3C
O
COOCH3
A l C3l
N H C C H3
H 3C
COOCH
3
COOCH
CH3
3
衍生物—呋喃甲醛（糠醛）
Ũ NaOH
A
CH3COCH3£¬Ï¡ OHCHO
O
KCN
C
(CH3CO)2O
CH3COOH
D
B
衍生物—叶绿素、血红素和维生素B12
N
N
H
N
H
N
N
HN
ß² ·Ô
(Prophine)
HOOCCH2CH2
(CH2)4CH3
灵菌红素
NH
CH3
CH2COOH
N
H
CH2NH2
卟吩胆色素原
卟吩由四个吡咯和四个次甲基(=CH)交替相
连组成的共轭体系。
卟吩呈平面结构，环中间的空隙里四个氮原
子可分别以共价键、配价键与不同的金属离
子结合。
R
CONH2
CONH2
H2N-C
Mg
N
CONH2
O
N
N
N
N
R
N
Co
O
N
N
H2N-C
o
Ò¶ÂÌ ËØ
CONH2
CO
COOC20H39 COOCH3
NH
N
+
N
FeCl
N
N
P
N
O
HO
COOH
OH
O
COOH
ÂÈ»¯Ñªºì ËØ
O HO N
O
ά ÉúËØB12 ×å
衍生物—吲哚及其衍生物
1 共轭体系延长，芳香性、稳定性
增大，吲哚对酸、碱、氧化剂稳定。
2 碱性更弱，N-H酸性增强。
N
H
3 易于发生亲电取代反应，取代基
依次进入3位，2位，苯环。
吲哚的亲电取代反应
NO2
HNO3
N
H
CH3COOH
N
N
H
SO3
N
H
SO3H
N
H
0
Br
Br2 , 0 C
N
H
N
H
衍生物
H3CO
利血平
N
N
O
H
O
OCH3
C
OCH3
H3COOC
OCH3
OCH3
O
H
N
N
H
O
靛蓝
11.3 含有两个杂原子的五元杂环体系
N
N
N
N
吡唑
O
O
噁唑
异噁唑
S
N
H
噻唑
N
N
H
ßäßò
H
H
N
H
N
H
sp2
吡唑和咪唑的结构
N
N
互变异构
N
N
H
N-N(单键)
H3C
N
N
H
4-甲基咪唑
H3C
N=N(双键)
NH
N
5-甲基咪唑
4(5)-甲基咪唑(因为4-甲基咪唑和5-甲基咪唑不可分离)
青霉素
O
S
RCNH
CH3
N
O
CH3
COOH
噻唑环
青霉素是噻唑的衍生物。
青霉素G疗效最好。
维生素B1
H3C
NH2
N
S
?噻唑环
? ?
+
N
CH3
N
Cl? ? ?
HOOC
CH2CH2OH
CH3
维生素B1
CH3
S
11.4 含有一个杂原子的六元杂环体系
一 吡啶环系
1. 吡啶的结构
2. 吡啶环系的合成
3. 吡啶的亲电取代反应
4. 吡啶的亲核取代反应
5. 吡啶的氧化还原反应
6. 吡啶侧链α-H的反应
7. 吡啶N-氧化物的反应
二 吡喃环系
1. 吡啶的结构
N
N
H
=2.20D
=1.17D
孤电子对
在sp2杂
化轨道上。
共轭效应和诱导效应都是吸电子的
吡
啶
结构：吡啶N是sp2杂化，孤电子对不参与共轭。
反应：碱性较强。环不易发生亲电取代反应但易发生亲核
取代反应。发生亲电取代反应时，环上N起间位定
位基的作用。发生亲核取代反应时，环上N起邻对
位定位基的作用。
2. 吡啶环系的合成
（1） 韩奇(Hantzsch, A.)合成法
由二分子β-羰基酸酯、一分子醛、一分子氨经缩
合反应制备吡啶同系物的方法称为韩奇合成法。
O
RCCH 2COOR' + NH 3 + R''CHO
HNO3
HAc
¼î
R''
R''
R'OOC
COOR'
H2O
O H-
R
N
R
H+
R
N
R
（2） β-二羰基化合物与氰乙酰胺合成法
CH3
CH3
CN
O
H
H2 C
O
+
O
H
or RONa - ROH
H N
CH3
CN
N
H
CH3
N
H
H
CH3
CN
»¥±äÒ ì¹¹
POCl3
È¡´ú
CH3
N
OH
CH3
CH3
CN
CN
H2 / Ni
»¹Ô-
CH3
N
Cl
CH3
N
O
（3）β-二羰基化合物和β-氨基-α,β-不饱和羰基
化合物合成法
EtOOC
EtOOC
OH
O
H
COOC2H5
+
O
O
H2 N
COOC2H5
COOC2H5
CH3
N
CH3
CH3
3. 吡啶的亲电取代反应
(1) 亲电试剂与吡啶N的反应
+
N
I
+
-
CH3
N
CH3I
Br2 CCl4
+
N
Br -
+
COR
RCOCl
石油醚
N
H
H+
NO2+BF4+
N
乙醚 室温
SO3
+
N
NO2 BF4-
Br
+
N
SO3-
吡啶盐的两个十分重要的用途：
*1 可用来做温和的磺化、硝化、卤化、烷基化、酰基化的试剂
SO3H
+
+
N
N
SO3
*2 利用吡啶N的烷基化反应制备醛
O H
R CH2 N
(H3C)2N
O
(H3C)2N
(H3C)2N
N O
N CH R
H+
H2O
(H3C)2N
N CH R
NHOH + RCHO
(2) 在C上发生亲电取代反应
NO2
ŨHNO3£¬H2SO4
Ũ H2SO4£¬HgSO4
o
o
220 C
300 C£¬1d
N
N
70 %
Br2£¬¸¡ ʯ
o
100 C
CH3
Br
NO2
o
N
N
N
6%
Ũ H2SO4£¬KNO3
H3C
SO3H
H3C
N
66 %
CH3
N
300 C
N
66 %
反 应 特 点
*1 不能发生傅氏烷基化、酰基化反应。
*2 硝化、磺化、卤化必须在强烈条件下才能发生；
*3 吡啶环上有给电子基团时，反应活性增高；
*4 吡啶N可以看作是一个间位定位基。
（3） 取代反应位置的控制
在温和条件下，亲电试剂主要与N反应；
在强烈条件下，C取代为主。
H
+
E
E
浓度低
E
+
-H
N
N
N
+
E
H
E+
浓度高
N
E
E
N
H
E
E
+
-H
N
E
N
4. 吡啶的亲核取代反应
（1） 置换氢的亲核取代反应
一般机制：
¦Ã
-
Nu (Ç ×ºËÈ¡ ´ú)
N
¦Á
H
N
Nu
Z (¸º Ç â½Ó
ÊÜÌå )
+ ZHN
Nu
*1 负氢不易离去，一般需要一个氧化剂作为负氢的接受体；
*2 亲核取代优先在α位上发生，如果α位上有取代基，则
反应在γ位上发生。
实例：烷基化、芳基化反应
+
Li
N
¼×±½
+ Ph-
0¡æ
H
N
Ph
N
Li
Li
¼Ó³É
+
-H
O2 or HNO3
Ïû ³ý
+ Li+
Ph
N
Li
Ph
N
实例：齐齐巴宾(Chichibabin, A.E.)反应——氨化
定义：吡啶与氨基钠作用生成2-氨基吡啶的反应称为
齐齐巴宾反应。
+ NaNH2
N
100oC
C6H5N(CH3)2
N
NH-Na+
N
NH2
H2 O
（2） 置换易离去基团的亲核取代反应
如在,γ位有好的离去基团，如Cl、-NO2、Br，可以
与氨（或胺）、烷氧化物、水等亲核试剂发生亲核取代反
应（在亲核取代反应中，吡啶N对邻、对位活化）。
O H
NO2
O
H2O
N
60¡æ
(95 %)
N
N
H
5. 吡啶的氧化还原反应
吡啶环本身不易被氧化，但它的侧链很容易被氧化成醛或羧酸。
COOH
CH3
Se O2
O2, DMF
t-Bu O K, ÊÒ ÎÂ
N
N
N
N
KMnO4
HNO3
CH3
N
N
N
30% H2O2 - HO Ac
N
N
(吡啶氧化物)
O
H2, Pt, 25¡æ, 3atm
还原反应
N
or Na + C2H5O H
CHO
COOH
COOH
N
N
CH3
N
H
COOH
6. 吡啶侧链α-H的反应
2,4,6-位烷基的 -H与羰基 -H相似
O
N
(1)NaNH2
C
+
C6H5
CH2 C OH
(2)H2O
CH3
N
CH2CH3
CH2
CH3
CH2CH3
CH2CH3
NaNH2
N
N
CH CHC 6H5
CH3
CH2CH3
C H3I
Íé »ù»¯
N
(80 %)
N
CH2
CH3
H+ +
Ph C HO
Zn C l2
C6H5
N
N
H
N
H
醇醛缩
合型
N-烷基吡啶盐的侧链 -H更活泼
N
CH3
CH3 + OHC
N
H
25¡æ
OH
N
CH2 CH
CH3
醇醛缩合型
7. 吡啶N-氧化物的反应
E
E
E+
PC l3
C H2C l2
N
N
O
O
N
Nu
Nu-
H2O2, 30%
N
Ũ H2S O4
Nu
PC l3
N
N
O
O
C H2C l2
N
Ũ HNO3
300¡æ, 4h
N
NO2
O
R
C H2 Br
-
N
H
O
C R
H
N
RCH=O +
OH
N
从动态的角度看，与氮相连的
氧可以看作是一个电子储存库。
*1 需要时，氧能提供电子，使整个环上的电荷密度增高；
*2 不需要时，氧不提供电子，整个环系相当于吡啶盐；
*3 吡啶的N-氧化物为亲核试剂，可以将卤代烃变成醛。
二、 吡喃环系
吡喃及其衍生物无芳香特性
OH
O
+
H
O
吡喃酮的钅
羊盐是芳香体系。
O
19.5 含两个和三个氮原子的六元杂环体系
一、 嘧啶的合成
由-二羰基化合物（或类似物）与1,1-二胺类化合物合成
H2N
H2N
S
O
H2N
NH
H2N
尿素
H2N
硫脲
胍
HN
HN
R
H2N
H2N
脒
HN
H
H2N
甲脒
CH3
H2N
乙脒
实例一
H
NH2
O
+
O
H2N
OH
H
HC l , C2H5O H
NH
O
N
H
HO
N
NH
-2H2O
N
O
N
O
OH
实例二
OEt
HO
O
C
N
NH HCl
+
H2N
Me
N
Me O Na
Me O H,
HN
N
H
O
O
OEt
N
-EtO H
Me
HN
N
H
NH
»¥±äÒ ì¹¹
Me
H2N
N
Me
实例三
Me
Me
O
Me
NH2
+
H2N
O
NaO Et
Me
N
H
N
H
Me
N
N
Ran e y Ni
N
S
S
Me
Me
N
-2H2O
NH
Me
HO
S
Me
OH
SH
Me
N
二、 嘧啶的反应
1. 亲电取代反应
N
Br2
Br
N
o
160 C
+
N
H Cl-
N
Cl2£¬ CCl4
N
66 %
N
Cl
N
CH3
40 oC
N
CH3
67 %
O
OH
NH
H3C
N
H
O
N HNO3, HOAc O2N
O
NH
20 oC
H3C
N
OH
H3C
N
H
85 %
Br
N
N
N
Br2
80 oC
NH2
N
NH2
41 %
NH2
N2+
Cl
N
Cl
N N
N
H2O
N
NH2
N
NH2
O
2.
亲核取代反应
反应最易在2位发生，其次是4,6位
CH3
N
CH3
N
NaNH2
130 - 160¡æ
N
CH3
N
N
+
NH2
H2N
N
取代卤素要比取代负氢更容易
NH2
Cl
N
N
N
NH3
100¡æ
Cl
Cl
N
N
+
Cl
NH2
N
N
NH3
NH2
160¡æ
N
NH2
利用亲核取代反应可制取烃基取代的二嗪。
H
N
C4H9-n
NLi
ÒÒ
ÃÑ
+ C H3C H2C H2C H2Li
N
N
C4H9-n
N
N
KMnO4
±ûͪ
3. 氧化
二嗪不易被氧化。若用过酸氧化，得嘧啶单N-氧化物
N
AcO H
N
N
H2O2
N
O
4. 侧链 -H反应
CH3
N
H3C
N
CH=CHPh
CH3
PhC HO
CH3
Zn C l2
Zn C l2
H3C
N
N
2Ph C HO
N
CH=CHPh
PhCH=CH
N
CH=CHPh
羟醛缩合型
CH3
CH2Li
N
H3C
N
PhLi
CH3
CH2CH3
N
H3C
N
N
C H3I
CH3
H3C
N
烷基化反应
CH3
三、 嘧啶的衍生物
O
C2H5
O
C NH
C6H5
O
C2H5
C NH
CHCH2CH2
O
C NH
C6H5
O
C NH
O
CH3CH2CH2CH
中时间作用
的催眠药
O
C NH
SNa
C2H5
C NH
O
西可巴比
妥钠
异戊巴比
妥(阿米妥)
C NH
O
C2H5
C NH
O
H3C
CH3CH2CH2CH
O
C2H5
苯巴比妥 长时间作用的镇
(鲁米那) 静催眠药，又有
抗癫痫作用
长时间作用的镇
静催眠药
C NH
CH3
O
巴比妥(佛罗拿)
H3C
O
CH3
短时间作用的
镇静催眠药
C NH
O
硫喷妥钠
超短时间的静脉麻
醉药，可用于麻醉
前给药
19.6 含有一个杂原子的五元杂环苯并体系
一、 吲哚的合成
苯肼与醛、酮类化合物在酸性条件下加热生成吲哚
及其衍生物的反应称为费歇尔(Fischer, E.)合成法。
CH3
COOH
+
NHNH 2
HO Ac
O
N
H
~250¡æ
-C O2
N
H
COOH
二 、 吲哚的反应
常用的亲电试剂
硝化： (HNO3 + HOAc)
磺化：
N SO3
卤化： (低温、稀释条件下进行，常用 O
试剂为X2)
O
，HOAc稀释，
酰基化： (酸酐、酰卤。AlCl3 , ZnCl2 为催化剂)
氯甲基化：(CH2O, HCl, ZnCl2)
O
醛基化：[ HCN(CH ) + POCl3]
3 2
避免用强酸
定 位 规 律
G(o, p)
N
H
N
H
N
H
G(o, p)
下面四种情况，取代基均进入苯环。进入哪个位置，具体分析。
G(m)
(Ç¿o, p)G
N
H
N
H
G(o, p, m)
N
H
G(m)
N
H
G(o, p, m)
19.7 含有一个杂原子的六元杂环苯并环系
一 、 喹啉和异喹啉的合成
1、斯克劳普(Skraup, Z.H.)反应：苯胺、甘油、硫酸
和硝基苯等氧化剂一起作用，生成喹啉的反应称为斯克劳
普反应。
CH3
O
eg 1
+ CH 2=CHC CH 3
NH2
eg 2
+ 2CH3CHO
NH2
Zn C l2
(73 %)
Fe C l3
N
Ũ H2SO4
100¡æ
(32 %)
N
CH3
CH3CH=CHCHO
eg 3
CH2OH
+
H3CO
NH2
CHOH
H+, Ñõ»¯¼Á
(Ö÷)
H3CO
CH2OH
H3CO
H3CO
H3CO
¸ÊÓ Í
Ñõ»¯¼Á
eg 4
NH2
NO2
N
NO2
N
H
N
NO2
2 、 弗里德伦德(Friedlander)反应：
芳香族邻氨基羰基化合物发生缩合反应，得到喹啉或
它的衍生物，这称为弗里德伦德反应。
CH3
CH3
H
H
C O
eg 1
+
ßßà¤
O
N H2
(80%)
180¡æ
N
Ph
Ph
CH3
CH3
H
H
C O
eg 2
100~110¡æ
(90%)
+
N H2
HCl
O
N
3 、 毕歇尔-纳皮尔拉斯基(Bischler, A. – Napieralski, B.)反应：
苯乙胺与羧酸或酰氯形成酰胺，然后在失水剂
作用下失水关环，再脱氢得1-取代异喹啉化合物。
CH2Cl
HC HO
HC l , Zn C2l
CH2CN
KC N
Li AlH4
or H2 / Ni
O
C H3C C l
P2O5 ,
NH
O
C
NH2
Pd - C, 190¡æ
ËÄÇ âºÏÝÁ
CH3
N
N
CH3
CH3
·Ö×ÓÄÚÍé »ù»¯
»¥±äÒ ì¹¹
HO
N
CH3
*
*1 当苯环上有吸电子基团时，反应几乎不能进行；
*2 苯环上有给电子基团时，若此基团处于间位，关环可
以在两个不同的位置进行，主要在给电子基团的对位发生；
H3CO
PO C 3l
NH
O
C
H3CO
N
100¡æ
Ph
*3 母体异喹啉不宜用此法制备，因为
(88%)
Ph
O
HCCl
不存在。
二 、 喹啉和异喹啉的反应
1. 成盐：
碱性强弱：喹啉＜吡啶＜异喹啉
成盐反应：
H+
N
N
H
2. 氧化反应
*1 喹啉和异喹啉与绝大多数氧化剂不发生反应；
*2 与高锰酸钾能发生反应：
[O ]
CH2
?
N
KMnO4 Ë®ÈÜÒ º
100¡æ
N
+
COOH
HOOC
HOOC
N
O
HOOC
COOH
HOOC
-
KMn O4, O H
N
KMn O4 Ë®ÈÜÒ º
NH
N
O
*3 喹啉与异喹啉在过酸的作用下均可形成N-氧化物。
RC O3H
N
N
O
RC O3H
N
N
O
3. 亲电取代反应:
反应产物受介质的影响。若反应在酸性介质中进行，取代
主要在苯环上发生。
ŨH2SO4, 220¡æ
N
»ò·¢ ÑÌ H2SO4, 90¡æ
Ũ H2S O4
N
HO 3S
300¡æ¡¡ Ö Ø
ÅÅ
SO3H
(54%)
若反应在有机溶剂中进行，取代在杂环上发生。
N
4. 亲核取代反应
*1 亲核取代反应主要在吡啶环上发生，喹啉的反应位置
在2位和4位(2位为主)，异喹啉在1位；
N
N
*2 常用的亲核试剂有RLi, ArLi, RMgX, NaNH2, RONa等。
负氢比较难以取代。Cl, NO2等基因较易取代。
n -Bu Li
H
¼×±½, ÊÒ ÎÂ
N
N
Li
H2O
H
N
H
Bu-n
Ïõ»ù±½
N
Bu-n
KNH2
N
H 2O
N
ŨNH3, 25¡æ, ¼Ó
ѹ
(83%)
NH2
C2H5O Na
N
Cl
C2H5O H,
N
OC2H5
Bu-n
5. 侧链 -H的反应:
(COOEt)2
N
CH3
EtONa, EtOH
r.t., 12h
N
CH2COCOOEt
90 %
PhCHO, ZnCl2
100 oC, 12h
N
CH3
CH CHPh
CH3
N
产率很高
N
CH CHPh
PhCHO, ZnCl2
165 oC, 7d
N
4%
6. 还原:
H2 / Ni
N
H
N
Hg(OAc)2, 130¡æ
or I2
H
H
H2, Pt, AcOH, 40¡æ
N
N
+
N
H H
反十氢喹啉
N
H H
顺十氢喹啉
11.8 嘧啶和咪唑的并环体系-嘌呤环系
一 结构
二 两个重要的衍生物
11.8 嘧啶和咪唑的并环体系--嘌呤环系
一 、 结构
6
1N
7
6
5 N
1N
2
2
8
N
尿嘧啶(U)
N
H
2
N 4 N
H9
3
8
N 4 N9
3
7H-嘌呤
NH2
NH2
N
N
NH
OH
8
H
5 N7
嘌呤是一对互变异构体的平衡体系
O
N
1N
9H-嘌呤
N 4 N
9
H
3
OH
6
7
5 N
O
N
OH
胞嘧啶(C)
N
H
O
OH
H3C
H3C
O
NH
N
N
OH
胸腺嘧啶(T)
N
H
O
二、 嘌呤的两个重要衍生物
1N
2
N
OH
6
5 N
1N
N 4 N
H
3
H2N 2 N 4 N
H
3
NH2
6 5
腺嘌呤(A)
(6-氨基嘌呤)
鸟嘌呤(G)
(2-氨基-6-羟基嘌呤)
嘌呤及其衍生物
1
7
NH
N
N
N
3
7H-嘌呤（Ⅰ）
1
N 7
N
N
9
3
NH
9
9H-嘌呤（Ⅱ）
黄嘌呤及其互变异构
O
OH
NH
N
HO
N
N
»ÆàÑßÊ
NH
HN
O
N
H
N
Ï© ´¼ ʽ
茶碱、可可碱、咖啡碱
O
N
HN
O
NH
H3C N
O
O
CH3
N
可可碱（3，7-二甲基黄嘌呤）
N
CH3
N
O
N
CH3
茶碱（1，3-二甲基黄嘌呤）
N
H3C N
O
CH3
N
N
CH3
咖啡碱（1，3，7-三甲基黄嘌呤）
二、 呋喃、噻吩、吡咯的制备
1. 工业制备（略）
2. 实验室制备
(1)帕尔-诺尔(Paal, C.-Knorr, L.)合成法
H2S O4-H2O , HAc
t-Bu
Bu-t
TsOH, ¼×±½, ¡÷
OH O
H
OH
t-Bu
Bu-t
t-Bu
P2S5, 170¡æ
t-Bu
t-Bu
Bu-t
O
Bu-t
O
O O
-H2O
Bu-t
S
(~40 %)
t-Bu
(1)NH2R (2)NH3
t-Bu
HO NH2O
Bu-t
HO
(NH4)2CO3, 100¡æ
-2H2O
t-Bu
Bu-t
N
H
Bu-t
N
H
OH
（2）诺尔（Knorr)合成法
R
O
R
O
R
HNO2
O
Zn - HOAc
EtOOC
EtOOC
NOH
EtOOC
NH2
氨基酮酸酯
R
O
R
COOEt
COOEt
+
EtOOC
NH2
O
EtOOC
R
N
H
R
三种化合物的相互转化(有氧化铝存在的情况下)
H 2O
NH3
N
H
H 2S
O
H 2O
NH3
S
H 2S