Transcript Modele w genetyce populacji - Katedra Genetyki i Ogólnej Hodowli

PODSTAWOWE MODELE MATEMATYCZNE
STOSOWANE W ANALIZIE STRUKTURY GENETYCZNEJ POPULACJI
Fot. W. Wołkow
Kierunek: Biomatematyka
Prowadzący: dr Wioleta Drobik
Katedra Genetyki i Ogólnej Hodowli Zwierząt
GENETYKA POPULACJI

Nauka która respektując zasady dziedziczenia z zakresu
genetyki klasycznej bada mechanizmy dziedziczenia w
odniesieniu do populacji

Struktura genetyczna:

opis alleli i genotypów w poszczególnych loci wraz z częstością
(prawdopodobieństwem) ich występowania w populacji
STRUKTURA GENETYCZNA POPULACJI
- A1
- A2
W populacji organizmów haploidalnych frekwencja alleli jest równa
frekwencji genotypów
STRUKTURA GENETYCZNA POPULACJI
N – ogólna liczba osobników
m – liczba alleli w danym locus
A – umownie oznaczamy allel dominujący
a – umownie oznaczamy allel recesywny
p+q=1
Loci dwualleliczne:
Frekwencja występowania genotypów:
f(AA) = częstość występowania homozygot dominujących AA
f(Aa) = częstość występowania heterozygot Aa
f(aa) = częstość występowania homozygot recesywnych aa
p = częstość alellu A, p=f(AA)+1/2f(Aa), p ≤1
q = częstość allelu a, q=R+1/2Q, q≤1
Loci wieloalleliczne – liczba możliwych genotypów:
m(m+1)/2
ZAŁOŻENIA DO PRAWA HARDY’EGO I WEINBERGA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Organizmy są diploidalne
Rozmnażanie płciowe
Pokolenia nie zachodzą na siebie
Rozpatrywane są pojedyncze loci
Kojarzenia wyłącznie losowe
Populacja jest nieskończenie liczna
Brak wpływu czynników zewnętrznych, które mogą
zmieniać frekwencję genów i genotypów
Migracja
 Dryf genetyczny
 Selekcja
 Mutacje

PRAWO HARDY’EGO-WEINBERGA
W populacji znajdującej się w stanie równowagi genetycznej
częstość występowania genotypów zależy wyłącznie od częstości
alleli i jest stała z pokolenia na pokolenie
Locus dwualleliczne:
p2
= frakcja homozygot AA
2pq = frakcja heterozygotyczna
q2
= frakcja homozygot aa
(p + q)2 = p2 + 2pq + q2 = 1
Postać ogólna modelu przy n alleli:
(p1 + … + pn)2
f(AiAi)=pi2
f(AiAj)=2pipj
Częstość genotypu
CZĘSTOŚĆ GENOTYPÓW WYNIKAJĄCA Z PRAWA
HARDY’EGO I WEINBERGA
Częstość allelu a
ZADANIA:
1)
Mukowiscydoza jest jedną z najczęstszych chorób genetycznych u ludzi.
Szacuje się, że mutacja delta F508 w genie CFTR, którą identyfikuje się
u około 75% chorych występuje u europejczyków z częstością 0,02. Gen ten
dziedziczony jest w sposób autosomalny recesywny. Ilu chorych i nosicieli
jest w populacji europejskiej?
2)
Grupy krwi u człowieka (ABO) warunkowane są serią trzech alleli
wielokrotnych IA, IB oraz i.
1.
IA - warunkuje obecność antygenu krwinkowego A, kodominujący z IB
2.
IB - warunkuje obecność antygenu krwinkowego B, kodominujący z IA
3.
i - warunkuje brak wymienionych antygenów, allel recesywny
Frekwencja alleli IA oraz IB w populacji Polski wynosi w przybliżeniu
odpowiednio 0,4 oraz 0,2. Ile osób o grupie krwi 0, a ile o grupie AB żyje
w Polsce? Populacja polski wynosi w przybliżeniu 38 mln osób.
RÓWNOWAGA HARDY’EGO-WEINBERGA
A ANALIZA STRUKTURY GENETYCZNEJ POPULACJI

Heterozygotyczność oczekiwana (He) –


frekwencja heterozygot oszacowana dla frekwencji alleli
danego locus w populacji w warunkach równowagi
Hardy’ego-Weinberga.
Heterozygotyczność obserwowana (Ho) –

rzeczywista frekwencja heterozygot występujących
w populacji.
Odstępstwa od równowagi HW świadczą o obecności
procesów demograficznych, które zmieniają (zaburzają)
frekwencje i rozkład alleli
JAK SPRAWDZIĆ CZY POPULACJA JEST W
RÓWNOWADZE?
Porównujemy obserwowane częstości genotypów
z oczekiwanymi wg prawa Hardy’ego i Weinberga
 Jeżeli różnice są niewielkie sprawdzamy testem chi-kwadrat



(ni  pi  N ) 2

pi  N
i
k
2
emp
  k 1 m
Przykład:

W locus transferyny u pewnego gatunku karczowników
(Myodes gapperi) występują trzy możliwe genotypy
MM, MJ oraz JJ. W trakcie badań
prowadzonych w 1976 w północnej Kanadzie
odłowiono 12 osobników o genotypie MM,
53 MJ oraz 12 JJ. Czy populacja była
w stanie równowagi genetycznej?
CZY POPULACJA JEST W RÓWNOWADZE?
Krasopani poziomkówka
(Callimorpha dominula)
-motyl z rodziny niedźwiedziówkowatych

W pewnej lokalizacji w Anglii
w populacji obserwowano:
 408 BB, 144 Bb, 48 bb,
 Oblicz frekwencję alleli i genotypów
 Czy populacja jest w równowadze?
http://www.hlasek.com/callimorpha_dominula_bs1566.html
Genotypy spotykane w większości populacji:
BB
(najczęstszy typ)
Bb
bb
(rzadkie)
CZYNNIKI ZABURZAJĄCE
RÓWNOWAGĘ GENETYCZNĄ
MIGRACJE

Zmiana frekwencji allelu zależy od stopnia nasilenia migracji (m) oraz różnicy
frekwencji allelu pomiędzy subpopulacjami


m – udział osobników migrujących w populacji miejscowej, wskazuje na
tempo przepływu genów
Udział osobników migrujących liczymy ze wzoru:

Frekwencja allelu A po t pokoleniach migracji:
pt= p* + (1-m)t (p-p*)




p - frekwencja genu w populacji miejscowej
pt - frekwencja genu po t pokoleniach
p* - frekwencja genu w populacji z której pochodzą osobniki migrujące
t – liczba pokoleń, lat
Wyspa
A
NA=600
p=q
150 osobników
Wyspa
B
NB=1000
p=0,3
Ile będzie równa frekwencja p oraz frekwencje
genotypów:
1. w następnym pokoleniu
2. po 5 i 20 pokoleniach przy
założeniu, że:
a)
b)
imigracja była jednorazowa
imigracja powtarzała się w każdym pokoleniu
MIGRACJA WIELOKIERUNKOWA

Wiele subpopulacji z możliwością swobodnego przemieszczania
się, tzn wymiany osobników pomiędzy subpopulacjami
pt= pm + (1-m)t (p0-pm)
pm – frekwencja w grupie migrantów
równa średniej frekwencji allelu
w populacji
p0 – wyjściowa frekwencja allelu w
subpopulacji
t – liczba pokoleń
m – udział osobników migrujących
ZADANIA:
1.
Jak zmieni się frekwencja allelu p w subpopulacji III po 5 pokoleniach zakładając, że:
a) m=0,1
b) m=0,4
Subpopulacja
p0
I
0,3
II
0,5
III
0,7
Jakiej frekwencji p spodziewamy
się w subpopulacjach po wielu
pokoleniach migracji?
I
p=0,3
II
p=0,5
III
p=0,7
SELEKCJA

Dotychczasowe założenie - wszystkie osobniki maja taką samą szansę
zostawienia po sobie potomstwa.

Proces dzięki któremu osobniki mają niejednakową szansę przekazania
gamet następnemu pokoleniu nazywamy selekcją.

Selekcję dzielimy na:
 naturalną
 sztuczną
WSPÓŁCZYNNIK REPRODUKCJI NETTO

Współczynnik reprodukcji netto (R)
Liczba potomków przypadających na jednego
osobnika, którzy dożywają do następnej
reprodukcji


Iloczyn liczby potomków (B) i ich prawdopodobieństwa przeżycia (S)
R=B*S
Jeżeli:
 R = 1 – populacja ma stałą liczebność
 R > 1 – populacja zwiększa liczebność
 R < 1 – populacja zmniejsza liczebność
WSPÓŁCZYNNIK DOSTOSOWANIA
w – współczynnik względnego dostosowania – współczynnik reprodukcji
netto danego genotypu (np. Raa) dzielony przez najwyższy współczynnik
reprodukcji dla danego zestawu genotypów (Rmax). Np.:
Genotyp
S
B
R
w
AA
0,75
2
1,5
1
Aa
0,60
2,5
1,5
1
aa
0,50
2
1
0,67
WSPÓŁCZYNNIK SELEKCJI

Współczynnik selekcji:
w=1-s

Mówi w jakim stopniu działające w populacji czynniki selekcyjne
wpływają na poszczególne genotypy

Współczynnik selekcji przeciwko danemu genotypowi – liczba
określająca jaką część gamet, które mógłby wytworzyć dany genotyp
jest eliminowana na skutek selekcji.

Wartości od 0 do 1


0 –selekcja nie eliminuje żadnej gamety danego genotypu
1 – selekcja eliminuje wszystkie gamety danego genotypu
ZMIANA FREKWENCJI ALLELI NA SKUTEK
SELEKCJI
Genotyp
Ogółem
AA
Aa
aa
p2
2pq
q2
Współczynnik
dostosowania
wAA
wAa
waa
Frekwencja po
selekcji
p2wAA
2pqwAa
q2waa
Pokolenie 0
p2+2pq+q2=1
= p2wAA+ 2pqwAa + q2waa
Ogólny model rekurencyjny na frekwencje allelu A po t pokoleniach:
Analogiczny wzór dla allelu a
MODELE SELEKCJI
AA
Aa
aa
1
1
1-s
1-s
1-s
1
Model Dominowanie kompletne
1
Selekcja przeciw genotypowi recesywnemu
2
Selekcja faworyzująca homozygoty recesywne
Naddominacja
3
Selekcja faworuzująca heterozygoty
1-s1
1
1-s2
4
Selekcja faworuzująca homozygoty
1
1-s
1
1
1-s1
1-s2
Niepełna dominacja
5
Selekcja przeciw genotypowi recesywnemu oraz heterozygotom
ZADANIA:
Jaka jest frekwencja allelu S (koduje zmienioną formę beta
hemoglobiny) w krajach, gdzie malaria jest częsta? Początkową
frekwencje zakładamy na p=q, gdzie p oznacza frekwencje neutralnego
alllelu A, natomiast q frekwencje allelu S. Współczynniki względnego
dostosowania dla genotypów w krajach afrykańskich, w których
występuje malaria przedstawiono w tabeli:
wAA
wAa
waa
0,8
1
0,2
DOMINOWANIE KOMPLETNE
SELEKCJA PRZECIW GENOTYPOWI RECESYWNEMU

Zmiana we frekwencji frekwencji allelu a w wyniku selekcji
 s – selekcja przeciw genotypowi recesywnemu (s>0)

Całkowita eliminacja homozygot:
 q0 – frekwencja allelu a w pokoleniu wyjściowym
 qt – frekwencja allelu a w pokoleniu t
 q – zmiana we frekwencji allelu
 t – liczba pokoleń
ZADANIA:
1.
Wykazano, że za odporność na insektycydy organofosforanowe i
karbamatowe u komarów z rodzajów Culex i Anopheles odpowiadają
4 niezależne mutacje w genie esterazy acetylocholinowej. Jedna z
nich sprawia, że enzym staje się niewrażliwy na inhibicję przez
insektycydy. Odporność jest cechą dominującą i sprawia, że komary
będące nosicielami mają 10 razy większe prawdopodobieństwo
przetrwania i rozrodu. Jak zmieni się frekwencja alleli i genotypów
po jednym dwóch pokoleniach jeżeli początkowa frekwencja allelu
niezmutowanego była równa 0,95?
ZADANIA:
1.
Barwa żółta myszy uwarunkowana jest allelem AY, który w formie
homozygotycznej powoduje śmierć osobnika w rozwoju
zarodkowym.
a)
b)
c)
Jaka będzie frekwencja allelu AY po 2, 10, 100 pokoleniach jeżeli jego
początkowa frekwencja wynosi q=0,2.
Jaka będzie frekwencja allelu AY po 2, 10, 100 pokoleniach jeżeli jego
początkowa frekwencja wynosi q=0,9.
Po ilu pokoleniach frekwencja tego allelu spadnie do 0,001 (zakładając
q0=0,2 oraz q0= 0,9)?
aa
AYa
MUTACJE I SELEKCJA

Dlaczego szkodliwe allele nie są na stałe eliminowane z
populacji?

Równowaga pomiędzy selekcją a mutacją
Czym rzadziej występuje dany allel tym bardziej
zwiększa się frekwencja mutacji
Frekwencja allelu szkodliwego przy
jednoczesnym wystepowaniu
selekcji będzie w punkcie
równowagi równa:
DRYF GENETYCZNY
Zmiany częstości występowania genów/alleli w
populacji, które nie wynikają z doboru naturalnego, migracji
czy mutacji, ale ze zdarzeń losowych
losowe pobieranie prób o ograniczonej liczebności
DRYF GENETYCZNY

W przeciwieństwie do wcześniej prezentowanych modeli
o charakterze deterministycznym mamy tutaj do
czynienia z modelem stochastycznym


Na podstawie danych wejściowych możemy przewidzieć wyniki
końcowe z pewnym prawdopodobieństwem
Jak przeprowadzana jest symulacja?

Metody Monte Carlo (MC)
Jedne z najczęściej wykorzystywanych metod symulacyjnych
 Za twórcę najczęściej uznaje się Stanisława Ulama (współtwórca
bomby wodorowej)
 Wymaga generowania liczb pseudolosowych
 Jest to klasa algorytmów obliczeniowych polegających na
wielokrotnym losowaniu z określonego wcześniej rozkładu

GENEROWANIE LICZB PSEUDOLOSOWYCH
Komputer nie jest w stanie generować liczb losowych
 Generujemy ciągi liczbowe o z góry ustalonych
wartościach, które imitują ciągi liczb losowych
 Punkt startowy to ziarno losowania


Ręcznie ustawione ziarno umożliwia replikacje obliczeń
i symulacji
DRYF GENETYCZNY
pokolenie 1
pokolenie 2
pokolenie 3
pokolenie 4
ROZKŁAD BERNOULLIEGO (DWUMIANOWY)
Prawdopodobieństwo zajścia
pojedynczego scenariusza
Rozkład Bernoulliego to rozkład
liczby sukcesów w serii doświadczeń
z których w każdym może pojawić się
sukces albo porażka
n
Liczba „scenariuszy” ze
zbioru n-elementowego
k:
0
1
2
3
4
5
6
BOTTLENECK – EFEKT WĄSKIEGO GARDŁA


Np. zagłada większości osobników w wyniku katastrofy ekologicznej
– te które przeżyją będą losową próbą z istniejącej uprzednio
populacji.
Po wzroście liczebności populacji możemy mieć doczynienia z
zupełnie inną populacją niż ta która przed katastrofą żyła na tym
terenie.
Przykład: Niezwykle mała zmienność genetyczna u gepardów jest najprawdopodobniej
efektem drastycznie niskiej liczebności populacji (szacowna na 10 osobników) w okresie
epoki lodowcowej
EFEKT ZAŁOŻYCIELA

Odłączenie się od populacji wyjściowej niewielkiej grupy osobników (o
innej frekwencji alleli niż populacja wyjściowa) która migruje lub
zostaje przeniesiona na nowy, odizolowany obszar.

Np. z licznej populacji żyjącej na rozległym terenie kontynentu część
osobników przedostaje się na odizolowaną wyspę

Po wielu pokoleniach możemy mieć do czynienia
z nową jednostką systematyczna np. podgatunkiem
ZADANIA

Jakie jest prawdopodobieństwo, że nowo założona populacja będzie
homozygotyczna pod względem allelu A jeżeli jest zakładana przez :
A. 5 osobników
B. 15 osobników
Frekwencja p w populacji wyjściowej wynosi 0,9.

Bardzo duża populacja w której pod względem pewnego allelu p=q.
Populacja doświadcza kataklizmu w wyniku którego przeżywa tylko 6
losowo wybranych osobników. Jakie jest prawdopodobieństwo, że będą
wśród nich:
A. same homozygoty
B. tylko jeden osobnik o genotypie aa
C. co najmniej dwie homozygoty aa