Transcript O - L2 Bichat 2011-2012

METABOLISME DES BASES
PURIQUES ET PYRIMIDIQUES
--------------------Hypo/Hyper uricémies
Prs JC Deybach & H Puy
METABOLISME DES BASES PURIQUES ET PYRIMIDIQUES
Généralités
I.
Biosynthèse des nucléotides pyrimidiques
1) Synthèse du carbamyl P
2) Aspartate transcarbamylase
3) Dihydroorotase
4) Dihydroorotique déshydrogénase
5) Formation du nucléotide
6) Origine du noyau pyrimidique
II. Catabolisme des bases pyrimidiques
III. Biosynthèse des nucléotides puriques
1) Synthèse de l’IMP
2) De l’IMP à l’AMP et – 3) au GMP
4) Régulations
5) Recyclage des bases
IV. Catabolisme des bases puriques
1) Catabolisme des acides nucléiques
2) Catabolisme des nucléotides puriques
V. Intérêt en pathologie
1) les maladies goutteuses
2) les hypo-uricémies
METABOSLISME DES BASES PURIQUES ET PYRIMIDIQUES
Généralités
Bases Pyr = Uracile, Thymine (ADN), Cytosine
Bases Pur = Adenine, Guanine
Nucléoside (thymidine, adénosine, guanosine, cytosine) =
Base + ribose (RNA)
Base + désoxyribose (ADN)
Processus ubiquitaires et cytoplasmiques vitaux conduisant aux DNA,
RNA, ATP, AMPc,...
Equilibre quantitatif global entre les deux familles mais les bases
puriques sont recyclées synthèse des Pyr >> synthèse des Pur
Composants élémentaires des Ac. Nucléiques
Nomenclature A.N.
A. Nucléosides
N
N
N
HOCH2
NH2
O
NH2
N
N
HN
H2N
9
HOCH2
O
N
N
N
O
9
liaison N-b osidique
O
1’
1’
Adénosine = A
HOCH2
N 1
O
HOCH2
O
N1
O
HOCH2
O
1’
désoxythymidine = dT
Uridine = U
O
B. Nucléotides
liaisons anhydride
liaison ester
d’acide
O
O-P
O-P
O
O
O
N
N
N
O - P O CH2
O
liaison ester
O
O-P
N
CH3
HN
NH2
O
N1
O
1’
Cytidine = C
CH3
HN
HN
1’
Guanosine = G
O
O
O
Adénosine 5’-monophosphate = AMP
N
O
désoxythymidine 5’-monophosphate = dTMP
liaison
phosphodiester
O
5‘
CH2
Adénine
O
P
3’
O
Adénosine 5’-triphosphate = ATP
O
O
O
Adénosine 5’-diphosphate = ADP
5’
O CH2
O
Adénosine 3’-5’ monophosphate cyclique = AMPc
I Biosynthèse des nucléotides pyrimidiques.
1) Etape préliminaire : synthèse du carbamyl P
Etape limitante ++++
L’enzyme : la Carbamyl P synthétase II : très différente de celle de
l’Uréogénèse
Glutamine
+
2 ATP
+
HCO3-
Uréogénèse :
- mitochondrie, foie
- le NH3 provient de NH3
- activée par Acétyl-GLU
O
O
H 2N C O P O-
2 ADP+Pi
OCarbamylphosphate
Synthèse des PYR:
- ubiquitaire, cytoplasmique
- le NH2 provient de la GLU-NH2
- activée par 5’ PRPP et nucléotides puriques
- inhibée par UMP
- chez les mammifères : lieu de régulation
prédominantes / aux réactions en aval
2) Aspartate transcarbamylase
combinaison à l’ac. Aspartique pour former l’acide carbamylaspartique
O
-O
O
C
O
CH2
CH
O
Aspartate
-O
COO-
H2N
H2N C O P O-
O
OCarbamylphosphate
ATC
+
ATP
H2N
-
C
C
CH2
CH
COO-
N
H
Carbamylaspartate
CTP
L’Aspartate transcarbamylase ++ est un enzyme allostérique dont
l’inhibiteur spécifique est le CTP et son activateur l’ATP
3) dihydroorotase: fermeture du cycle par déshydratation
O
O
-O
CH2
H2N
O
C
C
CH
C
HN
dihydroorotase
O
COO-
N
H
Carbamylaspartate
CH2
C
H2 O
CH
COO-
N
H
Ac Dihydroorotique
4) En présence de NAD, la dihydroorotique déshydrogénase forme
l’acide orotique
O
C
CH2
C COON
H
H
Dihydroorotate
HN
O C
O
dihydroorotique
déshydrogénase
C
HN
O
NAD+
NADH + H+
mitochondrie
C
5 CH
6C COO-
N
H
Orotate
5) Formation du nucléotide
a) Formation du PRPP (5’ Phosphoribosyl-1-PyroP)
Le PRPP est synthétisé à partir du ribose P par une « kinase inhabituelle » avec
transfert du PyroP et non d’un phosphate : la PRPP synthétase : enzyme
allostérique à 2 domaines
R
C
Régulateur (changements allostériques) et Catalytique
NB : des mutations sur les chaînes R et C ont été décrites, toutes conduisent à un
hyperfonctionnement  accumulation d’acide urique.
O
-O
P O CH2
Mg++
O
ATP
-O
AMP
O
-O
P O CH2
-O
OH
HO
OH
O
O
O
5’P-Ribosyl-PyroP synthétase
ribose 5’-phosphate
-
HO
OH
P
O-
O
O
P O-
O-
5’-phosphoribosyl-1’-pyrophosphate
(5’ PRPP)
PURINES ET PYRIMIDINES
Réactions commune aux 2 voies (Pyr et Pur)+++ PYR
PUR
b) le PRPP se combine à l’acide orotique sous l’action
de l’orotate phosphoribosyl transférase  Orotidine 5’-phosphate
(ou acide orotydilique)
O
C
O
C
HN
O
HN
CH
C COO-
C
O
P OCH2
N
H
Orotate
CH
C COO-
C
N
O
Mg++
orotate phosphoribosyl
transférase
Orotidine
5’-monophosphate
(OMP)
NB : L’oroticacidurie : maladie héréditaire  calculs urinaires d’acide
orotique accumulés : déficit en orotate phosphoribosyl transferase
b) Décarboxylation irreversible de l’acide orotidylique 
UMP (acide uridylique ou Uridine - 5P)
O
C
HN
O
P OCH2
O
C
CH
HN
C COO-
C
N
CO2
O
O
P OCH2
CH
CH
C
N
O
Oritidine-5’ Pdécarboxylase
Orotidine
5’-monophosphate
(OMP)
Uridylate (UMP)
L’UMP est alors 2 fois phosphorylé par des kinases non spécifiques pour
donner l’UTP
UMP + ATP
UDP + ADP
UDP + ATP
UTP + ADP
c) l’UTP est transformé en CTP (cytidine Tri Phosphate par animation
à partir de la glutamine par animation en C6) :
Glutamine
+
ATP
NH2
Glutamate
+
ADP+ Pi+ H2O
C
N
UTP
CTP synthétase
P
P
O
P OCH2
CH
CH
C
N
O
Cytidine Tri-Phosphate (CTP)
O
O
Aspartate
C
-O
Glutamine
+
2 ATP
+
HCO3-
H2N
1
O
C
CH2
H2N
O-
P
CH2
H2N
CH COO-
O
O
C
-O
O
2
O-
C
CH COON
H
Carbamylaspartate
Carbamylphosphate
3
O
HN
H2O
O
C
CH
C
O C
P OCH2
N
O C
O
N
H
5
NADH+H+
5 CH
6C
NAD+
COO-
C
HN
O C
4
mitochondrie
Orotate
Orotidine
5’-monophosphate
(OMP)
N
H
CH2
C
C
HN
C
O
P OCH2
COOH
Dihydroorotate
O
6
CO2
C
HN
COO-
O
NH2
CH
N
O
ATP
7
Uridylate (UMP)
C
Glutamine
Glutamate
+
+
ATP
ADP+ Pi
CH
8
UTP
C
O
P
ATP
UDP
N
P
P OCH2
O
9
CTP
CH
CH
N
Biosynthèse de novo des Pyrimidines : les enzymes
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
8)
9)
Carbamyl phosphate synthétase II
Aspartate transcarbamylase
Dihydroorotase
Dihydroorotate déshydrogénase
Orotate phosphoribosyltransférase
Orotidylate décarboxylase
Kinase
Kinase
CTP désaminase
}
}
CAD: complexe multienzymatique
d) Biosynthèse de la Thymidine
•Réactions d’interconversions: n’existant que dans l’ADN, elle n’est
synthétisée qu’à partir de désoxyribonucléotides : les ribonucléotides
diphosphorylés (ex CDP) sont transformés en désoxyribonucléotides
(dCDP) par réduction du ribose en 2’par le système Thiorédoxineréductase / ribonucléotide réductase
• Puis biosynthèse de la Thymidine par apport de CH3 par le THF sur le
dUMP
CDP
UDP
ADP
GDP
ATP
+
dCDP
dUDP
dADP
dGDP
dATP
-
S
SH
Ribonucléotide
réductase
Ribonucléotide
réductase
S
SH
Thiorédoxine
oxydée
SH
Thiorédoxine
réduite
SH
S
S
Thiorédoxine
réductase
FADH2
NADP+
dTMP
FAD
NADPH2
Biosynthèse de la (désoxy)thymidine par apport de CH3 par
le THF sur le dUMP et anticancéreux
Fluorouracile
O
dUMP
O
N
5
HN
-
HN
O
CH3
dTMP
Thymidylate
synthase
O
N
ribose 5’-phosphate
ribose 5’-phosphate
N5, N10-méthylènetétrahydrofolate
Glycine
Sérine
7,8-dihydrofolate
Sérine
Hydroxyméthyl
transférase
Tétrahydrofolate
(THF)
NADPH + H+
Dihydrofolate
réductase
NADP+
méthotrexate
-
6) Origine des atomes du noyau pyrimidique
La synthèse du noyau pyrimidique est donc complète (Ac Orotique) avant l’addition
du PRPP, à la différence des bases Puriques où la biosynthèse du noyau se réalise par
additions successives sur le PRPP
C
4
H2 N
COO ~
Carbamyl-P
x
y
Gluta.
N3
5C
HCO3
C2
6C
P
1
N
Ac. Asp
z
BASE
PYR
nucléotide PYR
PRPP
x
PRPP
y
z
nucléotide PUR
PRPP
Schéma général
2ATP+CO2+NH3
+
Purines
+
Carbamyl P Synthétase
++++
UMP
Carbamyl P
ASP
+
Aspartate
transcarbamylase
PURINES
ATP
+++
+
-
CTP
Ac Carbamylaspartate
dihydroorotase
dihydroorotique
déshydrogénase
PURINES
-
5’PRPP
Ac orotique
ADP
UMP
Rib-5P + ATP
-
PYR
Thiorédoxine /
UDP Ribonucleotide réductase
UTP
CTP
PRPP
synthétase
dUDP
dTMP
N5-N10/THF
Régulation
biosynthèse Py
Glutamine + 2 ATP + HCO3Carbamylphosphate
synthétase II
+
carbamylphosphate
aspartate
+
ATP
-
Aspartate
transcarbamylase
carbamylaspartate
orotate
Purines
Orotate phosphoribosyl
transférase
PRPP
OMP
OMP décarboxylase
UMP
dTMP
dUDP
N5-N10méthylène THF
ribonucléotide
réductase
UDP
UTP
CTP
-
OH
CH
N
C
CH
N
+H2O
HO
-NH3
Uracile
TPNH
+H-
TPN+
OH
C
HO
NH2
C
C
CH
N
C
HO
NH2
N
CH2
C
CH2
N
C
CH
N
Cytosine
HO
N
C
C
CH
H2O
H2N-CH2-COOH + NH3 + CO2
b - Alanine
CH
N
TPN+
OH
C
HO
*U et T ont un catabolisme commun :
- Les produits finaux sont NH3, CO2, l’
alanine (pour U et C) et l’acide
aminoisobutyrique (pour T) qui sera
transformé en acide méthylmalonique
(cf métab des AG/nombres impairs de
carbones)
C
TPNH
+H+
*(Méthyl)Cytosine transformée(s) par
hydrolyse/désaminante
- ouverture du cycle entre NH3 et C4
acide b - Ureïdopropionique
HO
CH3
Thymine
II. Catabolisme des bases pyrimidiques
-H2O
H2N-C-NH-CH2-CH2-COOH
+H2O
-NH3
*Pas d’accumulation de déchets issus des
Pyr chez l’homme.
C
N
Methylcytosine
- réduction de la double liaison en 5-6
O
C
CH3
N
Dihydro-uracile
H2O
OH
N
CH
C
CH2
N
CH3
Dihydro-thymine
-H2O
O
H2O
CH3
H2N-C-NH-CH2-CH-COOH
b - Ureidoisobutyric acid
H2O
Acide b-Aminoisobutyric +
NH3 + CO2
Erreur Innée du métabolisme des pyrimidines
• L’Acidurie Orotique :
– Déficience (autosomique et récessive) en orotate
phosphoribosyltransférase et orotidylate décarboxylase 
anémie mégaloblastique, cristaux d’orotate dans les urines
– La déficience lève l’inhibition par le CTP de l’aspartate
transcarbamylase
– TT : uridine et cytidine pour rétablir le rétrocontrôle
Anti rétroviral
Biosynthèse des nucléotides Puriques
III
1) Synthèse de l ’IMP (acide Inosinique)
Biosynthèse des nucléotides puriques: 10 étapes dont la première est catalysée par une
enzyme allostérique strictement régulée. L ’ensemble mène à l’acide Inosinique
Glutamate
O
-O
P O CH2 O
-O
-O
O
O
OH
HO
O
P
O
O-
Glutamine
P
O-
O-
PRPP glutamyl
Aminotransférase (PAT)
PRPP
-
HN1
HC
2
C
6
3
N
5C
4
C
7
9
8 CH
N
OH
NH2
PPi
OH
5’-phosphoribosylamine
-
N
P O CH2 O
-O
HO
HO
Glycine
N5, N10-méthylènetétrahydrofolate
AMP
GMP
O
-O
P O CH2 O
-O
+
O
Inosinate
(IMP)
O
Glutamine
Bicarbonate
Aspartate
La première étape: amination du PRPP
N10-formyltétrahydrofolate par la 5P-Ribosylpyrophosphate-glut.
amido-trfase fait l’objet d’une rétroihibition cumulative par AMP, GMP, et
IMP. Nb: il n’existe pas d’activation
par les bases pyrimidiques.
- Le nucléotide est constitué d’emblée à partir du PRPP et non après la
synthèse du cycle (différent des bases pyr)
- les donneurs d’N sont : Glutamine (2), Glycine (1), Aspartate (1)
- Les carbones proviennent de: Glycine(2), Ac. Formique (2), CO2 (1)
- Origine des atomes du squelette purique :
Glycine
HCO3
C
6
Aspartate
N1
Acide formique THF
N
7
5C
C2
3
N
4C
8C
9
N
Glutamine
Glutamine
Acide formique THF
2) de l’IMP à l’AMP par amination en C6
H
-OOC
CH2
C
COO-
NH
N
GDP
+ Pi + H2O
N
HN
N
+ GTP
N
Fumarate
N
N
N
Adénylosuccinate
lyase
Ribose-P
Adénylosuccinate
synthétase
6
N
N
N
Ribose-P
Adénylosuccinate
Asp
O
6
NH2
Adénylate
(AMP)
-
N
Ribose-P
AMP Désaminase
Inosinate
(IMP)
+
NH3
ATP
GTP
NB: en cas d ’excès d’ATP,
l’activation par l’ATP de
l’AMP désaminase régénère
l ’IMP pour privilégier la synthèse
de GTP (+++)
3) de l’IMP à l’acide guanylique (GMP) par amination en 2
Après oxydation de l’IMP en Ac Xanthylique (XMP), fixation d’une amine sur le C2 à
partir d’une glutamine
Fumarate
Adénylosuccinate
Adénylosuccinate
synthétase
O
Adénylate
(AMP)
Adénylosuccinate
lyase
N
HN
N
N
Ribose-P
Inosinate
(IMP)
IMP
déshydrogénase
H2O
-
NAD+
NADH + H+
O
N
HN
N
2
2
O
O
Gln Glu + AMP
+PPi
+ ATP
HN
NH
N
GMP
synthétase
Ribose-P
Xanthylate
(XMP)
H2N
N
N
Ribose-P
Guanylate
(GMP)
4) Régulation de la biosynthèse des nucléotides puriques
ATP
-
AMP
Nucléotides
pyrimidiques
Ribose 5’-phosphate
PRPP
PRPP synthétase
-
Gln
-
PRPP glutamyl
aminotransférase
Glu
5’-phosphoribosylamine
Xanthylate

GMP
IMP
Adénylo
succinate
AMP
Désaminase

AMP
GDP
ADP
GTP
ATP
-
Régulation globale de la synthèse des nucléotides (PUR + PYR)
- synthèse du 5’ PRPP fonction : -1) des apports en glucose (Ribose 5P:
facteur limitant) + -2) rétroinhibition par les bases Pur. et Pyr.
Régulation globale des PUR (A+G)
- feed back - des bases ADP, AMP, ou GTP, GDP sur la 5’PRPP glutamine
amino transferase
Balance entre les Bases Puriques (A/G): régulation croisée à partir de l’IMP
- un excès de la voie AMP/ADP/ATP => 4 effets :
Inhibition de l’adénylo succinate synthétase
Activation de l’AMP désaminase
Activation de la guanosine monoP synthétase
Inhibition de l’APRTase (cf voie recyclage)
- un excès de la voie GMP/GDP/GTP => 4 effets :
Inhibition de l’Inosinique déshydrogénase
Inhibition de l’AMP désaminase
Activation de l’Adénylosuccinate synthétase
Inhibition de l’HGPRTase (cf voie recyclage)
NB: régulation des bases Pyrimidiques : Carbamyl-P-synthétase (via PRPP; Pur; UMP)
5) Recyclage des bases et nucléosides puriques
a) La récupération des nucléosides puriques est négligeable :
uniquement l’adénoside et la désoxy-adénosine grâce à
l’adénosine kinase
Adénosine kinase
Adénosine
AMP
ATP
ADP
En revanche l ’adénosine kinase dans les tissus périphériques assure la fonction très
importante de resynthèse de l’AMP à partir de l’adénosine qui leur est adressée par le
foie.
b) Réactions de recyclage des bases puriques (++++):
* APRT (Adénine-P ribosyl Tfase)
A.P.R.T.
Adénine
Adénosine
5’PRPP
P~P
* HGPRT (Hypoxanthine -Guanine- Phosphoribosyl Tfase
AMP
Guanine
H.G.P.R.T.
5 ’PRPP
Hypoxanthine
5 ’PRPP
GMP
P~P
P~P
IMP
Conclusions
- Les bases pyrimidiques ne sont pas recyclées malgré des besoins identiques =>
Biosynthèse «de novo» des Pyr >>> Pur
- La biosynthèse des Pyr est activée par les Pur mais pas l’inverse
- Le recyclage des bases Pur est intense dans les tissus à renouvellement rapide:
Lc, érythroblastes, fibroblastes, hépatocytes
- Le recyclage génère une importante économie d’énergie: synthèse « de novo »
d’AMP consomme 7 liaisons riches en énergie, et 8 pour celle de GMP,
tandis que le recyclage seulement 2.
IV. CATABOLISME DES ACIDES NUCLEIQUES & NUCLEOTIDES
-1) Catabolisme des acides nucléiques
Acides nucléiques
Hydrolyse acide /enzymatique
(exo-, endo-, Dnases, Rnases
nucléases)
Nucléotides
Phosphatase
Acide Phosphorique
Nucléosides
Nucléosidase
Base azotée
Ose
-2) Catabolisme et récupération des nucléotides Pur (essentiellement hépatique)
AMP désaminase
IMP
AMP
Adénosine
kinase
5’-nucléotidase
5’-nucléotidase HGPRTase
Pi
Adénosine
APRTase
GMP
Pi
ADA
Inosine
Purine Nucléoside
Phosphorylase
PRPP
HGPRTase
Pi
Guanosine
PRPP
PRPP
PNP
PNP
Ribose
Ribose
Ribose
Guanine
Hypoxanthine
Adénine
NAD+
NADH
O2
H2O2
O2.
H2O
NH3 Guanase
Xanthine
oxydase
Xanthine
-
NAD+
Allopurinol
O
NADH
NH
HN
O2
NH
NH
(primates, reptiles)
O
H2O2
O2.
Uricase
O
O
Allantoïne
Acide urique
H2N
O
2H2O+ O2
C
H2O2+ CO2
NH
O
CH
NH
NH
Voie de récupération et dégradation des bases puriques
PAT: PRPP glutamyl amino Tfase
Chez l ’homme, le catabolisme complet des bases puriques mène à l’acide urique
par action successive : 5’nucléotidases, Purine nucléoside phosphorylase (PNP),
Xanthine oxydase; essentiellement hépatocytaire, rénal et accessoirement
intestinal.
NB: absence d’adénase (alors qu’il existe une guanase), ce qui rend l’adénosine
désaminase (ADA) très limitante.
Xanthine et hypoXanthine issues de la dégradation de GMP et AMP, quittent les
tissus périphériques  circulation sanguine  foie, rein et intestin. En revanche
Adénine et guanine ne sont pas exportées
Au niveau hépatique, l’hypoxanthine, sous l ’effet de l’HGPRT, redonne l’IMP,
puis l’AMP, puis l’adénosine qui est exportable vers les tissus périphériques.
V
Intérêt en pathologie
V.1. La Goutte
• Tophus : dépôt péri articulaire et sous cutané d’urate
de Na
• Arthropathie goutteuse inflammatoire (ténosynovite,
bursite, cellulite) – monoarthrite métatarso-phalangienne du gros
orteil l’acide urique interagit avec les plaquettes  inflammations 
thromboses veineuses
• Néphro- ou urolithiases (cristallisation Ac Urique dans l’urine
filtrée à pH acide)
• IRC avec HTA
• TT : Colchicine puis Allopurinol, alcalinisation des
urines
Uricémie Nle : 150 – 400 μmole/L (urates >>> ac urique)
les maladies goutteuses
Physiopathologie : 2 mécanismes
- A.1. Diminution de l’élimination rénale 75%
Uricémie augmentée, uricurie diminuée. Deux types:
- Primaire idiopathique
- Secondaire
Réduction de la masse rénale fonctionnelle (maladie rénale chronique)
Insuffisances glomérulaires, réduction de la filtration glomérulaire (déplétion
volumique, sténose des artères rénales, diabète insipide néphrogénique,…)
Réduction de la clairance de l’acide urique: hypertension; hyperparathyroïdies, SIADH,
syndrome de Down, néphropathie toxique (Plomb), sarcoïdose, diminution iatrogène de
la secrétion tubulaire distale (diurétiques: furosémide ou laxilix; salicylates à faible
dose,éthambutol…)…
- A.2. Excès de formation 25%
Uricémie et uricurie augmentées. Non expliqué par les seuls apports exogènes:
a) secondaire 10% : grands renouvellements tissulaires : Psoriasis,
maladies myéloet lympho-prolifératives, leucémies, maladie de Paget,
carcinomatoses, anémies hémolytiques chroniques, maladie de Gaucher; production
augmentée de ribose 5P: glycogénose de type I ou maladie de von Gierke, la surcharge
en glycogène par déficit en glucose 6-phosphatase s’associe à une hyperuricémie
marquée dès l’enfance génératrice d’arthropathies goutteuses et de déficits rénaux
précoces.
b) primitives 15%: augmentation de la synthèse de novo des purines, maladies
héréditaires affectant surtout les hommes (95%)
- goutte familiale de l’adulte
* Mutation du gène 5’PRPP synthétase  site catalytique hyperactif ou site de
régulation insensible au rétrocontrôle inhibiteur, de transmission liée à l’X  Les
enfants mâles et les hommes jeunes développent une hyperuricémie avec urolithiase et
goutte.
* Mutation du gène 5 ’PRPP glutamyl-aminotfase  devenu insensible aux rétroinhibitions AMP, GMP et IMP.
-goutte primaire de l ’enfant :maladie de Lesh Nyhan
Déficit sévère en HGPRT lié au chromosome X
Voie de récupération des bases puriques insuffisante  Concentrations insuffisantes
en acides guanylique, inosinique et adénylique  lèvée d’inhibition de la PAT 
production exagérée primaire de bases puriques.
Clinique: garçon, mouvements anormaux (choréo-athétose), tophus, retard mental++,
automutilation
Diagnostic biochimique : hyperuricémie élevée + forte augmentation de l’excrétion
urinaire de l’acide urique + concentration accrue de PRPP + déficit de l’activité
HGPRT sur lysat de globules rouges, leucocytes, cellules amniotiques (diag prénatal).
Traitement de la goutte
Aiguë: Les crises de goutte sont traitées par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (inactivation
de la voie de la cyclo-oxygénase) et la colchicine qui bloque le cytosquelette des cellules
inflammatoires, inhibant leur migration et leur activation. Ces deux types de traitement ont pour
but d’arrêter la libération des médiateurs inflammatoires.
Chronique: Le traitement de fond peut être entrepris en tenant compte des complications de
l’hyperuricémie. L’allopurinol est le traitement de choix: –1) inhibe la xanthine-oxydase et –2)
Réduit la biodisponibilité du PRPP  réduit la vitesse de synthèse de novo des bases puriques.
N
6
1
2
3
5
4
7
8 N
N
C
N
N
Le probénécide augmente l’excrétion de l’acide urique mais ces drogues uricosuriques sont
généralement contre-indiquées en cas d’urolithiase, une production exagérée primaire d’acide
urique avec une élimination urinaire importante d ’acide urique et d’insuffisance rénale.
Règles hygiéno-diététique: pas d’amaigrissement rapide qui augmente le catabolisme des bases
puriques et la production d’acide urique;entretien d ’une bonne diurèse par la prise de boissons
abondantes et peu chargées en sels.
Hypo Uricémie
• Hypo uricémie :
– Déficit de production :
• déficits en XO, PRPP synthétase
• Insuffisance hépatique
• Allopurinol
– Excrétion augmentée :
• Troubles rénaux :
–
–
–
–
Déficits tubulaires
Uricosuriques
Anticoagulants coumariniques
SIADH
B) Les hypo-uricémies
Diminution de la production de l’acide urique et/ou associées à une excrétion augmentée de
l’acide urique.
1) Xanthinurie
Maladie autosomale récessive rare: Déficit sévère en Xanthine oxydase associée avec
une hypo-uricémie, une hyperXanthine et hypoxanthinémie et une excrétion excessive
de xanthine et d’hypoxanthine. Formation de calculs urinaires de xanthine, myopathie
modérée et dépôts synoviaux de cristaux.
2) Déficit en Adénosine Dé-Aminase (ADA)
Transmission selon un mode autosomal récessif.
Lymphopénie B et T avec hypogammaglobulinémie, conséquence d’une accumulation
cellulaire et excrétion de désoxyadénosine et d’adénosine. La désoxyadénosine
triphosphate est un inhibiteur puissant de la ribonucléotide réductase et inhibe la
polymérisation de l’ADN  cassures des brins d’ADN  lymphopénie B et T.
Les enfants touchés meurent d’infections dans la première année.
3) Déficit en Purine Nucléoside Phosphorylase (PNP)
L’enzyme catalyse la phosphorylation de l’inosine en hypoxanthine. Son déficit,
transmis de façon autosomique et récessive, provoque une accumulation d’inosine
et de dGTP inhibiteur de la ribonucléotide réductase  défaut de synthèse d’ADN
 lymphopénie T isolée  Enfants présentant des infections respiratoires et
virales.
4) Déficit en 5 ’nucléotidase (5’NT)
L’enzyme catalyse la transformation de l’acide adénylique en adénosine. Son déficit
 des hypogammaglobulinémie liés à l’X.  arrêt de la maturation du Lc B
5) Déficit en adénine-phosphoribosyltransférase (APRT)
Transmise sur un mode autosomal récessif, le déficit sévère présent chez les
homozygotes provoque la formation de calculs rénaux de 2,8-dyhydroxyadénine,
dérivés de l’adénine formés par l’action de la xanthine-oxydase.
La maladie s’exprime dès l’enfance par des poussées lithiasiques +/- insuffisance
rénale aiguë.
Traitement: administration d’un inhibiteur de la XO, l’allopurinol, chez les
patients ne présentant pas d’insuffisance rénale.
6) Les autres hypo-uricémies
Déficit de production
 Déficit enzymatique :
- xanthine oxydase
- PRPP-synthétase
Excrétion augmentée
 Troubles rénaux
- déficits tubulaires : isolé,
généralisés (syndromes
de Franconi)
 Insuffisance hépatique sévère
- Médicaments uricosuriques :
probénécide, phénylbutazone
 Médicaments : allopurinol
- Anticoagulant coumarinique
- SIADH : augmentation de la
filtration glomérulaire,
diminution de la réabsorption
tubulaire du Na+ et des urates.
Maladies Héréditaires du métabolisme des Purines
Enzyme
Clinique
Transmission
Goutte
PRPP synthétase
Surprod. + hyperexcr. Pur
R lié à l’X
Goutte
PAT
Surprod. + hyperexcr. Pur
AR
Goutte
HGPRTase
(Xq26-27)
Surprod. + hyperexcr. Pur
Déficit partiel
R lié à l’X
Lesh-Nyhan
HGPRTase
(Xq26-27)
Surprod. + hyperexcr. Pur,
retard mental, automutilation
Déficit total
R lié à l’X
ImmunoDef
ADA (20q13)
Déficit combiné B et T +
désoxyadénosinurie
AR
ImmunoDef
PNP (14q13)
AR
ImmunoDef
5’NT
Déficit isolé T lc + (désoxy)inosinurie et guanosinurie
arrêt maturation B lc
HypoGammaglob
Uro-lythiase
APRT
Lithiase 2,8dihydroxyadénine
AR
Xanthinurie
XO
Xantholithiase
AR
Affection
Hyper/Hypouricémie
Lié à l’X