Transcript GENETISCHE SCREENING

De zin en onzin van
genetische screening
Genetische screening
Dr. Lidewij Henneman
Lidewij Henneman
Research Programme >
NIBI – 13 januari 2012
[email protected]
Quality
of Care
Afdeling Klinische genetica,
sectie community genetics
Afdeling Sociale geneeskunde
Overzicht
• Screening: definitie en criteria
• Eigenschappen van een screenende test
• Oefening
Screeningsprogramma’s in Nederland
Bevolkingsonderzoek
• baarmoederhalskanker
• borstkanker
• familiare hypercholesterolemie
• prenatale screening (infectieziekten, aangeboren
afwijkingen)
• neonatale screening (hielprik en gehoorscreening)
Aanbod verschuift…
• Publieke naar private sector (commercieel)
• Collectieve naar individuele screening (huisarts,
bedrijfsarts)
Definitie screening (hand-out)
Medisch onderzoek bij mensen die geen
gezondheidsklachten hebben, gericht op het
vinden van ziekte, een erfelijke aanleg voor
ziekte, of risicofactoren die de kans op ziekte
vergroten
(Gezondheidsraad, 2008)
‘Systematisch aanbod’ ontbreekt in huidige definitie
=> Verschuiving naar zelftests
Genetische screening?
Bevolkingsonderzoek
• baarmoederhalskanker
• borstkanker
• familiare hypercholesterolemie
• prenatale screening (infectieziekten, aangeboren
afwijkingen)
• neonatale screening (hielprik en gehoorscreening)
Genetische screening?
Bevolkingsonderzoek
• baarmoederhalskanker
• borstkanker
• familiare hypercholesterolemie
• prenatale screening (infectieziekten, aangeboren
afwijkingen)
• neonatale screening (hielprik en gehoorscreening)
Diagnostiek vs. screening
Diagnostische test
Screenende test
Gericht op individu
(deel van) bevolking
Uitslag meestal definitief
Uitslag soms voorlopig
Test op verzoek
Ongevraagd aanbod
Vaak aangedane of
bezorgde personen (bv.
familielid aangedaan)
Personen zonder klachten of
symptomen
Kan veel tijd/moeite/geld
kosten
Kan snel worden toegepast/
zou goedkoop moeten zijn
Bijv. veelvuldig borstkanker
in de familie
Bijv. hielprik pasgeborenen
Screeningsaanbod?
• Wanneer screening aanbieden? Wat zijn vereisten
of voorwaarden?
Uitgangpunten (criteria) screening
Wilson en Jungner (1968)
• Belangrijk gezondheidsprobleem
• Nut, zinvolle handelingsopties
• Betrouwbare, valide aanvaardbare test/methode
• Respect voor autonomie
• Doelmatig gebruik van middelen
In sommige gevallen vergunning nodig (wet WBO)
- ioniserende straling, kanker, onbehandelbare aandoeningen
Genetische screening – soorten tests
Analyse van:
1. Genotype (DNA, RNA, gen, chromosoom)
2. Metabolieten (eiwitten, enzymen, etc.)
3. Fenotype (uiterlijke kenmerken, eigenschappen)
Fenotype: nekplooi
GENETISCHE SCREENING
wat is een genetische test?
3.
Fenotype
• Verdikte nekplooi kan wijzen op Down syndroom
(verhoogd risico)
• Nekplooimeting is genetische screenende test
Systematisch aanbieden van nekplooi
meting aan alle
zwangeren is genetische screening
Vervolgens bevestiging (diagnostisch)
Karyotypering d.m.v. vruchtwaterpunctie: diagnostische test
GENETISCHE SCREENING
wat is een genetische test?
Doel screening
1) Preventie en behandeling (gezondheidswinst)
• Vroege opsporing, behandeling starten voor aanvang
symptomen
• Risico reductie
2) Reproductieve keuzes, zoals
• Niet (opnieuw) zwanger worden
• Prenatale diagnostiek en selectieve abortus
• Embryoselectie
Voorbeeld gezondheidswinst (I)
• Hielprik; standaard bij alle (99,9%) pasgeborenen
Wijkverpleegkundige komt thuis langs om bloed af te
nemen binnen 72 uur
Samen met gehoorscreening
Hielprikkaartje
Neonatale screening in 2007
Begon met 3 ziekten:
• Phenylketonurie
• Congenitale
hypothyreoidie
• Adrenogenitaal
syndroom
Medicatie of dieet om
retardatie of plotse
dood te voorkomen
PKU, vanaf 1974
- autosomaal recessief
- fenylalanine wordt niet omgezet
- zonder behandeling ernstige
verstandelijke handicap
- behandeling: fenylalanine-arm dieet
- 1 op 18.000 pasgeborenen;
10-15 per jaar
Neonatale screening in 2007
Begon met 3 ziekten:
• Phenylketonurie
• Congenitale
hypothyreoidie
• Adrenogenitaal
syndroom
Medicatie of dieet om
retardatie of plotse
dood te voorkomen
Sinds mei 2011
•
Biotinidase deficiency
•
Galactosemia
•
Glutaric aciduria type I
•
HMG-CoA-lyase deficiency
•
Holocarboxylase synthase deficiency
•
Homocystinuria
•
Isovaleric acidemia
•
Long-chain hydroxyacyl CoA dehydrogenase
deficiency
•
Maple syrup urine disease
•
MCAD deficiency
•
3-methylcrotonyl-CoA carboxylase deficiency
•
Tyrosinemia type I
•
Very-long-chain acylCoA dehydrogenase deficiency
•
Sikkelcelziekte
•
Cystic fibrosis
• Test op 18 zeldzame aandoeningen
• Daardoor ~250 patienten vroegtijdig
gediagnosticeerd (van 185.000 pasgeborenen)
• Meeste aandoeningen autosomaal recessief erfelijk
• Criterium: behandelbaarheid (onherstelbare schade
kan voorkomen worden door tijdige behandeling)
Waarom meer ziekten?
• Meer behandeling mogelijk
– Vroege opsporing, minder gezondheidsschade
• Meer testen beschikbaar (high throughput)
– MS/MS
• Meer te verwachten: (hoe) verder gaan?
Discussie in de klas (?)
Ook uitbreiden met niet-behandelbare
aandoeningen?
Bijvoorbeeld: ouders van een kind met Duchenne (niet te
genezen spierziekte) kunnen dan afzien van verdere
kinderen, vroeg anticiperen op symptomen
Voorbeeld gezondheidswinst (II)
Predispositie (aanleg) voor behandelbare ziekte:
– Bijv. dragerschap van familiaire hypercholesterolemie (1 op
500, mutatie LDL receptor gen)
– Handelingsopties
• Medicijnen
• Leefstijl (voeding, roken)
Opsporing binnen families
50% risico eerstegraads verwanten
(www.STOEH.nl)
Discussie in de klas (?)
Zal kennis van genetische aanleg leiden tot
genetisch determinisme (fatalisme)?
‘Zit in mijn genen, kan er toch niks aan doen’
Voorbeeld reproductieve keuze
Dragerschapscreening; als beide partners drager
zijn, is kans aangedaan kind 1 op 4 (AR)
Handelingsopties voor de
zwangerschap
(reproductieve keuzes)
NU: niet in
Nederland, alleen
als ziekte in familie
voorkomt
gezond gezonde gezonde patiënt
drager drager
Bijv.
Taaislijmziekte,
sikkelcelziekte,
thalassemie
Wel online aanbod CF carrier test
(www.vumc.nl/CFtest)
www.counsyl.com
Nadelen screening
Nadelen:
• Onnodige ongerustheid (vals positief)
• Valse geruststelling (vals negatief)
• Uitsluiting werk, verzekering
• Geen test: schuldgevoelens, spijt
Wel of geen screening?
Nadelen
Voordelen
Overzicht
• Screening: definitie en criteria
• Eigenschappen van een screenende test
• Oefening
Screening: testeigenschappen
Hoe bepaal je de kwaliteit?
• Sensitiviteit: Kans dat een ziek persoon terecht
een ongunstige testuitslag krijgt.
• Specificiteit: Kans dat een gezond persoon
terecht een gunstige testuitslag krijgt.
• Positief voorspellende waarde: Kans dat, bij
ongunstige testuitslag, je echt de ziekte hebt.
Ziekte
Aanwezig
Afwezig
Afwijkend=
Positief=
Ongunstig
A
B
Normaal=
Negatief=
Gunstig
C
D
Testuitslag
De letters A, B, C, D staan voor aantallen personen
Ziekte
Aanwezig
Afwezig
Afwijkend=
Positief=
Ongunstig
A
B
Normaal=
Negatief=
Gunstig
C
D
Testuitslag
A: Deze mensen zijn terecht positief: Ziek èn
afwijkende testuitslag
Ziekte
Aanwezig
Afwezig
Afwijkend=
Positief=
Ongunstig
A
B
Normaal=
Negatief=
Gunstig
C
D
Testuitslag
D: Deze mensen zijn terecht negatief: niet ziek
en geen afwijkende testuitslag
Ziekte
Aanwezig
Afwezig
Afwijkend=
Positief=
Ongunstig
A
B
Normaal=
Negatief=
Gunstig
C
D
Testuitslag
Fout positief? Fout negatief? B en C
Ziekte
Aanwezig
Afwezig
Afwijkend=
Positief=
Ongunstig
A
B
Normaal=
Negatief=
Gunstig
C
D
Testuitslag
Resultaat klopt bij A en D daar wil je graag zoveel
mogelijk uitslagen/mensen!
Ziekte
Aanwezig
Afwezig
Totaal
Afwijkend=
Positief=
Ongunstig
A
B
A+B
Normaal=
Negatief=
Gunstig
C
Testuitslag
Totaal
(test positief)
D
C+D
(test negatief)
A+C
B+D
A+B+C+D
(Wel aandoening)
(Geen aandoening)
(totale populatie)
Nu ook randtotalen van de tabel erbij betrekken!
Ziekte
Aanwezig
Afwezig
Totaal
Afwijkend=
Positief=
Ongunstig
A
B
A+B
Normaal=
Negatief=
Gunstig
C
Testuitslag
Totaal
(test positief)
D
C+D
(test negatief)
A+C
B+D
A+B+C+D
(Wel aandoening)
(Geen aandoening)
(totale populatie)
Sensitiviteit?
Ziekte
Aanwezig
Afwezig
Totaal
Afwijkend=
Positief=
Ongunstig
A
B
A+B
Normaal=
Negatief=
Gunstig
C
Testuitslag
Totaal
(test positief)
D
C+D
(test negatief)
A+C
B+D
A+B+C+D
(Wel aandoening)
(Geen aandoening)
(totale populatie)
Sensitiviteit: deel (%) van de mensen die ziek zijn, dat
afwijkende testuitslag heeft= A/(A+C)
• Hoe sensitiever de test, des te beter zal deze in
staat zijn om mensen die (een preklinisch stadium
van) een ziekte hebben, te identificeren.
• Liefst een zo hoog mogelijk percentage
• Je wilt geen gevallen missen
Ziekte
Aanwezig
Afwezig
Totaal
Afwijkend=
Positief=
Ongunstig
A
B
A+B
Normaal=
Negatief=
Gunstig
C
Testuitslag
Totaal
(test positief)
D
C+D
(test negatief)
A+C
B+D
A+B+C+D
(Wel aandoening)
(Geen aandoening)
(totale populatie)
Specificiteit?
Ziekte
Aanwezig
Afwezig
Totaal
Afwijkend=
Positief=
Ongunstig
A
B
A+B
Normaal=
Negatief=
Gunstig
C
Testuitslag
Totaal
(test positief)
D
C+D
(test negatief)
A+C
B+D
A+B+C+D
(Wel aandoening)
(Geen aandoening)
(totale populatie)
Specificiteit: deel (%) van de mensen die niet ziek zijn,
dat normale testuitslag heeft= D/(B+D)
• Specificiteit: Kans dat, als je de ziekte niet hebt,
uitslag gunstig is (>zo hoog mogelijk)
• Je wilt gezonde mensen (en de gezondheidszorg)
niet onnodig belasten met vervolgdiagnostiek
(bijv. biopsie, vruchtwaterpunctie).
Ziekte
Aanwezig
Afwezig
Totaal
Afwijkend=
Positief=
Ongunstig
A
B
A+B
Normaal=
Negatief=
Gunstig
C
Testuitslag
Totaal
(test positief)
D
C+D
(test negatief)
A+C
B+D
A+B+C+D
(Wel aandoening)
(Geen aandoening)
(totale populatie)
Positief voorspellende waarde: Kans dat, bij afwijkende
screeningsuitslag, je echt de ziekte hebt: A/A+B
(dus kans dat uitslag juist is)
• Positief voorspellende waarde: Kans dat, bij
ongunstige testuitslag, je echt de ziekte hebt. Mag
best laag zijn, afhankelijke van diagnostische
procedure, ernst ziekte, etc.
• Dit is waar ‘dokters’ vooral in geïnteresseerd zijn
Aan de slag!!