002 - Infezioni delle vie respiratorie

Transcript 002 - Infezioni delle vie respiratorie

Infezioni apparato respiratorio

è il distretto con maggiore incidenza e prevalenza di malattie da infezione i m.i. possono stabilire diversi rapporti con questo apparato (PMN, portati, patogeni) meccanismi di difesa : -trasporto mucociliare (particelle 2->10



m) -macrofagi alveolari (particelle < 5



PMN è costituita per lo più da batteri È presente solo nel rinofaringe e tonsille medie-basse vie respiratorie si possono trovare m.i. inalati in via di rimozione

Infezioni delle alte vie respiratorie 1. Rinite 2. Sinusite 3. Faringite 4. Laringiti 5. epiglottiditi

Infezioni delle basse vie respiratorie 1. Bronchite 2. Polmonite 3. Ascessi polmonari

FARINGITE

Faringite, rinofaringite, faringo-tonsillite, tonsillite coronavirus, Eziologia:

• Virus (più del 50% dei casi): rinovirus,

virus influenzali e parainfluenzali

• batteri: • colpisce

S.pyogenes

• miceti, protozoi: rari

prevalentemente bambini e giovani (

5-15 anni) 8

Faringite

si manifesta dopo 2-4gg dall’esposizione al microorganismo.

sintomi : febbre elevata, faringodinia, cefalea, disfagia, linfoadenopatia cervicale, presenza di essudato in sede locale, da questa sede: -diffusione locale  otite, sinusite, linfoadeniti, ascessi tonsillari -diffusione sistemica  polmoniti, meningiti, sepsi l’infezione determina la produzione di proteina M anticorpi anti (ma possibilità di reinfezione ) 9

Streptococchi

Cocchi Gram+, disposti in coppie o catenelle anaerobi facoltativi catalasi maggior parte della popolazione microbica orale e faringea rinvenuti a livello vaginale e cutaneo alcune specie dotate di particolare potere patogeno( S.pneumoniae, S.pyogenes, S.agalactiae)

Streptococchi

Classificazione Emolisi:



-emolisi : area di emolisi verdastra



-emolisi (completa): alone trasparente



-emolisi: nessuna alterazione del terreno gruppo sierologico di Lancefield: antigene polisaccaridico permette di contraddistinguere altrettanti gruppi di streptococchi.

Esistono 20 gruppi identificati come A-H e K-V

Streptococcus pyogenes



-emolisi Streptococco



-emolitico di gruppo A

S.pyogenes

Fattori di patogenicità -

piastrine, meccanismo: pori transmembrana in seguito all’infezione si formano Ac contro streptolisina-O Streptolisina-O:

Streptolisina-S

labile all’O 2 : stabile all’O , lisa leucociti, cellule tissutali e 2 , non immunogena Meccanismo:provoca rilascio contenuti lisosomiali  morte cellulare

tossine eritrogeniche

citotossicità- immunosoppressione esantema eritematoso (scarlattina) (superantigeni) effetti: febbre-

proteina M

si lega ad una proteina regolatrice della via alternativa del C +lipoteicoici protegge dalla fagocitosi  fibrille

proteine tipo M proteina F

legano il frammento Fc delle IgG e IgA adesina

enzimi

: ialuronidasi, NADasi, streptocinasi, proteinasi 13

S.pyogenes

Epidemiologia Portatori sani 5-20% incidenza maggiore mesi invernali La colonizzazione è passeggera



- e



-emolitici (PMN del cavo orale) producono batteriocine che inibiscono S.pyogenes Trasmissione: via aerea (luoghi affollati) Infezioni dei tessuti molli sono precedute da colonizzazione della pelle

S.pyogenes

Altre manifestazioni cliniche Impetigene/piodermite

: infezioni purulente della pelle Vescicole  pustole  croste Si verifica in bambini di 2-5 anni Erisipela: infezione acuta della pelle, dolore localizzato, eritema, scollamento della pelle

Cellulite:

interessa i tessuti sottocutanei profondi

Scarlattina

: eruzione cutanea, compare dopo 1-2gg dai primi sintomi di faringotonsillite, prima sulla parte superiore del torace e poi alle estremità -patina bianco-giallastra sulla lingua-l’eruzione scompare dopo 5-7gg

Fascite necrotizzante

: localizzata principalmente agli arti inferiori, dovuta ad alcuni ceppi lisogeni  estesa distruzione tessuti molli e gravissima sintomatologia sistemica 15

Sequele post-streptococciche Malattia reumatica *

: caratterizzata da poliartrite migrante, cardite , corea, noduli sottocutanei ed eritema (segni minori di Jones), alterazioni del tratto P-Q elettrocardiogramma Jones). I sintomi si presentano a dell’infanzia.

 , artralgie, elevazione degli indici ematochimici di flogosi (segni maggiori di 3 settimane di distanza da un episodio di angina streptococcica (faringite). La febbre reumatica tende a ricorrersi ed i sintomi ad aggravarsi, patologia tipica

Glomerulonefrite

: segue un’infezione cutanea e delle prime vie aeree, si manifesta con : proteinuria, edema, ipertensione, ematuria e albuminuria. Deposizione di immunocomplessi a livello glomerulare.

Eritema nodoso *

reazione tra epitopi di M e sarcolemma cellule muscolari 16

S.pyogenes

Approccio terapeutico La faringite da S.pyogens deve essere trattata a causa delle malattie post streptococciche: malattia reumatica, glomerulonefrite acuta circa 5% dei casi di faringite non trattata può evolvere verso le sequele



terapia necessaria

Streptococcus pyogenes APPROCCIO TERAPEUTICO S.pyogenes

è rimasto TOTALMENTE SENSIBILE AI ß-LATTAMICI

non si conoscono ceppi Pen-R



-lattamici 1 a scelta

Penicilline Penicilline protette Cefalosporine Benzatino penicilline (Lunga attività, penicilline ritardo)

Macrolidi/lincosamidi nel pz allergico

Macrolidi 18

S.pyogenes

SENSIBILE AI ß-LATTAMICI a causa di : sintesi di ß-lattamasi inefficiente poca affinità per il bersaglio (PBPs)

(mutazioni primarie nelle PBP non sono selezionate)

meccanismi di scambio genetico inefficaci (Trasformazione o coniugazione) Bassa carica microbica nei portatori e nelle faringotonsilliti Estrema sensibilità alla penicillina (MIC-90: 0.006) Forte batteriocidia del farmaco Goossens and Sprenger, BMJ, 1998; Horn et al., CID, 1998

SENSIBILITA’ ALLA PENICILLINA in vitro SIGNIFICATO CLINICO Non predice ACCURATAMENTE l’eradicazione necessaria per evitare le complicanze LOCALI e POST-STREPTOCOCCICHE (RAA) FALLIMENTI: Variabili dal 20 al 30% con le diverse casistiche 20

PERCHE’ LA PENICILLINA NON ERADICA S.pyogenes SENSIBILE in vitro PATOGENICITA’ INDIRETTA : ß-lattamasi prodotte dalla PMN ( Porphyromonas , Prevotella , Staphylococcus , Hemophilus , Moraxella ..) I fallimenti terapeutici sono RIDOTTI se vengono usati farmaci insensibili alle ß-lattamasi: cefalosporine, amoxi-clavulanato, clindamicina macrolidi (in assenza di resistenza) TOLLERANZA : la penicillina non è battericida su certi ceppi in vitro EFFETTO PARADOSSO (batteriostasi) di alte concentrazioni di penicillina SITUAZIONE INTRACELLULARE con schermatura alla penicillina (stato di portatore non eradicabile con i ß-lattamici) COMPLIANCE 21

MALGRADO QUESTE LIMITAZIONI IL CLINICO PERCEPISCE I ß-LATTAMICI COME FARMACI DI 1 a SCELTA ASSENZA DI RESISTENZE BATTERICIDI PREVENGONO LE COMPLICANZE PREVENIBILI LUNGA ESPERIENZA, TOLLERABILITA’ OTTIMA MANEGEVOLEZZA ALLERGIA COMPLIANCE 22

S.pyogenes

MACROLIDI sono consigliati nelle linee guida per: pazienti allergici in caso di fallimento con ß-lattamici In Italia, tuttavia, i macrolidi sono stati spesso utilizzati come agenti di prima scelta Bisno et al., CID, 1997; Gillespie, Lancet, 1998; Mazzaglia et al., JAC 2000, Baquero et al. JAC 2000

RESISTENZA AI MACROLIDI IN

S.pyogenes

Modificazione del bersaglio (r-RNA metilasi) codificata dal gene ermB



coinvolge tutti i macrolidi, lincosamidi e streptogramina B

(MLS

)

Costitutiva

( C )

ad alto livello o inducibile

( I )

Efflusso attivo Codificato dal gene mefA



coinvolge solo i macrolidi a 14 e 15 atomi

( M )

basso livello Domina il basso livello

Weisblum, AAC, 1995; Sutcliffe et al., AAC, 1996

S.pyogenes

problematiche di resistenza In molti paesi attualmente i livelli di resistenza ai macrolidi sono < 5% Alti tassi di resistenza sono stati descritti:

•

GIAPPONE (1979): circa 70% (sierotipo T12) fenomeno ridotto spontaneamente

• • •

FINLANDIA (1995): 24%, dominato TAIWAN (1995): 70%, ancora alta prevalenza USA (2002): 48%, CLONALE, ancora alta prevalenza Brown, JAC, 1997; Kaplan, PIDJ, 1999; Martin et al., NEJM, 2002

S.pyogenes

Evoluzione della resistenza ai macrolidi in Italia

%R 20 15 10 5 0 45 40 35 30 25

* * * *

1993 1995 1996 1997 1999 2000 2001 2002 * two studies

Schito et al., JAC, 1997; Varaldo et al., CID, 1999;Bruno et al ., GIMMOC2001; Crotti, Medori and D’Annibale, GIMMOC 2001; Rondini, GIMMOC 2001; Soriano et al., JC, 2003.

FARINGITE diagnosi eziologica Si ricerca

solo

S.pyogenes

diagnosi diretta: campione TF, terreno AS montone



-emolisi, catalasi, bacitracina, antisiero per gruppo A diagnosi indiretta: titolo ASO

LARINGITI

1) Laringiti come tali 2) Estensione di processi infettivi delle vie aeree superiori eziologia: virale ( v.parainfluenzali e influenzali, adenovirus, RSV) batteri che possono avere un ruolo: S.pyogenes, C.diphteriae (dove non è usato il vaccino), H.influenzae b e M.catarrahalis miceti rari: Candida, Histoplasma, Blastomyces,

Coccidioides

diagnosi: campioni prelevati da faringe o trachea, sangue

EPIGLOTTIDITI

Colpiscono i bambini 2-7 anni Forme molto gravi con soffocamento (e.edematosa)



rischio di batteriemia 85% dei casi eziologia: batterica per lo + H.influenzae b intubazione naso-tracheale per passaggio aria diagnosi: sangue no prelievi epiglottide



rischio soffocamento, ricerca di H.influenzae nel

SINUSITE

• Seni paranasali: sterili grazie al movimento

mucociliare

• I germi possono arrivare o dalle fosse

nasali o per estensione di processi infettivi dentali

• fattori di rischio: polipi nasali, traumi

facciali, intubazioni



ostacolo al deflusso del muco

• generalmente insorge in forma acuta come

complicanza del raffreddore Batteri coinvolti:

S.pneumoniae, H.influenzae, M.catarrhalis

• Agenti

eziologici virali: rinovirus, virus influenzali, parainfluenzali e adenovirus

• miceti

appartenenti al genere Aspergillus, Mucorales

• Forme acute 

croniche (per lo più anaerobi e streptococchi orali)

• diagnosi eziologica: nei casi più complessi

aspirazione o lavaggio seni

S. epidermidis S. aureus P. aeruginosa K. pneumoniae SCN Streptococcus spp C. koseri M. catarrhalis H. influenzae S. pneumoniae S. agalactiae P. intermedia S. maltophilia E. coli

Negativi 17,3 13,5 9,6 9,6 7,7 5,8 3,8 3,8 3,8 1,9 1,9 1,9 1,9 1,9 13,5 Eziologia di sinusite cronica nell’adulto (2007-2008) 33

Biofilm

48% dei ceppi isolati sia gram positivi sia gram-negativi è risultato produttore di biofilm

EMOFILI

• Piccoli bacilli Gram-

pleiomorfi

• Anaerobi facoltativi • Richiedono terreni

supplementati (V e X)

• Colonizzano spesso il

TRS durante i primi 5 mesi di vita

EMOFILI Fattori di patogenicità

• Adesine e pili • LPS • Capsula (H.influenzae tipo b)

EMOFILI Manifestazioni cliniche

• H.influenzae polmonite,sinusite,AECB,

otite,congiuntivite,meningite,epiglottite, batteriemia

• H.ducreyi

cancroide (ulcera venerea)

• H.parainfluenzae

sinusite, AECB, batteriemia,endocardite

H.Influenzae

Resistenza agli antibiotici: sintesi di β-lattamasi % Farmaci attivi:amoxi, se bla+ penicilline protette dagli inibitori, , fluorochinoloni (nell’adulto) e cloramfenicolo (meningite) 30 22.4% 25 20 15 10 5 0 1992 1993 1995 1996 1997 1998 1999 2002 2003 2004

Nicoletti et al., 2000; Schito et al., 2003; Marchese et al., 2005

Correlate alle Neisserie Cocco-bacilli gram negativi ( 2 a 2)

Moraxelle

Ossidasi positive Può essere ospite innocuo delle prime vie aeree 39

Moraxelle

Agente eziologico di: sinusite , otite, esacerbazioni acute della bronchite cronica Generalmente sensibile agli antibiotici bambini Sterile (20-35%)

Anaerobes

(2-5%)

S.pyogenes

(2-5%)

M.catarrhalis

(15-20%) Principale mec. di R: produzione di beta-lattamasi (BRO-1 e BRO-2)

>90% in tutto il mondo

adulti

M.catarrhalis

(2-10%)

Anaerobes

(0-9%)

S.aureus

(0-8%)

Strep spp.

(3-9%) Other (4%)

H.influenzae

(22-35%)

S.pneumoniae

(25-30%)

H.influenzae

(15-20%)

S.pneumoniae

(20-43%) 40

POLMONITE

Infezione del parenchima polmonare modalità di accesso dei m.i.

inalazione dall’ambiente e da altri individui -aspirazione (dalla cavità orale o dallo stomaco) -microaspirazione vie aeree sup. a inf.

-estensione da evento comune passaggio m.i. da infezione delle medie vie -via ematica rara

POLMONITE acuta

broncopolmonite : focolai sedi di lesioni essudative variabile, e infiltrative, disseminati Essudato catarrale, emorragico, purulento o in n

confluenti.

fibrinoso, polmonite lobare o franca : intero lobo polmonare polmonite interstiziale : tipicamente virale, tessuto connettivo interstiziale

salute,

POLMONITE acuta

Può colpire soggetti in perfette condizioni di tuttavia esistono fattori predisponenti: 1)compromissione di meccanismi difensivi locali 2)compromissione immunità 3)patologie infettive nelle alte vie respiratorie 4)lesioni infettive locali che predispongono a sovrainfezione

POLMONITE acuta

Adulti : + batteriche – virali bambini comunitaria: atipici di : + virali - batteriche morte

S.pneumoniae

nei + importante ricoverati-ventilazione agente eziologico batterico. H.influenzae, S.aureus, germi nosocomiale:letalità elevata (20-60%), principale causa assistita, intubazione- Enterobacteriaceae



in pz.

immunocompromesso: P.carinii, Rhodococcus equi.

P neonatale :S.agalactiae Aspergillo, CMV, C.neoformans, Legionella, Micobatteri, Nocardia,

POLMONITE acuta agenti eziologici virali più importanti Virus influenzali A e B, parainfluenzali, RSV, adenovirus, morbillo, CMV, VZV, HSV, HBV, hantavirus.

Altri (echovirus, coxsackievirus B, rinovirus)

POLMONITE acuta agenti eziologici fungini più importanti

• Aspergillus: per inalazione i conidi raggiungono gli

alveoli, aspergilloma:ammasso di ife nelle cavità polmonari

• C.albicans:

più comunemente dà altre manifestazioni

• Coccidioides immitis: sintomatologia lieve con

risoluzione spontanea, in certi gruppi etnici, malati AIDS, donne gravide si può avere una forma disseminata letale

POLMONITE acuta agenti eziologici fungini più importanti

• Criptococcus neoformans

: in pz. immunosoppressi AIDS, trapiantati

• Histoplasma capsulatum

: deiezioni uccelli e pipistrelli.

disseminata In



pz.

con AIDS istoplasmosi 50% interessamento polmonare

• P.carinii

:principale causa di polmonite in pz. con AIDS T CD4 < 200/ml chemioprofilassi

ASCESSO POLMONARE

Processo parenchima di origine endogena polmonite acuta o cronica ematica campioni:



suppurativo ascessi multipli liquido necrotico agenti eziologici: batteri e miceti pleurico, bronchiale, BAL… emocoltura



del diffusione spazzolatura

EMPIEMA

Empiema: presenza di germi e PMN nella cavità pleurica agenti eziologici: S.aureus, anaerobi orali, E.coli, K.pneumoniae, S.pneumoniae, S.pyogenes,

E.hystolytica

M.tuberculosis

(più comunemente solo pleurite), Aspergillus,

S.pneumoniae

aspetto microscopico Cocchi Gram+ lanceolati o piriformi disposti coppie (diplococchi) o in corte catenelle capsulati (colorazione negativa)  Catalasi negativi  Anaerobi facoltativi 50

Esame microscopico

• A fresco, Gram, colorazione negativa • Idoneità del campione (>25 leucociti e <10 cellule epiteliali squamose per campo)

Colorazione negativa

Murray

et al

., 2000 51

Campioni di espettorato -broncoaspirato

   

L’esame di GRAM è visto come:

 

Non INVASIVO SEMPLICE



VELOCE



ECONOMICO



UTILE per stabilire la terapia iniziale SVANTAGGI Mancanza di un gold standard Variabilità Intra-osservatore 30-40% dei pazienti non producono campioni bassa sensibilità (35-60%)

BASSA SENSIBILITA’ del GRAM Può essere una IMPRESSIONE FALSA conseguente a: Uso Indiscriminato nei pazienti anche in assenza di prove CLINICHE O RADIOLOGICHE accurate di polmonite Uso su pazienti che sono stati PRETRATTATI con antibiotici Processamento di campioni NON IDONEI (non profondi)

Su campioni IDONEI La colorazione di GRAM permette la visualizzazione di un tipo batterico predominante E SE I RISULTATI Sono riferiti RAPIDAMENTE posso aiutare nella scelta della molecola più appropriata

CAMPIONI FIBRO-BRONCOSCOPICI

La colorazione di Gram del fluido rappresenta una buona guida per la terapia mentre si attende l’esame colturale Un esame di Gram positivo predice una crescita di > 10 3 CFU/ ml con una sensibilità dell’ 80%

BRONCOLAVAGGIO

Esame microscopico delle cellule: > 5% contenenti batteri: diagnosi positiva con sensibilità di > 90% e specificità vicina al 100%.

colorazione di GRAM Liquor

• •

Per

S.pneumoniae

specifictà e sensibilità elevata: circa 90% Sensibilità aumenta con il n

di germi



necessario concentrare il liquor

S.pneumoniae

aspetto macroscopico colonie su AS   1mm  -emolitiche (  in anaerobiosi) più mucose rispetto a quelle degli altri viridanti colonie mucose (  maggiore) aspetto a pedina di dama (colonie vecchie ) 57

(Gram) 

Pneumococchi

Diagnosi microbiologica Materiali: espettorato, sangue, esame microscopico diretto diplococchi G+ isolamento colturale identificazione   colonie  -emolitiche test optochina test sali biliari omniserum 58

Esame colturale

•Alfa emolisi •Colonie più mucose •Colonie più grandi •A pedina di dama Murray

et al

., 2000 59

Saggi per l’identificazione di

S.pneumoniae

Optochina : S.pneumoniae opto-S Limiti:esistono pneumococchi opto-R e streptococchi viridanti, se inoculo basso, possono essere inibiti Sali biliari : S.pneumoniae bile-S Limiti: ceppi con lisi ritardata Agglutinazione : siero polivalente Limiti: cross reattività con altri streptococchi viridanti

Murray

et al

., 2000 60

S.pneumoniae

struttura parete 61

Pneumococchi

Patogenesi ed epidemiologia • patogeni dell’uomo che colonizzano naso faringe (% variabile) • Popolazione bersaglio bambini, anziani • Fattori predisponenti: precedente malattia respiratoria virale (influenza, morbillo) o altre condizioni all’epitelio bronchiale e/o interferiscono con l’eliminazione dei batteri • Responsabile di 3-5 milioni di casi di morte nel mondo/anno che provocano danni 62

Pneumococchi

Patogenesi ed epidemiologia ↙

Prime vie aeree

↘

Vie respiratorie profonde

polmonite

circolo sanguigno ↓ ↓

pneumolisina batteriemia ↘

SNC

Meningite ↙

↓ ↓ seni, orecchio medio

sinusite, OMA 63

Pneumococchi

Fattori di patogenicità

•

CAPSULA

complessi  potere antifagocitario • Composizione: polisaccaridi semplici e • 90 sierotipi differenti (reazione di rigonfiamento capsulare) • Fenomeno di trasformazione capsulare • ceppi mutanti non capsulati non virulenti 64

Pneumococchi

Fattori di patogenicità

• PNEUMOLISINA • meccanismo d’azione: pori transmembrana • distrugge integrità dell’epitelio respiratorio  riduzione del battito ciliare • distrugge integrità della barriera endoteliale  diffusione dagli alveoli al circolo sanguigno 65

Pneumococchi

Fattori di patogenicità

• proteasi per IgA sieriche • autolisina  e acidi teicoici • neuraminidasi   sialico sulle mucose : impedisce la reazione di intrappolamento dei batteri nella mucina operata dalle IgA lisi cellulare con liberazione di pneumolisina, frammenti di peptidoglicano attivazione complemento (via alternativa) taglia residui di acido 66

Pneumococchi

Fattori di patogenicità

• Jaluronidasi: invasina • Adesina A di superficie (Psa A): omologia di sequenza con altre adesine streptococciche, mutanti PsaA non virulenti • proteina legante colina (Cbp A) Promuovono adesione a pneumociti e cellule endoteliali 67

Pneumococchi

manifestazioni cliniche

Polmonite lobare

S.pneumoniae

Trasmissione per via aerea si moltiplica a livello degli alveoli  edema sieroso PMN e GR (espettorato rosa) Passaggio nel circolo sanguigno  batteriemia (25-30% dei casi) No danno strutturale al polmone Sintomi: intensa astenia, dispnea, dolore toracico puntorio, tosse produttiva, rialzo termico e brivido scuotente Casi fatali  20% In pazienti defedati in seguito a polmonite: endocarditi e artriti

sinusite ed otitie media acuta

normalmente precedute da un infezione virale del tratto respiratorio superiore O.M.A principalmente nel bambino Sinusite colpisce pazienti di tutte le età Focolaio di partenza di una meningite acuta

meningite

ESAME COLTURALE DELLE SECREZIONI RESPIRATORIE

• • • • • •

Valore dell’ esame culturale dell’espettorato in ROUTINE: DISCUTIBILE per patogeni diversi da: Mycobacterium,

Legionella

Esame quantitativo: non garantisce migliori risultati sensibilità drasticamente ridotta in pazienti in terapia antibiotica. Il Gram può essere più predittivo per

S.pneumoniae e Haemophilus

I risultati dell’esame colturale possono NON CORRELARE con quelli ottenuti dall’emocoltura,dal liquido pleurico o dagli esami sierologici Sensibilità eccellente quando SOLO UNA SPECIE è presente BRONCOASPIRATO : esame quantitativo 10 5 cfu/ml Carrol, JCM, 2001

ESAME COLTURALE DELLE SECREZIONI RESPIRATORIE



CAMPIONI FIBRO-BRONCOSCOPICI Sensibilità (70-97%) e Specificità (95-100%)



ESAME COLTURALE QUANTITATIVO BREAKPOINT: > 10 4 organismi/ml



TASSO DI FALSI NEGATIVI ALTO:



sito di campionamento (differenze anche di 50-volte tra aree adiacenti)



dopo terapia antibiotica



stadio iniziale di polmonite



RISULTATI FALSI POSITIVI CON:



pazienti con bronchite cronica



pazienti con danni strutturali al polmone

ESAME COLTURALE DELLE SECREZIONI RESPIRATORIE LAVAGGIO BRONCOALVEOLARE

• • •

Il campione deriva da circa 100 milioni di alveoli, un area molto più grande di quella analizzata mediante broncoscopia. QUANTIFICAZIONE.

LIMITE DIAGNOSTICO: 10 4 Sensibilità e specificità



CFU/ ml 95-100% ESTREMAMENTE UTILE NELLA POLMONITE ASSOCIATA A VENTILAZIONE

ESAME COLTURALE DELLE EFFUSIONI PLEURICHE

Incidenza delle effusioni varia con i patogeni: S.pneumoniae: 10% Enterobatteri e Pseudomonas: 50%-70% S.pyogenes: 95% Quando le colture sono positive la specificità e la sensibilità sono circa 100%

EMOCOLTURA

Le emocolture sono positive solo nel 10-30% dei casi Ospedalizzati di CAP Nonostante questa bassa sensibilità la maggior parte delle linee-guida raccomandano questo test Sensibilità è aumentata nei pazienti con



CAP grave



avanzata



HIV bambini

 

neoplasie



età residenza protetta

EMOCOLTURA

•

Quasi sempre batteriemia positiva nei casi di meningite

•

Talvolta positiva anche con liquor negativo

•

Sempre raccomandata

BLOOD CULTURE

At least 2 samples per day Time to positivity may vary High specificity helps in guiding etiological therapy

Ricerca Antigene Urinario

Mette in evidenza : antigene C polisaccaridico di parete Vantaggi: Campione facilmente ottenibile Test semplice e veloce: 15 min Non influenzato da una precedente terapia antibiotica Sensibilità e specificità: 70% circa 60% (aumenta nei pazienti batteriemici) e Limiti: falsi positivi nei bambini Consigliato nel paziente adulto ad alto rischio per cui non è possibile ottenere un risultato dimostrativo con il Gram

Butler et al., 2003;

Roson et al., 2004

Ricerca Antigene C-polisaccardico nel liquor

In caso di

meningite

ricerca antigene urinario: bassa sensibilità, ma buona direttamente su liquor Vantaggi: Test semplice e veloce: 15 min Non influenzato da una precedente terapia antibiotica Sensibilità uguale o inferiore al Gram Costo più elevato del Gram

Ricerca DNA

PCR e Real-time PCR



POSSIBILE amplificazione di geni ply (pneumolisina) e lyt (autolisina) e r-RNA 16S ma rimane



COSTOSA e SPERIMENTALE (non per tutti i laboratori) Estrema sensibilità non permette in alcuni campioni la differenziazione tra INFEZIONE e COLONIZZAZIONE



Applicabile a : liquor, emocoltura, sangue intero Schuurman et al., 2004

Streptococcus pneumoniae

• Si conoscono 90 sierotipi ma 35 solo 30 hanno rilevanza in patologia umana • Solo pochi sierogruppi sono responsabili della maggior parte delle

forme invasive (4, 6, 9, 14, 18, 19,23, )

• Sono quelli che MEGLIO ADERISCONO alle mucose e che evolvono verso la antibiotico-resistenza 79

Sierotipizzazione

Si esegue con sieri specifici •Reazione di rigonfiamento capsulare (Quellung reaction) Cross reattività all’interno dei sierogruppi •Agglutinazione Ceppi non tipizzabili 1%  centro specializzato invio a 80

Streptococcus pneumoniae

La distribuzione dei sierotipi funzione del tempo e delle varia zone geografiche in

Sierotipizzazione

Importante per determinare l’utilità dei vaccini in una determinata area geografica

Streptococcus pneumoniae

In Italia i dati di sierotipizzazione disponibili ( limitati ) indicano che circa:

•l’80% dei ceppi orofaringei colonizzanti •l’80% dei ceppi di

S.pneumoniae

isolati da casi di •l’80% su patogeni provenienti da emocolture meningiti appartengono ai 7 sierogruppi inclusi nel vaccino epta-valente Questi dati ben si confrontano con le percentuali di

coverage

riportate dalla letteratura per Europa, Nord America, Africa e Oceania .

Marchese et al., MDR, 2000; Marchese et al., Emerg. Infect. Dis., 2002; Pantosti et al., CID 2000

Pneumococchi

saggio degli antibiotici Diffusione da disco: • Oxacillina per i beta-lattamici • Oxa-S: ceppo sensibile a tutti i beta lattamici • Oxa-R:ceppo resistente alla penicillina, ma non necessariamente a tutti i beta lattamici 83

Pneumococchi

Resistenza agli antibiotici- Approccio terapeutico-profilassi

• Anni ’40 introduzione penicillina • anni’80-’90 diffusione resistenza (pen, macrolidi, SXT,Ch, Tc) a livello mondiale • Italia: penicillino-resistenza



della 15 20% 30-40% eritromicino-resistenza

 84

S.pneumoniae

1944

Thanks to PENICILLIN….He Will Come Home!

S.pneumoniae

1967

Papua Nuova Guinea : descrizione del primo ceppo pen-I (MIC: 0.12mg/L) 86

cloramfenicolo



-lattamici macrolidi

S.pneumoniae

multi-resistente

tetraciclina fluorochinoloni cotrimossazolo

Evoluzione della Resistenza (%) alla penicillina in

al

ia 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 1992 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 % R

88 Marchese

et al

., 1996: Marchese

et al

., 2001; Marchese

et al

., 2003

Evoluzione della Resistenza (%) ai macrolidi in Italia

50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 % R

89 Marchese

et al

., 1996: Marchese

et al

., 2001; Marchese

et al

., 2003

Problematiche di resistenza emergenti

•

Fluorochinoloni :

segnalazioni da alcune aree geografiche (Hong Kong, Canada).

•

Glicopeptidi :

Nel 2000 descrizione del primo ceppo clinico tollerante a vancomicina in paziente pediatrico con meningite recidivante Secondo ceppo clinico segnalato in Colombia 2003 Ho Po

et al

. AAC, 1999; Chen

et al

., 1999; McCullers

et al

., CID, 2000, Hidalgo

et al

., 2003

S.pneumoniae

rilevanza clinica della resistenza

• Resistenza ai

beta-lattamici

: importante quando MIC alla penicillina  4mg/L e nel paziente immunocompromesso

I bassi livelli di resistenza possono essere superati in vivo

• Resistenza ai

macrolidi

: difficile stabilire una correlazione, tuttavia sono state descritte recidive fatali di polmonite sia con ceppi

erm

che con

mef

• Resistenza ai

fluorochinoloni

: descritti alcuni casi 91 di fallimento terapeutico Mandell

et al

. CID 2003

Conclusioni



-lattamici aumento

mondo : resistenza alla penicillina in

costante

in ITALIA (mediamente 16%) e nel Amoxicillina : supera completamente L-L pen-R e quasi completamente H-L pen-R Cefalosporine 3aG iniettabili: superano quasi completamente L-L e H-L pen-R 92

Conclusioni

•

macrolidi

: resistenza in ITALIA (% > 40) e nel mondo

costante aumento

in • • prevalenza alto-livello MLS B , ma in diminuzione

SXT, Tetraciclina

: resistenza in in ITALIA (% ~ 30) e nel mondo

costante aumento nuovi fluorochinoloni

: resistenza rarissima ITALIA e resto del mondo (<1%) in 93

Pneumococchi

Resistenza agli antibiotici- Approccio terapeutico-profilassi

OMA, sinusite

: amoxicillina, cefalosporine

Polmonite

: penicillina, amoxicillina, macrolidi (anche per i fluorochinoloni, vancomicina

Meningite

pazienti allergici) : penicillina, cef. di 3 ridotta risposta anticorpale Copertura attesa oltre 90% Copertura attesa molto variabile a --ceppi G PEN-R: (cefotaxime, ceftriaxone), ch-- ceppi PEN-R: vancomicina, rif, ch Vaccino 23-valente: poco o per nulla efficace nei bambini al di sotto dei 2 anni e nei soggetti con Vaccino coniugato eptavalente: + immunogeno 94

Micoplasmi

• Le forme capaci di vita autonoma più piccole (125-250nm) • Totale assenza di parete cellulare (no beta-lattamici) (pleiomorfi) • Membrana a tre strati ricca di steroli • Aerobi obbligati (

M.pneumoniae

) aerobi-anaerobi facoltativi • Difficili da coltivare • Colonie aspetto a “uovo fritto” 95

Micoplasmi

• sono ubiquitari, parassiti di diverse • • specie animali e vegetali • 11 specie colonizzano o causano malattia nell’uomo

M.pneumoniae

: infezioni dell’apparato respiratorio

M.hominis, M.genitalium, U.urealyticum

infezioni genito-urinarie : 96

M.pneumoniae

• Si moltiplica sulla superficie delle cellule epiteli (adesine e citolisina emolitica) (affinità) degli • Agente eziologico di polmonite atipica primaria (nel pz.

Giovane 2 ° a S.pn) • Danneggiamento epiteli e innesco processo flogistico, fase iniziale non grave poi precipita • Si comporta da superantigene: stimola le cellule infiammatorie a migrare nel sito d’infezione e a rilasciare citochine • Ricerca diretta e ricerca indiretta Gli anticorpi sono diretti contro i glicolipidi della membrana esterna , comuni ad altri microorganismi o tessuti  falsi + in pz. Infettati da altri micoplasmi o con meningite batterica, sifilide o pancreatite 97 • Terapia: macrolidi, tetracicline e fluorochinoloni

Chlamydie

• Piccoli batteri gram • Parassiti endocellulari obbligati (non producono ATP) • Presenza di porine MOMP (antigeni diversi: serovar) • Assenza di peptidoglicano (no sensibilità  -lattamici), strato di prot. ricche di cisteina CRP (cystein-rich protein) • Ciclo dimorfico:corpo elementare (forma infettante) e corpo reticolare (forma intracellulare) • Terapia: 1 a scelta: tetracicline, macrolidi, 2 fluorochinoloni a : 98

C. pneumoniae

• Identificata nel 1976 • Causa CAP di modesta gravità nei giovani • L’infezione asintomatica è abbastanza comune (nella maggior parte degli adulti) • Possibile associazione con malattia ischemica del miocardio (corpi e. nelle lesioni dell’endotelio coronarico) • Diagnostica:ricerca di anticorpi nel siero, sonde ad acidi nucleici ricerca antigeni con immunofluorescenza 100

Legionella

Con il nome Legionella si identifica un gruppo di batteri costituito da circa 44 specie, suddivise in 70 sierogruppi. Circa la metà di queste risultano patogene ed in particolare la

Legionella pneumophila

di sierogruppo 1 e 6 è quella maggiormente implicata nella patologia umana.

Edelstein and Cianciotto, PPID, 2005

Legionella

Isolata dal tessuto polmonare di soggetti deceduti per una forma di polmonite partecipanti ad un convegno di Legionari Americani, in un albergo di Filadelfia nel 1976 ed etichettata come "

malattia dei legionari

Da materiali umani oltre una dozzina di specie diverse, ma nell’85% dei casi:

L.pneumophila

(70-75%) e

L. micdadei.

Edelstein and Cianciotto, PPID, 2005 102

Filadelfia , 1976: 200 casi , 29 morti

Legionelle

B astoncini Gram-, aerobi, sottili e pleomorfi, mobili per uno o più flagelli polari o laterali si nutrono del materiale organico presente nell’ambiente.

Edelstein, MCM, 2007 104

Legionella

Estremamente esigenti dal punto di vista nutrizionale (in laboratorio) per la crescita è necessaria la presenza di L cisteina e sali di ferro che stimolano il loro metabolismo Colonie visibili dopo 3 giorni di incubazione Edelstein, MCM, 2007 105

Legionelle

Parassiti intracellulari facoltativi, si moltiplicano nei protozoi, nei fagosomi dei monociti e dei macrofagi alveolari

Edelstein and Cianciotto, PPID, 2005 106

Legionella: microorganismo intracellulare. Protozoi: riserva ambientale di legionelle; cavalli di Troia

Hartmanella vermiformis

Human alveolar epithelial cells 4h 12h Transmission electron micrographs of

Hartmanella vermiformis

(A and B) and WI-26 type I human alveolar epithelial cells (C and D) infected with

L. pneumophila

AA100 at 4 h (A and C) and 12 h (B and D) postinfection. The open arrows in panels A and C indicate RER-surrounded phagosomes, while the b's indicate bacteria. Note that the whole cell (B and D) becomes heavily infected with numerous bacteria (a few hundred to a thousand) by 18 h postinfection.

Hartmanella vermiformis (un’ameba) che sta entrando in contatto con

Legionella Legionella

persiste nelle amebe all’interno di vacuoli. In un modo che rappresenta un modello molto interessante per l’interazione con i macrofagi alveolari L’inizio di un’interazione. che probabilmente rappresenta il modus vivendi abituale per Legionella

Legionella

ALTRI FATTORI DI VIRULENZA

Produzione di una serie di enzimi proteolitici

(fosfolipasi C

metallo-proteasi)

in grado di danneggiare gravemente le cellule parassitate.

Hsp60 aumenta invasione (cell. epiteliali) Resistenza ai peptidi cationici (rcp) Fosfatasi, RNasi, lipasi, SOD, lattoferrina, ecc

Citotossina

Fosfatasi

(blocca la produzione di anione superossido da parte dei neutrofili).

Edelstein and Cianciotto, PPID, 2005 109

Legionelle

EPIDEMIOLOGIA

Distribuzione ubiquitaria: presenti in diversi habitat caratterizzati dalla presenza di acque dolci superficiali, che possono occasionalmente contaminare acque di umidificazione di impianti di condizionamento, acque non trattate ed usate a scopo industriale o domestico, pulviscolo atmosferico.

Parassiti di amebe e protozoi ciliati, in biofilm 110

Legionelle

E' presente a basse concentrazioni negli ambienti acquatici senza che ciò dia luogo ad alcuna patologia (spesso non rilevabili analiticamente).

Le patologie possono invece insorgere soltanto quando il batterio prolifera e si porta a concentrazioni elevate in sistemi idrici artificiali che non siano adeguatamente progettati, realizzati e mantenuti.

Legionella

    Trasmissione: avviene per inalazione di batteri presenti nell’aerosol prodotto da sistemi di condizionamento o docce contaminati.

Provoca un processo infiltrativo lobare: polmonite purulenta acuta.

Entra all’interno dei macrofagi e dei monociti per fagocitosi: mentre l’attività dei vacuoli fagosomiali si arresta, i batteri si replicano e lisano le cellule.

No trasmissione interumana.

Edelstein and Cianciotto, PPID, 2005 112

Le patologie causate da Legionella sono localizzate al tratto respiratorio Malattia del legionario Da una polmonite blanda che non richiede ospedalizzazione (walking pneumonia) Ad una polmonite multilobare grave, mortale Febbre di Pontiac Simil-influenzale Guarisce spontaneamente Le differenze nella gravità Sono probabilmente dovute allo stato immunitario delle persone colpite

Legionelle



SINDROMI CLINICHE

L’infezione asintomatica è frequente in tutti i gruppi d’età.

 i fattori di rischio sono il fumo, bronchite cronica, enfisema,terapia con steroidi, diabete mellito 

L. pneumophila

(sierotipi 1 e 6) provoca una grave forma di polmonite detta "malattia dei legionari", spesso complicata da lesioni renali ed epatiche e può presentare una mortalità elevata in assenza di pronto intervento terapeutico.

 forma febbrile simil-influenzale, con tendenza spontanea alla guarigione, nota come "

febbre di Pontiac

“  ruolo essenziale svolto dalle condizioni immunitarie dell’ospite al momento dell’infezione 114

Legionella

DIAGNOSI DI LABORATORIO



Campioni:

liquido pleurico, liquido di lavaggio bronchiale, frammenti bioptici polmonari e sangue.

Le legionelle si colorano debolmente con il colorante di Gram.



Esame microscopico:

dimostrazione mediante immunofluorescenza

diretta

nei campioni clinici 

Esame colturale:

atmosfera al 3-5% di CO2, temperatura 35ºC, crescita lenta, formazione di piccole colonie (1-3 mm) con aspetto di vetro smerigliato (BCYE). L’isolamento è difficile dall’espettorato per la presenza di PMN Tronel and Hartmann, Lett Appl Microbiol, 2009 115

Legionella

DIAGNOSI DI LABORATORIO



Rivelazione antigenica:

di antigeni di Legionella nelle urine dei pazienti con metodi immunologici.

è possibile dimostrare la presenza 

Test sierologici:

ricerca di anticorpi specifici mediante reazioni di immunofluorescenza

indiretta

utilizzando come antigene legionelle da coltura

in vitro,

un aumento del titolo anticorpale di 4 o più volte (fino a 128 o più) è considerato diagnostico. La risposta potrebbe essere ritardata con un aumento del titolo non osservabile fino a dopo 3 settimane di malattia. Titoli elevati possono occasionalmente persistere per lunghi periodi di tempo.

Tronel and Hartmann, Lett Appl Microbiol, 2009 116

Legionella

qPCR Determina il numero dei genomi, ma non sempre si ha un corrispondente numero di CFU (causa VBNC) Uso di etidio monoazide che si lega al DNA delle cellule morte o con parete compromessa che non può essere amplificato Tronel and Hartmann, Lett Appl Microbiol, 2009 117

Legionella

•

TERAPIA



In vitro

le Legionelle sono sensibili ad un ampio spettro di farmaci antibatterici.

 Per la loro localizzazione intracellulare,

in vivo

sono sensibili a pochi farmaci:

MACROLIDI: azitromicina, claritromicina, (eritromicina), rifampicina e alcuni chinoloni (levofloxacina, ciprofloxacina)

118

LE INFEZIONI DELLE BASSE VIE RESPIRATORIE

Rappresentano, a livello mondiale, la principale causa di morte in seguito ad infezione

Pinner et al., JAMA, 1996

LE INFEZIONI DELLE BASSE VIE RESPIRATORIE

La POLMONITE ACQUISITA IN COMUNITA’ nota come CAP (

COMMUNITY-ACQUIRED PNEUMONIA

) è quella che incide maggiormente

Pinner et al., JAMA, 1996

CAP - necessita ospedalizzazione L’INCIDENZA VARIA SIGNIFICATIVAMENTE DIPENDE DAL PAESE CONSIDERATO (DISPONIBILITA’ DI FARMACI APPROPRIATI DA PARTE DEL MEDICO DI BASE) E DELL’ETA’: 20-60%

Bartlett et al., CID, 2000

EZIOLOGIA DELLE CAP

PATOGENI MICROBICI > 100

BATTERI: aerobi, anaerobi, Gram +, micobatteri BATTERIO-SIMILI: MCL, Coxiella,

Nocardia

(FUNGHI: patogeni, opportunisti) VIRUS: influenza e hantavirus Bartlett et al., CID, 2000

L’EZIOLOGIA DELLE CAP VARIA



popolazione studiata(età)



caratteristiche dei pazienti (fattori di rischio)



area geografica considerata



studi microbiologici

ANCHE PER I PAZIENTI OSPEDALIZZATI VI E’ UN 40-60% DI CASI PER I QUALI NON E’ POSSIBILE OTTENERE UNA DIAGNOSI

LA CAP A LIVELLO DOMICILIARE Mortalità



1% POCHI STUDI e DATATI LA VALUTAZIONE MICROBIOLOGICA: MOLTO RARA

CONSENSUS

Micoplasma

(correlato all’età)

>Chlamydia > S.pneumoniae >H.influenzae > altri

Mandell et al., CID, 2000

CAP

GRAVE

CONSENSUS

S.pneumoniae: la causa PIU’ COMUNE (fino al 55%) 60% di tutte le CAP batteriemiche (



10%) C.pneumoniae: fino al 10 % (epidemico) H.influenzae: fino al 9%, particolarmente in pz con BPCO Enterobacteriaceae: particolarmente negli anziani MS-S.aureus (influenza): P.aeruginosa: RARA ( < 0.2%) Legionella: soprattutto pneumophila 1, RARA Mandell et al., CID, 2000

CAP GRAVE



In PAZIENTI con BPCO: INFEZIONI MISTE FREQUENTI (età): H.influenzae, S.pneumoniae, C.pneumoniae, Enterobatteri, MS-S.aureus



CAP GRAVE (mortalità 35-50%) e CAP nelle ICU: S.pneumoniae (il PIU’ COMUNE) seguito da Enterobacteriaceae, Legionella Torres et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med., 1996: Bartlett et al., CID, 2000; Mandell et al., CID, 2000

TRATTAMENTO DELLE CAP

LE DIFFICOLTA’ VANNO CONTROLLATE



l’ EZIOLOGIA SPESSO rimane SCONOSCIUTA per cui si rende necessario l’instaurarsi TEMPESTIVO di una (





) TERAPIA EMPIRICA



SFAVOREVOLE IMPATTO DELLA RESISTENZA AGLI ANTIBIOTICI SULLA RISPOSTA CLINICA

RESISTENZA dello S.pneumoniae: CONSEGUENZE CLINICHE



La RESISTENZA alla PENICILLINA (MIC



4 mg/L) POTREBBE NON RAPPRESENTARE UNA MINACCIA ( MORTALITA’) PER LE INFEZIONI NON-MENINGEE



ANCHE BASSI LIVELLI di RESISTENZA ai MACROLIDI PORTANO A FALLIMENTI CLINICI E BATTEREMIE IMPROVVISE NELLE CAP



La RESISTENZA ai FQ (NUOVI COMPOSTI) PORTA A FALLIMENTI CLINICI NELLE CAP Meera et al., CID, 2000; Bush et al., CID, 2000; Low et al., NEJM, 2001

La TERAPIA INIZIALE più APPROPRIATA per il trattamento di una CAP in tutti i pazienti e particolarmente



negli anziani



nei pazienti con BPCO DEVE INCLUDERE LA COPERTURA DI:

S.pneumoniae

, H.influenzae,

Enterobacteria, MS-S.aureus

INFEZIONI DELLE BASSE VIE RESPIRATORIE UN TRATTAMENTO ADEGUATO, NELL’OTTICA DI PREVENIRE L’OSPEDALIZZAZIONE DEVE GARANTIRE LA COPERTURA DI TUTTI I PATOGENI EXTRACELLULARI INDIPENDENTEMENTE DA POSSIBILI CARATTERI DI RESISTENZA Le CEFALOSPORINE PARENTERALI di 3 a GENERAZIONE HANNO QUESTO TIPO di SPETTRO

Le CEFALOSPORINE PARENTERALI di 3 a GENERAZIONE

IN ITALIA SONO DISPONIBILI PER IL MEDICO DI BASE DIVERSE CEFALOSPORINE PARENTERALI di 3a GENERAZIONE, che vengono ampiamente utilizzate IN AMBITO DOMICILIARE

Sessa, ISAIA STUDY, 2001

Le CEFALOSPORINE PARENTERALI di 3a GENERAZIONE

 GLI ASPETTI DISTINTIVI DI QUESTI FARMACI in termini MICROBIOLOGICI e di FARMACOCINETICA/FARMACODINAMICA RISPETTO AI FARMACI ORALI HANNO CONTRIBUITO A: DIMINUIRE LE PERCENTUALI DI RESISTENZA nello

S.pneumoniae

e in ALTRI PAOGENI RESPIRATORI PER LA VELOCITA’ DI BATTERIOCIDIA E PER LE MBC MANTENUTE NEI TESSUTI   AUMENTO DELL’EFFICACIA TERAPEUTICA DELLA TERAPIA INIZIALE RIDUZIONE DELLA NECESSITA’ DI OSPEDALIZZARE

Le CEFALOSPORINE PARENTERALI di 3a GENERAZIONE EVIDENZIANO UN’ ATTIVITA’MOLTO DIVERSA nei riguardi di

S.pneumoniae

il PIU’ IMPORTANTE PATOGENO RESPIRATORIO

CONFRONTO IN TERMINI DI POTENZA

IN VITRO

DELLE CEFALOSPORINE PARENTERALI di 3a GENERAZIONE NEI RIGUARDI DI

S.pneumoniae

FARMACO CARATTERISTICHE CEFTRIAXONE CEFOTAXIME CEFODIZIME Ha dei BREAKPOINTS SPECIFICi dell’ NCCLS Supera la resistenza alla LL penicillina e quella alla HL nella maggior parte dei casi Esperienza clinica limitata CEFTIZOXIME CEFTAZIDIME NCCLS Guidelines, 2001 Meno attivo Può essere poco efficace anche su ceppi resistente alla LL-penicillia NON è un farmaco antipneumococcico

QUANDO NELLA CAP SI HA IL SOSPETTO CHE I PATOGENI SIANO ATIPICI LE PIU’ RECENTI LINEE GUIDA INTERNAZIONALI SUGGERISCONO DI ASSOCIARE UN MACROLIDE AD UNA ADEGUATA CEFALOSPORINA PARENTERALE di 3 a GENERAZIONE IDSA, 2000; ERS, 2000; ATS, 2001

ANTIMICROBIAL RESISTANCE

IN RESPIRATORY PATHOGENS

MAY

CONTRIBUTE TO

•

induce therapeutic failures

•

increase morbility

•

increase cost

•

produce excess mortality

Bartlett, et al., Clin. Infect. Dis., 1998.

136

Enterobacteriaceae

   

ß-lattamasi cromosomiche di Tipo I resistenti a diversi farmaci e inibitori suicidi ßL mediati da plasmidi : famiglie TEM e SHV e ESßL (ancora rare in Italia) ßL derivati dalle TEM e resistenti agli inibitori (IRT): in crescita per il largo uso dei farmaci RESISTENZA MULTIPLA AI FQ e AG (permeabilità ) Amicosante et al., AAC, 1999; Marchese et al., AAC, 1999; Livermore, JAC, 2000

Enterobacteriaceae

Synthesis of ESBL

in members of the family

has reached a level of 12 e 18% in Italy

Several ESBL-positive strains

present multiple resistance (fluoroquinolones and aminoglycosides)

138

Problematiche di resistenza agli antibiotici nelle

Enterobacteriaceae

e in

P.aeruginosa

Cefalosporinasi cromosomiche inducibili TEM-1 resistenza alle penicilline antipseudomonas  -lattamasi plasmidiche a spettro esteso Adenil transferasi (resistenza all'amikacina) Impermeabilità (resistenza a tutti gli aminoglicosidi) Carbapenemasi Mutazione nella porina OprD (imipenem-resistenza) Resistenza alla ciprofloxacina (

gyrA, parC

) Eflusso attivo (fluorochinoloni)

Westbrock et al., 1999; Jalal et al.,2000; Ciofu et al., 2001, Murray et al., 2003

Drug Resistance in 1067

Pseudomonas aeruginosa, ISS 2004

20 15 10 5 0 45 40 35 30 25 2,6 11,9 16,8 17,9 23,1 36,4 39,1 Amikacin Piperacillin tazobactam Cefepime Piperacillin Ceftazidime Ciprofloxacin Imipenem 140

Biofilms:

PHENOTYPIC

Antibiotic Resistance Antibiotics may be inactivated by production of enzymes, unsuitable pH, O 2 tension, slow growth, cationic content Lewis, AAC, 2001

141

Where are Biofilms to be found in chronic/recurrent

RTI infections

?

Cystic Fibrosis COPD VAP

Costerton et al., Science, 2002

142

Moxifloxacin and biofilm production by coagulase-negative staphylococci Perez-Giraldo C

Gonzalez-Velasco C

Sanchez-Silos RM

Hurtado C

Blanco MT

Gomez-Garcia AC

The in vitro activity of moxifloxacin against 41 strains of coagulase-negative staphylococci was determined. A relationship between the activity of moxifloxacin and biofilm formation was detected. Moxifloxacin concentrations of 2, 10, 50 and 100 x MIC produced a log decrease in viable count (included in a biofilm) of 0.20, 0.37, 1.10 and 1.69, respectively. 143

Chemotherapy, 2004

Int J Antimicrob Agents., 2006

Treatment of implant-associated infections with moxifloxacin : an animal study.

Kalteis T

Beckmann J

Schroder HJ

Schaumburger J

Linde HJ

, The efficacy of moxifloxacin in the treatment of an implant-associated infection by

Staphylococcus aureus

was compared with vancomycin in an animal study Biofilm were measured Moxifloxacin achieved a highly significant decrease in the microbial counts in the bone and soft tissue and in the biofilm (P<0.001). Efficacy of moxifloxacin was significantly greater than that of vancomycin (P<0.01). Vancomycin did not reduce the microbial count significantly compared with the control group 144

ACTIVITY OF DIFFERENT DRUGS ON BACTERIAL PATHOGENS OF RESPIRATORY TRACT INFECTIONS Optimal RTI Spectrum of Activity Telithromycin Macrolides Amoxi-clav-Cephalosp.

Fluoroquinolones

S.pyogenes S.pneumoniae

H. influenzae M. catarrhalis

Atypicals ER SP MR SP Gram negative coverage

145

In order to -

Eradicate pathogens

Prevent Development of Resistance -Avoid Recurrences Hinder biofilm formation

Therapia Sterilisans Magna

Should be Attempted

146

P.EHRLICH NOBEL LAUREATE 1908

Frapper fort, frapper vite

OR

USE THE BEST FIRST

The Lancet, August, 16, 1913 147

Particolari aspetti delle infezioni in terapia intensiva

 Le infezioni in terapia intensiva presentano una incidenza 5-10 volte superiore rispetto a quelle che si verificano in altri reparti  Il 35-50 % delle polmoniti complessivamente considerate si riscontrano in questi reparti  La mortalità complessiva può superare il 25%  L’eziologia è polimicrobica (50%) sostenuta prevalentemente da Gram-negativi multiresistenti 148

CARBAPENEMICI

Massima espressione evolutiva degli antibiotici



-lattamici

•

Spettro amplissimo

•

Resistenza all’idrolisi enzimatica verso la maggior parte degli enzimi

149

Percentuale di resistenza – P. aeruginosa – E. coli –

K. pneumoniae – Enterobacter spp – Serratia spp–

S. maltophilia – Acinetobacter spp n

1383 ceppi 60 50 40 30 20 10 0

Am ika cin Im a ipe ne Cip m rof lox ac Ge ina nta mi cin To a bra mi cin Ce a fta zid im Ne e tilm Co icin trim a os sa zo Az lo tre on am Pip era cill ina 150

Antibiotico-resistenze in terapia intensiva: studio multicentrico

K. pneumoniae: 57,9% produttori di



-lattamasi a spettro esteso

CONCLUSIONI I 1) Questo studio epidemiologico in terapia intensiva è in perfetta correlazione con altri studi italiani e stranieri 2) Eccezione verso studi stranieri: incremento dell’isolamento di Stenotrophomonas maltophilia 3) Incremento generalizzato di resistenza a tutti gli antibiotici in tutti i centri italiani coinvolti: disomogeneità tra nord e sud (diversa politica di uso degli antibiotici?)

152

CONCLUSIONI II 4) La resistenza per produzione di ESBL è in incremento in tutti i centri italiani. Imipenem mostra incrementi di resistenza significativi solo in P. aeruginosa che comunque risulta il microrganismo più resistente agli antibiotici 5) Valutazione temporale dell’attività di imipenem verso batteri Gram-negativi.

Imipenem mostra un ottimo comportamento nelle valutazione temporale della sua attività verso i patogeni Gram-negativi

153