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Ictus giovanile e fattori di rischio
Tomelleri Giampaolo
Azienda Ospedaliera Verona
Stroke Unit
UO Neurologia
- PM Rothwell et al Lancet 2005; 366: 1773-1783
1. La frequenza di stroke nel giovane (desumibile
dagli stroke registry)* di età < 45 anni varia
dall’1.8 al 10.6% di tutti gli stroke.
2. Se nell’anziano lo stroke è prevalentemente da
patologia aterosclerotica, nel giovane l’eziologia
è più varia
3. Identificarne le cause è quindi più indaginoso
4. L’eziologia “indeterminata” è elevata nella maggior
parte degli studi. L’affinamento della diagnostica
tende a ridurla.
- JF Varona et al J Neurol 2004; 251: 1507-1514
- M Rasura et al Eur J Neurol 2006; 13: 146-152
- * Trattato delle Malattie Cerebrovascolari 2007
• Madrid
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studio su 272 paz. <45 anni:
Causa indeterminata 36%
Aterosclerosi dei grossi vasi 21%
Cardioembolismo 17%
Vasculopatia non arteriosclerotica 17%
Eziologie specifiche 9%
• Roma
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2004
2006
studio su 394 paz. < 47 anni:
Causa indeterminata 24%
Aterosclerosi dei grossi vasi 12%
Cardioembolismo 34% (frequenza PFO 13%)
Vasculopatia non arteriosclerotica 14% (inclusa la dissecazione 12%)
Eziologie specifiche 13% (discoagulopatie, CADASIL)
Stroke lacunare 2.5%
Emicrania 1%
- JF Varona et al J Neurol 2004; 251: 1507-1514
- JF Varona et al Eur Neurol 2007; 57(4): 212-218
- M Rasura et al Eur J Neurol 2006; 13: 146-152
• nell’anziano stroke ischemico 80% ed emorragico 20%
• nel giovane l’emorragia è più frequente, circa il 50% di tutti
gli stroke (la metà di queste sono subaracnoidee)
• Gli studi sull’eziologia riguardano quasi sempre lo stroke
ischemico e pochi dati abbiamo sull’emorragia
50%
- Trattato delle Malattie Cerebrovascolari 2007
50%
Distribuzione dei fattori di rischio in rapporto all’età
Ipertensione arteriosa
Cardiopatia ipertrofica
Diabete mellito
Ipercolesterolemia
Fibrillazione atriale
Fumo
Arteriopatie periferiche
TIA
anni < 45
anni > 45
23.5
13.7
3.9
22.4
2
50
3.9
2
65.2
47.3
26.5
29.4
24.9
26.5
12.6
8.8
La frequenza dei “classici” fattori di rischio è inferiore nei soggetti giovani
Non si ritiene che costituiscano causa sufficiente per lo sviluppo dello
stroke anche considerando il breve periodo di esposizione nel giovane
- Trattato delle Malattie Cerebrovascolari 2007
Se fattori di rischio non modificabili (età, razza, sesso) e acquisiti (diabete,
ipertensione etc.) determinano la maggior parte del rischio di stroke, gli studi di
popolazione e modelli animali evidenziano che il fattore genetico e altri fattori
sono rilevanti nel giovane da condizionarne l’eziopatogenesi.
I fattori genetici influenzano il rischio di stroke a vari livelli
- A Pezzini et al Stroke 2004; 35: 438-442
- M Dichgans Lancet Neurol 2007; 6: 149-161
- Trattato delle Malattie Cerebrovascolari 2007
Il fattore genetico assume importanza soprattutto nello
stroke senza rischi evidenti
1.
Geni potenziali di rischio per lo stroke multifattoriale
2.
Disturbi monogenici: in alcune malattie lo stroke è la
manifestazione prevalente, in altre è uno dei sintomi
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CADASIL
Malattia di Fabry
Anemia falciorme
Omocistinuria
Encefalopatie mitocondriali (MELAS)
Sindrome di Marfan
Sindrome di Ehlers-Danlos tipo IV
Pesudoxanthoma elasticum
- M Dichgans Lancet Neurol 2007; 6: 149-161
- Trattato delle Malattie Cerebrovascolari 2007
Geni potenziali di rischio per lo stroke multifattoriale:
Probabilmente vi sono alleli con effetti di piccole dimensioni e basso rischio
relativo. E, questi sono ampiamente distribuiti nella popolazione.
Alcuni esempi:
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Metabolismo omocisteina, polimorfismo C677T: malattia piccoli vasi
Renina-angiotensina, polimorfismo ins/del di ACE: rischio cardiovascolare
Stati protrombotici, polimorfismo Arg506Gly del fattore V di Leiden
Stati protrombotici, polimorfismo G20210A della protrombina
Stati protrombotici, polimorfismo 4G/5G dell’inibitore del plasminogeno
Polimorfismi della fosfodiesterasi 4D (PDE4D) in Islanda
Polimorfismo nell’ALOX5AP nella via dei leucotrieni (in Islanda)
Geni coinvolti nell’infiammazione (IL6, CD14)
polimorfismo apolipoproteina E (ApoE) E2, E3, E4 sul cromosoma 19
Polimorfismo Glu298Asp per eNOS e matrice extracellulare
- M Dichgans Lancet Neurol 2007; 6: 149-161
- W Lalouschek et al Stroke 2005; 36: 1405-1409
- A Pezzini et al Stroke 2004; 35: 238-442
- JW Cole et al Tromb Journal 2008; 6: 11-18
- Q Song et al Hum Mol Genet 2006; 15(16): 2468-2478
Disturbi monogenici
e stroke ischemico
Fattori di rischio:
• Fattori di rischio cardiovascolare (ipertensione arteriosa, diabete
mellito, dislipidemia, obesità)
• Genetica
• Ambiente (fumo, alcool, terapia contracettiva)
• Fattori cardiaci (DIA, PFO, aneurisma del setto, prolasso mitralico)
• Emicrania
• Stati protrombotici
• Patologie infiammatorie (vasculiti)
- JF Varona et al J Neurol 2004; 251: 1507-1514
- M Rasura et al Eur J Neurol 2006; 13: 146-152
Eziopatogenesi specifiche legate ai fattori di
rischio propri del giovane
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Dissecazione dei vasi extracranici
Malattie ereditarie (Fabry, CADASIL, MELAS)
Ictus da cardioembolia
Stati protrombotici
Dissecazione dei vasi
extracranici
Dissecazione dei vasi extra-cranici
Incidenza annuale:
dissecazione spontanea carotidea è di 2.5-3 casi su
100.000 abitanti
dissecazione vertebrale è di 1-1.5 su 100.000
Rappresenta il 2% di tutti gli stroke ischemici
Rappresenta il 20% degli stroke giovanili
- GJ Redekop Can J Neurol Sci 2008; 35: 146-152
Tunica intima
Tunica media
Tunica avventizia
• Spontanea:
da sottostante arteriopatia come displasia
fibromuscolare (più del 15% dei pazienti); altre malattie del connettivo
sono identificate nell’1-5% dei casi come:
•
•
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•
•
•
Marfan’s sindrome
Policistic kidney disease
Osteogenesi imperfetta tipo I
Necrosi cistica della media
Ehlers-Danlos sindrome tipo IV
Fattori predisponenti: iperomocisteinemia,
infezioni respiratorie
recenti, deficit di alfa 1-antitripsina, emicrania
• Traumatica
iperestensione e/o rotazione laterale del capo (es.
nei voli aerei lunghi, manovre chiropratiche, estrazione dentaria, manovre
rianimatorie)
- GJ Redekop Can J Neurol Sci 2008; 35: 146-152
Displasia fibromuscolare
- DP Slovut et al NEJM 2004; 350: 1862-1871
String of beads pattern
String of beads pattern
Angio-TC carotide
Angiografia carotide sinistra
Angiografia renale
Eco-doppler renale
Angio-TC renale
•
•
Sede: 2-3 cm dal bulbo e può estendersi fino all’ingresso nella rocca petrosa
Stroke per:
• tromboembolismo
• ipoperfusione per grave stenosi od occlusione
Sintomi:
• Dissezione carotidea:
• cefalea unilaterale o dolore cutaneo e/o Sindrome di Horner
• seguiti dopo ore o giorni da sintomi transitori o permanenti
retinici o cerebrali
• solo un 20% presenta ischemia cerebrale senza cefalea
• Dissezione vertebrale:
• dolore occipitale o cervicolaterale
• seguiti dopo ore o giorni da siegni di ischemia nel circolo posteriore
- GJ Redekop Can J Neurol Sci 2008; 35: 146-152
Diagnostica:
Doppio lume
•Eco-color-doppler TSA
•Angio-TC
•Angio-RM
•Angiografia
• Eco-color-doppler TSA
Ematoma intraparietale
RM in T1: evidenza della
“semiluna bianca” per
l’ematoma della parete
arteriosa
Dissezione carotidea bilaterale
Carotide interna sinistra
“Puppy sign”: indica la dissecazione carotidea bilaterale
- B.Feddersen et al JNNP 2007; 78: 1055
Angiografia
2-3 cm distalmente al bulbo.
Flap intimale o doppio lume
assotigliamento simile ad una
“fiamma”, o anche “a coda di
topo” o “segno della stringa”
la dissecazione è un processo
dinamico e le immagini possono
cambiare.
- GJ Redekop Can J Neurol Sci 2008; 35: 146-152
- CM Flis Eur Radiol 2007; 17: 820-834
Malattie ereditarie
Malattia di Fabry
• E’ sorprendentemente comune nei giovani
presente dal 2.4 al 4.9% dei pazienti tra 18 e 55
anni con stroke indeterminato
• E’ un disordine X-linked dovuto a deficit
dell’enzima lisosomiale alfa-galattosidasi A e
conseguente accumulo di glicosfingolipidi.
• L’accumulo è più evidente nell’endotelio, nel SN,
nelle cellule miocardiche e renali
- A Rolfs et al Lancet 2005; 366: 1794-1796
-
angiocheratomi
Cuore ipertrofico
cornea opacata e verticillata
Segni precoci cutanei, oculari e danni
al SNP. Poi malattia di cuore renale e
dei vasi cerebrali con stroke
pulvinar sign
Cadasil
Arteriopatia autosomico-dominante
con infarti sottocorticali e
leucoencefalopatia.
Causa: mutazione del gene NOTCH3
sul cromosoma 19.
Esordio terza sesta decade con
ictus, TIA ricorrenti, disturbi
cognitivi e psichiatrici. Spesso
emicrania con aura.
Capsula esterna
Coinvolta la sostanza bianca della regione temporale anteriore e
capsula esterna
MELAS:
Mitochondrial myopathy
Encephalopathy
Lactic acidosis
and
stroke like episodes
T2-weighted MRI con aumento di
segnale nella corteccia temporale,
occipitale e nella sostanza bianca.
“Ragged red fibers” presenti nel muscolo
diaframma (sinistra) e cuore (destra)
Malattia moyamoya
Sindrome progressiva cronica con occlusione bilaterale della carotide
terminale associata a vasi teleangectasici alla base dell’encefalo
(moyamoya vessel).
E’ rara nelle popolazioni non asiatiche. Gene non ancora identificato.
- S Kuroda Lancet Neurol 2008; 7: 1056-1066
Anomalie cardiache possibile
causa di embolia paradossa
Prolasso valvola mitrale
Anni fa era considerato un
importante fattore di rischio, ora
ridimensionato. Morbidità e
mortalità sono simili alla
popolazione generale.
Rischio quando è associata
degenerazione mixomatosa dei
lembi valvolari
- D Gilon et al NEJM 1999; 341: 8-13
- A Carolei et al NEJM 1996; 335: 1767-1768
- B Karakurum et al Int J Neurosci 2005; 115: 1527-1537
Alterazioni del setto interatriale:
1. difetto del setto interatriale (DIA) (0.5% della
popolazione)
2. forame ovale pervio (PFO): 25% della popolazione
- MR Di Tullio et al J Am Coll Cardiol 2007; 49: 797-802
- I Meissner et al J Am Coll Cardiol 2006; 47: 440-445
- DE Thaler et al Curr Opin Cardiol 2008; 23: 537- 544
3. aneurisma del setto interatriale (ASA) (2.2% della
popolazione) e nell’83% dei casi è associato a PFO
Diagnostica:
ECO-transtoracico con mdc (50-60%)
ECO-transesofageo (89-100%)
TCD con mdc (90-100%)
Il diametro medio del PFO è di 4.9 mm
(range 1 a 19 mm) sufficiente per il
passaggio di emboli che occludono l’arteria
cerebrale media (diametro 3 mm).
- MR Di Tullio et al J Am Coll Cardiol 2007; 49: 797-802
- I Meissner et al J Am Coll Cardiol 2006; 47: 440-445
- DE Thaler et al Curr Opin Cardiol 2008; 23: 537- 544
Embolia paradossa
PFO ed ASA
Associazione PFO stroke:
Il PFO è presente nel 40-50% dei
giovani con stroke criptogenetico.
E’ importante però la presenza di altri fattori quali:
periodo di prolungata immobilità, Valsalva all’inizio,
assenza di altri comuni fattori di rischio, ASA,
grande PFO, presenza della valvola di Eustachio,
- DE Thaler et al Curr Opin Cardiol 2008; 23: 537-544
Il PFO è comune nella popolazione generale e 2 recenti studi di
popolazione ne smentiscono il ruolo di fattore di rischio.
Occorre individuare i pazienti ad elevato rischio.
Importanti potenziatori sono la coesistenza di ASA e la grandezza del PFO.
Il setto ipermobile (ASA) può alterare il flusso e permettere la formazione di
trombi tanto che rappresenta fattore di rischio anche se isolato.
- MR Di Tullio et al J Am Coll Cardiol 2007; 49: 797-802
- I Meissner et al J Am Coll Cardiol 2006; 47: 440-445
- DE Thaler et al Curr Opin Cardiol 2008; 23: 537- 544
Patent Foramen Ovale and Cryptogenetic Stroke:
To Close or Not to Close?
- M Handke et al NEJM 2007; 357: 2262-2268
- S Windecker et al Circulation 2008; 118: 1989-1997
- SR Messé et al Circulation 2008; 118: 1999-2004
• Malattie ematologiche:
• Anomalie di coagulazione di tipo congenito (deficit
di antitrombina III, proteina C ed S, mutazione del
fattore II e V)
• Anomalie di coagulazione acquisite (CID e
sindrome da anticorpi antifosfolipidi)
• Anomalie delle cellule ematiche (policitemia vera,
trombocitemia essenziale, anemia falciforme)
- P Cerrato et al Neurol Sci 2004; 25: 5475-5482
Conclusioni:
• Maggior impegno clinico diagnostico
• Possibilità di un coinvolgimento più
generale dell’organismo ammalato e quindi
maggior interazione tra specialisti