Transcript Lezioni Fisiopatologia Renale

Fisiopatologia, Metodologia
e Semeiotica Renale
Manifestazioni cardine di patologia renale
Anuria
Oliguria
Poliuria
Disuria
Pollachiuria
Stranguria
Ritenzione urinaria
Incontinenza urinaria
Ematuria
Proteinuria
Isostenuria
Variazioni del volume urinario
Anuria
arresto dell’emissione di urina, o produzione di meno di 50 mL
di urina al giorno
Oliguria
emissione di meno di 400 mL di urina al giorno
Poliuria
emissione di più di 2000 mL di urina al giorno
Vedi: meccanismi di controllo della filtrazione
glomerulare, controllo del riassorbimento tubulare
Problematiche relative alla minzione
Disuria
difficoltà nella minzione
Pollachiuria
aumento della frequenza della minzione
Stranguria
dolore che accompagna o segue la minzione
Ritenzione urinaria
accumulo di urina nella vescica, con incapacità a vuotare la
vescica
Incontinenza urinaria
incapacità a trattenere l’urina in vescica tra una minzione e l’altra
Vedi: meccanismi di controllo della minzione,
motilità del muscolo detrusore, resistenza a valle
del detrusore.
Alterazioni qualitative dell’urina
Ematuria
Presenza di sangue nelle urine (cfr: emoglobinuria: presenza di
emoglobina nelle urine)
Proteinuria
Presenza di proteine nelle urine al di là del valore normale
Isostenuria
Incapacità di concentrare e diluire le urine in relazione alle
necessità dell’organismo
Principali cause di ematuria
Renali/ureterali:
glomerulonefrite, pielonefrite, tbc renale, tumori, traumi, nefrolitiasi
Vescicali/prostatiche/uretrali:
infezioni, traumi, calcoli, neoplasie
Cause extrarenali:
malattie emorragiche, infiammazioni o neoplasie degli organi adiacenti,
Prova dei tre bicchieri
(criterio orientativo per la diagnosi di sede di origine di un’ematuria)
Ematuria totale = probabilmente renale
Ematuria terminale = probabilmente vescicale
Ematuria iniziale = probabilmente uretrale
Circolazione renale
Aspetti peculiari:
-Elevata perfusione della corticale esterna
-Ridotta perfusione della midollare interna
- Circolazione glomerulare e suo controllo
- Circolazione della corticale juxtamidollare
- I vasi retti
- Conseguenza cliniche di queste peculiarità
fisiopatologiche
Circolazione renale
Circolazione glomerulare
Forze di Starling a livello renale
Site 1
Site 2
Site 3
hydrostatic
pressure
+60 mmHg
+55 mmHg
+18 mmHg
colloid
osmotic
pressure
-25 mm Hg
-35 mmHg
-35 mmHg
Bowman's
capsule
pressure
-18 mmHg
-18 mmHg
-5 mmHg
TOTAL
+17 mmHg
+2 mmHg
-22 mmHg
Site
1
afferent
arteriolar
entry
into
the
glomerulus
Site
2
efferent
arteriolar
exit
from
the
glomerulus
Site 3 - peritubular capillary region; moving away from the glomerulus; the point
where the peritubular capillaries branch away from the efferent arteriole and
begin to surround the convoluted portions of the nephron
Un nefrone
I vasi retti
Funzioni del rene
Mantenimento dell’omeostasi dei fluidi
escrezione di urea, creatinina, ed altre sostanze
azotate
regolazione del patrimonio corporeo di acqua, di
sodio, di potassio
escrezione di acidi (riassorbimento di
bicarbonato, ammoniogenesi, escrezione di
acidità titolabile)
regolazione del metabolismo del calcio
Regolazione della pressione arteriosa
Regolazione dell’eritropoiesi
Il meccanismo a controcorrente
della midollare renale
Acidificazione renale
L’osmolarità urinaria è regolata in modo da mantenere
costante l’osmolarità plasmatica
Meccanismi che abbassano U-Osm = meccanismi che elevano P-Osm
quando P-Osm tende ad abbassarsi:
= generazione di acqua libera da soluti
Requisiti per la generazione di acqua libera da soluti:
1) adeguato carico di sodio filtrato
2) adeguato delivery all’ansa di Henle
3) adeguato funzionamento del tratto spesso ascendente dell’ansa
4) assenza di ADH
N.B.: stimoli non-osmotici (volumetrici) possono indurre secrezione
di ADH e dare urine iperosmotiche anche in presenza di P-Osm
normale, che quindi sia abbassa (iponatremia)
L’osmolarità urinaria è regolata in modo da mantenere
costante l’osmolarità plasmatica
Meccanismi che elevano U-Osm = meccanismi che abbassano P-Osm
quando P-Osm tende ad elevarsi:
= produzione di urine iperosmotiche
Requisiti per la produzione di urine iperosmotiche:
1) secrezione di ADH
2) ipertonicità dell’interstizio midollare
Le proteinure e la sindrome nefrosica
Il rene normale e le proteine
1) Il rene normale elimina non più di 45 mg di proteine
al giorno; circa un terzo è albumina
2) L’escrezione renale di albumina è quindi di 0,01
mg/min contro una concentrazione plasmatica di 40
mg/mL.
3) La clearance renale di albumina è quindi di
0,000025 mL/min, pari a 2 milionesimi della
filtrazione glomerulare.
Il filtro glomerulare e le proteine
1) Il filtro glomerulare è così costituito:
strato endoteliale con fenestrature di 250-500 A;
membrana basale;
strato epiteliale con pori di 250-400A coperti da diaframmi
2) Proteine non cariche di 40.000 D (mioglobina, dimeri di
catene leggere) hanno una filtrazione di circa il 5% del
filtrato glomerulare, proteine non cariche di 100.000 D
hanno circa lo 0,5-1 %.
3) L’albumina (69.000 D) ha una così bassa filtrazione per la
presenza di importanti cariche negative che interagiscono
con quelle dello strato epiteliale.
4) Piccole quantità di proteine filtrate possono essere
riassorbite dal tubulo prossimale.
Relazioni tra permeabilità glomerulare per l’albumina ed albuminuria
Permeabilità glomerulare normale
Gradiente [Alb] 10.000:1
[Alb] nell’ultrafiltrato: 0.3 mg/dL
Permeabilità aumentata di 10 volte
Gradiente [Alb] 1.000:1
[Alb] nell’ultrafiltrato: 3 mg/dL
Ultrafiltrato:
180 L/die
540 mg/die
5.400 mg/die
Riassorbimento:
Escrezione:
Riassorbimento:
Escrezione:
520 mg/die
20 mg/die
1.000 mg/die
4.400 mg/die
Classifiazione fisiopatologica delle preteinurie
1) Preteinuria da sovraccarico
2) Proteinuria tubulare
3) Proteinuria glomerulare
Proteinuria da sovraccarico
Si ha quando c’è un aumento dei livelli plasmatici di
una proteina che abbia caratteristiche molecolari che
le consentono il passaggio transglomerulare. La
quota che non è riassorbita a livello tubulare si
ritrova nelle urine.
Esempi:
-Lisozimuria (PM 16.000 D) in alcune leucemie
- Mioglobinuria (PM 16.000 D) nella rabdomiolisi
- Proteinuria da catene leggere delle
immunoglobuline (PM 44.000) nel mieloma
Proteinuria tubulare
Si ha quando è danneggiato il meccanismo di
riassorbimento tubulare delle piccole proteine filtrate,
che quindi si ritrovano nelle urine in presenza di livelli
plasmatici normali.
Esempio:
- Escrezione urinaria di beta-2-microglobulina nel
danno tubulare da intossicazione cronica da metalli
pesanti.
Proteinuria glomerulare
E’ dovuta ad un aumento della permeabilità glomerulare
alle proteine
L’aumento di permeabilità può essere dovuto a perdita
delle cariche elettriche negative sulla membrana dei
podociti delle cellule epiteliali (proteinuria selettiva,
costituita in gran parte da albumina, senza presenza di
macroproteine), oppure ad alterazioni strutturali con
perdita dell’integrità della membrana basale e dei
podociti (proteinuria non selettiva, costituita da albumina
e da altre proteine, comprese le macroproteine).
I due tipi di proteinuria possono coesistere.
Quando la proteinuria supera i 3,5 g/die di regola
compare una sindrome nefrosica.
Sindrome nefrosica
Sindrome clinica caratterizzata da:
-1) proteinuria, ipoalbuminemia
- 2) edemi e versamenti nelle cavità sierose
- 3) iperlipemia
Patogenesi dell’iperlipemia nella sindrome nefrosica
E’ presente aumento del colesterolo sotto forma di
VLDL, IDL, LDL, mentre le HDL sono diminuite (rischio
aterogeno molto aumentato)
I meccanismi sono multifattoriali, e solo in parte chiariti
Vi è un’aumentata sintesi epatica di lipoproteine,
consensuale all’aumentata sitesi di tutte le proteine
sintetizzate dal fegato
Vi è un diminuito catabolismo delle lipoproteine ad
opera della lipoprotein-lipasi, per perdita urinaria di
attivatori della stessa.
Principali sindromi nefrosiche
Idiopatiche
Malattia a lesioni minime
Glomerulosclerosi focale
Nefropatia membranosa
Glomerulopatia membrano-proliferativa
Secondarie
Diabete mellito
Amiloidosi
Lupus eritematoso sistemico
Insufficienza renale acuta
Definizione:
Sindrome clinica caratterizzata dalla improvvisa
incapacità del rene a svolgere le sue funzioni
omeostatiche
La sindrome si caratterizza per la presenza di
iperazotemia ed ipercreatininemia (accumulo di scorie
che il rene dovrebbe eliminare), acidosi metabolica
(incapacità ad eliminare acidi), ed in almeno il 60% dei
casi da oliguria (riduzione della diuresi a meno di 400
mL/die) o anuria.
Cause di insufficienza renale acuta
Prerenali
Renali
Post-renali
Forze fisiche che controllano la filtrazione glomerulare
Pressione idrostatica nei
capillari glomerulari (vedi
bilancio tra resistenze pre e
post-glomerulari)
Pressione idrostatica nel lume
dei tubuli renali
Pressione idrostatica
nell’interstizio
Pressione colloidoosmotica nei capillari
glomerulari
Pressione colloido-osmotica
nell’ultrafiltrato
Cause prerenali di insufficienza renale acuta
-Ridotta perfusione renale (emorragia, disidratazione, shock,
scompenso di cuore, ipotensione prolungata)
La filtrazione glomerulare si riduce (o anche si arresta) per la
riduzione della pressione idrostatica nei capillari glomerulari,
mentre la funzione tubulare è mantenuta e l’eventuale filtrato
glomerulare viene quasi interamente riassorbito a livello
prossimale
Cause renali di insufficienza renale acuta
Danno vascolare (occlusione arterie renali): arresto della
filtrazione glomerulare
Danno glomerulare (glomerulonefrite acuta): l’infiltrato
infiammatorio all’interno dei glomeruli ostruisce i capillari
glomerulari impedendo la filtrazione
Danno interstiziale (pielonefrite acuta): l’infiltrato nell’interstizio
comprime i tubuli aumentando la pressione all’interno della
capsula di Bowman
Danno tubulare (necrosi tubulare acuta tossica o ischemica):
meccanismo complesso – vedi oltre
Cause post-renali di insufficienza renale acuta
Ostruzione completa delle vie escretrici (ipertrofia prostatica,
calcoli urinari, tumori):
aumenta la pressione nel lume dei tubuli, che si ripercuote fino
alla capsula di Bowman al punto da arrestare la filtrazione
glomerulare
Necrosi tubulare acuta
Danno acuto dell’epitelio tubulare di origine nefrotossica o
ischemica
Nefrotossine:
Farmaci (aminoglicosidi, sulfamidici)
Mezzi di contrasto radiologici ad uso endovenoso
Solventi organici (glicole etilenico, tetracloruro di carbonio)
Metalli pesanti (mercurio, arsenico, tallio)
Mioglobina, emoglobina
Ischemia renale (solo se prolungata o associata fattori
aggravanti)
Necrosi tubulare acuta: aspetti anatomo-patologici
NTA nefrotossica:
La necrosi è localizzata prevalentemente nel tubulo prossimale
Il lume tubulare è ostruito da detriti cellulari
Vi è un’importante edema ed infiltrazione nell’interstizio
Le membrane basali sono abbastanza conservate
NTA ischemica
La necrosi è prevalente nel tratto spesso dell’ansa di Henle, ma è
presente in modo sparso in tutto il nefrone
Vi è interruzione delle membrane basali con contatto tra il lume
tubulare e l’interstizio
Il lume tubulare è ostruito da detriti cellulari
Necrosi tubulare acuta: meccanismi fisiopatologici che
portano all’oliguria
1) Aumento delle resistenze nelle arteriole afferenti ai glomeruli
con conseguente riduzione o soppressione della filtrazione
glomerulare
2) Ostruzione intratubulare da detriti con aumento della pressione
idrostatica nel tubulo prossimale
3) Perdita di preurina nell’interstizio per rottura delle membrane
basali dei tubuli con aumento della pressione interstiziale e
riduzione dell’output urinario
Necrosi tubulare acuta: decorso
Fase iniziale (evento scatenante)
Fase oligurica
Fase poliurica
Fase di guarigione
Meccanismi fisiopatologici responsabili di diuresi osmotica
1) Nell’ultrafiltrato vi sono soluti non riassorbibili
osmoticamente attivi
2) Nel tubulo prossimale aumenta la concentrazione di queste
sostanze, che si oppongono al riassorbimento di sodio ed
acqua
3) Aumenta il flusso di pre-urina nell’ansa di Henle e la sua
velocità di flusso
4) Una minor quantità di sodio viene trasportato dalla branca
scendente dell’ansa e l’interstizio midollare divente meno
ipertonico
5) Si riduce la capacità di concentrazione
6) L’urina che entra nel tubulo distale è meno ipotonica e
quindi si riduce la capacità di diluizione
Caratteristiche dell’ IRA di origine prerenale e della NTA
IRA pre-renale:
U-Osm > 600 mOsm/kg
U/P creat >10 (spesso > 20)
PS urinario 1025-35
NTA
U-OSM 300-400 mOsm/kg
U/P creat 5-10
PS urinario 1010-1012
Insufficienza renale cronica
Principali cause di insufficienza renale cronica
Malattie glomerulari
primitive (glomerulo-nefrite cronica)
associate a malattie sistemiche (diabete,
amiloidosi)
Malattie renali ereditarie (es. rene policistico)
Ipertensione arteriosa
Uropatia ostruttiva
Infezioni
Nefrite interstiziale
Meccanismi responsabili della progressione del danno renale
(in aggiunta all’evolutività della nefropatia stessa)
Riduzione del
numero di nefroni
Sclerosi del
glomerulo
Aumento della pressione di
filtrazione dei glomerli residui
Aumento della filtrazione del
singolo glomerulo
Confronta con modelli sperimentali ed esempi di
malattie congenite (oligomeganefronia)
Conseguenze dell’insufficienza renale cronica
Disturbi idro-elettrolitici
1) Isostenuria = incapacità di diluire e concentrare le urine. Per VFG
di 10-15 mL/min il rene elimina circa 2 L di urine isoosmotiche
rispetto al plasma (300 mOsm/kg), contenenti circa 70 mMol/L di
Na+ e 30 mMol/L di K+. Ciò consente di mantenere l’equilibrio con
una dieta regolare.
2) Se aumenta il Na nella dieta, o si riduce l’introito di acqua
compare ipernatremia, se si riduce il Na nella dieta o si eccede
nell’introito di acqua, compare iponatremia.
3) Iperpotassiemia compare specie se si aumenta l’introduzione di
K+, o se vi è acidosi acuta (shift di K+ da intra ad extra-cellulare)
4) Acidosi metabolica per incapacità di eliminare acidi (acidità
titolabile, ammoniogenesi, recupero di bicarbonato)
5) Iperfosforemia per incapacità del rene ad eliminare fosfato
6) Ipocalcemia per mantenere il prodotto calcio-fosforo
Conseguenze dell’insufficienza renale cronica
(segue)
- anemia normocitica normocromica (carenza di eritropoietina,
riduzione della durata di vita dei GR)
- disordini della coagulazione (trombocitopenia, riduzione
dell’aggragabilità piastrinica
- sierositi (infiltrati pleurici ricchi di linfociti e plasmacellule,
reattivi all’accumulo di tossine uremiche)
- encefalopatia e neuropatia periferica
- osteodistrofia uremica (iperparatiroidismo secondario)
Principali meccanismi patogenetici dell’osteodistrofia uremica
IRC
Iperfosforemia
Iperparatiroidismo
Aumento escrezione
renale di fosfato
Liberazione di
calcio
Calcificazioni nei tessuti molli in
presenza di iperfosforemia
Aumento
riassorbimento osseo
Lesioni destruenti dell’osso
Stages of chronic renal failure
- Decreased renal reserve
Homeostasis maintained; no symptoms; functional capacity
100 -> 40% of normal
- Renal insufficiency
Decreased ability to maintain homeostasis; mild azotemia and
anemia; impairment in ability to concentrate and dilute;
functional capacity 40 -> 15% of normal; GFR near 20 mL/min
- Renal failure
Azotemia and anemia more severe; strict isostenuria;
electrolyte and fluid disorders; difficulties with activities;
functional capacity 15 -> 5% of normal
- Uremia (end-stage renal disease)
No homeostasis; symptomatic in multiple systems; functional
capacity less than 5%
A single polycystic kidney. ADPKD is the most common monogenic
disorder that is potentially fatal. ADPKD-1, the most common form (8090% cases) is caused by a mutation on the short arm of chromosome
16. End-stage renal failure develops in about 50% of patients. Exact
pathogenic mechanism remains unknown.
A number of cysts of varying size are present; some contain luminal protein.
Other features to note are compression of glomeruli, loss of glomeruli,
periglomerular fibrosis, and interstitial fibrosis.
Rene a spugna midollare in fase terminale