Transcript PENUAAN (AGING) dan KEMATIAN SEL

PENUAAN (AGING)
dan
KEMATIAN SEL
(CELL DEATH)
DWI WINARNI
Biology Department
Faculty of Science and Technology
Airlangga University
Tingkat
organisme
Tingkat
Sel
- Penurunan fungsi fisiologi
- Peningkatan prevalensi timbulnya penyakit
Pada individu dewasa sehat, fungsifungsi fisiologi tetap berlangsung
tetapi dipelihara pada kondisi basal.
 Penurunan fungsi terlihat pada
semua sistem organ dan
mekanisme homeostatik pada
saat sistem mendapat tantangan
atau tekanan (stress)
Organisme uniselular dan multiselular
hidup harus berusaha untuk dapat
mengatasi agen pengrusak (damaging
agent) ekstrinik dan intrinsik
Akumulasi kerusakan, dapat mengakibatkan
- penurunan fungsi atau kerusakan
komponen-komponen sel,
- perubahan homeostasis jaringan
Akhirnya akan merusak seluruh
jaringan tubuh
PERUBAHAN FISIOLOGI PADA PENUAAN
Fungsi Kardiovaskular
- ↓ heart rate
- ↑ diastolic and systolic volume
- ↓ cardiovascular catecholamine
responsiveness
- ↑ risk for functional compromise
Fungsi Paru
- ↑ residual volume
- ↓ elasticity of structures
- ↓ number of airway-supporting
structure
Metabolisme Karbohidrat
- ↑ glucose intolerance
- ↑ primary defect in insulin resistance
- ↑ postreceptor defect
Pada umumnya ciri-ciri
penuaan muncul
sebagai akibat
ketidakmampuan sel
untuk beradaptasi
terhadap kondisi stress
Tingkat
organisme
Tingkat
Sel
BERDASAR KEMAMPUAN BERPROLIFERASI, SEL
YANG MENYUSUN JARINGAN ORGANISME
MULTISELULAR DAPAT DIBEDAKAN ATAS : :
MITOTIC CELLS
POSTMITOTIC CELLS
pada jaringan yang dapat
Merupakan sel-sel yang
diperbarui(renewable tissue)
terdiferensiasi terminal,
 tetap memelihara
tidak mampu
kemampuan untuk
berproliferasi.
berproliferasi
Organisme sederhana (ex. Caenorhabditis elegans and
Drosophila melanogaster ) tersusun semata-mata oleh
postmitotic cells. Organisme kompleks (ex. mammals)
tersusun oleh baik sel-sel postmitotic maupun mitotic
Adanya jaringan yang dapat diperbarui,
memungkinkan organisme
memperbaiki atau mengganti selsel/jaringan yang rusak
life span
C. elegans dapat hidup hanya beberapa
minggu, Drosophila melanogaster
beberapa bulan, mencit beberapa tahun
dan manusia beberapa dekade
Tetapi …
Kapasitas regenerasi sel/jaringan
merupakan faktor yang
bertanggungjawab terhadap resiko
terjadinya kematian, seperti kanker.
Akumulasi kerusakan meningkatkan
resiko sel-sel mitotic memiliki DNA yang
mengalami modifikasi sehingga bersifat
tumorigenik.
Jika kerusakan demi kerusakan sel terakumulasi
ireversibel, sel-sel mitotic penyusun jaringan akan
menghilangkan kapasitas mitotiknya dengan jalan :
1. Masuk ke dalam permanent cell cycle arrest
(cellular aging/senescence) atau
2. Masuk ke dalam genetic cell death programmes
 die silently, without affecting neighbour cells
(dengan apoptosis atau autophagy).
A. Cell cycle arrest secara permanen pada tahap G1
(Aging/ Senescence)
G1 adalah tahap awal interfase, yaitu
fase saat sel tidak membelah
G1: Gap, sel mengalami recovery dari
pembelahan sel sebelumnya 
mensintesis komponen untuk pertumbuhan
sel dan sintesis DNA
S: Synthesis, replikasi DNA
G2: Gap, sel memastikan semua DNA
tereplikasi secara benar; kromosom mulai
mengalami kondensasi. Sentriol
membelah, dan masing-masing menuju
kutub berlawanan
Stimuli utama penyebab terjadinya aging
- Pemendekan telomer (telomere shortening),
- Kerusakan DNA dan
- stress oksidatif
2 jalur utama terjadinya aging adalah :
Jalur p53
Jalur pRB
TELOMER ADALAH SEKUENS BERULANG
PADA UJUNG KROMOSOM
 MEMBENTUK TUDUNG (CAP)
TELOMER MANUSIA
MENGANDUNG SEKUENS
TTAGGG
AATCCC
YANG BERULANG 500-5.000 KALI
TELOMER
Hibridisasi in situ
DNA probe
mengandung
sekuens
TTAGGG,
menunjukkan
lokasi telomer
pada kromosom
manusia
Telomer dengan sekuens yang sama
ditemukan secara luas pada vertebrata
dan organisme lain
Telomer merupakan bagian penting
dalam fungsi a.l.
• replikasi kromosom
• melindungi kromosom dari nuklease
dan pengaruh agen penyebab
destabilisasi yang lain
• mencegah ujung-ujung kromosom
saling lekat
TELOMER DISINTESIS OLEH
TELOMERASE
TELOMERASE TIDAK DITEMUKAN
PADA SEL-SEL MAMALIA DEWASA
 Panjang telomer berkurang seiring waktu
dan jumlah pembelahan sel
B.1. Kematian sel tanpa mempengaruhi sel tetangga
dengan APOPTOSIS
Apopotosis merupakan bentuk kematian sel terprogram
(programmed cell death) yang berperan utama baik saat
perkembangan embrio maupun pada penuaan organisme
Apopostosis merupakan proses yang melibatkan aktivasi
terkendali protease dan hidrolase l yang mengakibatkan
setruktur-struktur sel terdegradasi dengan cepat
Berbeda dengan kematian sel karena nekrosis (terjadi
kerusakan sel membran dan inflamasi), apoptosis
berlangsung dalam membran utuh, sehingga tidak
berpengaruh terhadap sel tetangganya
Apoptosis dapat dibedakan menjadi
dua fase yaitu:
(a) fase signaling, saat sel memutuskan untuk mati
karena adanya sinyal tertentu
(b) fase eksekusi, sel segera masuk ke program
kematian sel. Sel dapat menggunakan sinyal
tertentu
untuk
mengintegrasi
dan
menginterpretasi sinyal apoptosis dan yang
kemudian
mengaktifkan
proses
kaskade
kaspase (caspase)
Kaspase adalah kelompok protease spesifik, disintesis
sebagai zimogen yang secara enzimatik
Ciri khas apoptosis
•
•
•
•
Kondensasi kromatin (pyknosis),
Fragmentasi DNA (karyorrhexis)
menghasilkan fragmen dengan
panjang sekitar 180-200 bp ,
Pengkerutan sel dan
Bentukan gelembung-gelembung
pada membran sel (membrane
blebbing)
2 jalur utama apoptosis:
 Jalur intrinsik atau jalur mitokondria
(intrinsic /mitochondrial pathways)
 Jalur ekstrinsik (extrinsic pathways)
Beberapa jalur yang dapat
mengakibatkan apoptosis
Jalur
apoptosis
dapat
diinisiasi oleh terikatnya
sitokin yang menginduksi
kematian, seperti ligan Fas
(Fas-L) atau TNFa pada
reseptor membran sel, oleh
berbagai stimuli stress
ekstrasel, atau oleh stimuli
intrasel seperti kerusakan
DNA. Aktivasi reseptor
kematian
diikuti
oleh
rekrutmen
beberapa
protein
adaptor
dan
aktivasi
procaspase-8.
Sejumlah
faktor
intraselular, dapat secara
simultan terinduksi sebagai
respons
stimuli
penginduksi
kematian
(death-inducing
stimuli)
untuk
mengatur
jalur
apoptosis
Fungsi apoptosis
1. Kematian sel (Cell termination)
 untuk sel-sel terinfeksi virus
sel-sel rusak yang mengalami kegagalan
saat perbaikan
sel yang mengalami stress
kondisi-kondisi seperti kelaparan
 sel yang mengalami kerusakan DNA karena
radiasi atau bahan toksik  mencegah
timbulnya kanker
2. Homeostasis memelihara jumlah sel
3. Perkembangan
MESKIPUN BELUM JELAS , JENIS SEL DIDUGA
MERUPAKAN PENENTU APAKAH SEL MEMILIH
MATI ATAU MENGALAMI PENUAAN
 SEL EPITEL DAN FIBROBLAS CENDERUNG MENGALAMI PENUAAN
 LIMFOSIT RUSAK CENDERUNG MENGALAMI APOPTOSIS
.
.
beberapa penelitian, menunjukkan bahwa …
Manipulasi ekspresi kadar protein Bcl-2 atau hambatan
pada kaspase dapat menyebabkan sel yang secara
normal seharusnya mengalami apoptosis, akan masuk
ke penuaan
overekspresi telomerase ternyata tidak menghambat
penuaan sel tetapi malah melindungi sel dari apoptosis
Crosstalk antara apoptosis – penuaan???
Diduga pada tingkat p-53 (tumor-suppressor protein)
tetapi,…
Pada cell lines karsinoma colon, aktivitas p-53
lebih mengarahkan sel yang dikenai stress
onkogenik karena overekspresi c-myc menuju
apoptosis dan tidak menuju penuaan
 cross-regulation antara apoptosis dan penuaan sel
masih memerlukan kajian lebih lanjut
B.2. PCD dengan AUTOPHAGY
Autophagy (Yun: ‘auto’ berarti diri sendiri dan ‘phagein’
berarti makan) adalah proses pengiriman komponenkomponen sel ke lisosom untuk didegradasi dengan tujuan
mengeliminasi :
• Organel rusak,
• Patogen intraselular dan
• Bagian sitoplasma yang berlebih dan atau tidak
digunakan, termasuk juga protein-protein yang
berumur
panjang,
protein
yang
mengalami
“kesalahan” saat sintesis atau protein-protein
teragregasi
3 jenis autofagi berdasar
pengiriman ke lisosom
cara
1. Macroautophagy
2. Microautophagy
3. CMA (chaperone-mediated autophagy)
1. macroautophagy,
 pembentukan autofagosom/ early autophagic
vacuoles (AV-I) fusi dengan lisosom membentuk
autophagolysosomes atau late autophagic
vacuoles (AV-II)  degradasi isi vakuola  hasil
degradasi dikembalikan ke sitosol untuk digunakan
kembali
Cat: penggunaan rapamycin atau tidak adanya
nutrien memicu terjadinya makroautofagi
2. microautophagy,
 langsung melalui membran lisosom.
Mekanisme ini juga merupakan jalur
degradasi organel dan long-lived proteins,
tetapi tidak sama dengan makroautofagi,
mikroautofagi tidak responsif terhadap
adanya kekurangan nutrisi.
 Contoh mikroautofagi adalah degradasi
selektif peroksisom  pada yeast sebagai
mekanisme adaptasi terhadap stress
oksidatif.
3. chaperone-mediated autophagy(CMA).
Terutama untuk protein-protein sitosolik yang mengandung
pentapeptida spesifik (sekuens KFERQ) 30% total
protein sitosolik  dikenal oleh kompleks protein chaperon
(termasuk protein heat shock 73-kDa dan hsc73) dapat
berikatan dengan lysosome-associated membrane protein
(LAMP). Protein selanjutnya mengalami unfolding dan
ditranspor ke lumen lisosom
RNAase dan amyloid precursor protein adalah contoh
. protein yang mempunyai sekuens KFERQ
Modifikasi pasca transkripsi (oksidasi, denaturasi) protein
dapat menyebabkan tereksposnya sekuens KFERQ
meningkatkan CMA
autophagy, dilaporkan menurun seiring umur
(penelitian pada C. elegans).
 induksi autofagi dengan membatasi kalori
digunakan sebagai cara menghindari
timbulnya berbagai penyakit terkait umur
Inducing autophagy
Namun, masih merupakan tandatanya apakah
induksi autofagi (periodik atau terus menerus)
dengan restriksi kalori (intermiten atau kontinu)
atau stimulus farmakologi dapat bermanfaat untuk
mencegah timbulnya age-associated degenerative
processes pada manusia
Meskipun penuaan sel merupakan respons adaptif terhadap
stress yang memungkinkan sel/organisme dapat hidup lebih
lama, namun dapat merupakan akibat negatif bagi ketahanan
hidup organisme.
 sel-sel yang menua akan terakumulasi pada jaringan
proliferatif dan melepaskan berbagai protease
pendegradasi, faktor pertumbuhan, dan sitokin inflamatori
yang akan menyebabkan penurunan fungsi sel-sel
tetangga pada jaringan yang renewable yang tidak
mengalami penuaan karena penurunan progenitor stem
cell.
 memungkinkan sel-sel preneoplastik berkembang
menjadi sel tumor
 panjangnya umur dihadapkan pada peningkatan
resiko kanker pada usia lanjut