Transcript Place de la chimiothérapie orale dans le traitement adjuvant du

Centre de Lutte Contre le Cancer Paul Strauss
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Place de la chimiothérapie orale dans le
traitement adjuvant du cancer colorectal
Chimiothérapie « adjuvante » après
résection de métastases hépatiques
P. Dufour
Centre Paul Strauss, Strasbourg
Place de la chimiothérapie orale dans le
traitement adjuvant du cancer colorectal
Etude X-Act: Capécitabine vs Fufol Mayo clinic
 Schéma de l’étude:
Capécitabine
1250 mg/m² J1 à J14 , J1= J21, 8 cycles
1987 pts Stade III
R
Fufol Mayo clinic
5-FU 425 mg/m² IV, Acide folinique 20 mg/m²
IV J1 à J5, J1= J28, 6 cycles
Twelves, N Engl J Med, 2005, 352, 26, 2696-2704
Etude X-Act: Capécitabine vs Fufol Mayo clinic
Résultats (suivi médian: 3.8 ans):
 Survie sans maladie:
HR: 0.87 (CI: 0.75-1.00)
 Survie sans rechute :
HR 0.86 (CI: 0.74-0.99)
 Survie globale:
HR 0.84 (CI: 0.69-1.01)
Twelves, N Engl J Med, 2005, 352, 26, 2696-2704
Etude X-Act: Capécitabine vs Fufol Mayo clinic
 Toxicité (Grade 3-4)
Capécitabine
Fufol
Diarrhée
11
13
Syndrome main-pied
17*
<1
Mucite
2
14
Hyper bilirubinémie
20*
6
Alopécie
0
<1
Neutropénie
2
26*
 * p < 0.05
Twelves, N Engl J Med, 2005, 352, 26, 2696-2704
Pharma
Coût moyen par patient sur 24 semaines selon le
protocole
Capecitabine
Mayo Clinic
De Gramont
7,8
5,8
11,5
Total sur 24 semaines
hors chimiothérapie
661,78 €
9 988,45 €
6 472,77 €
Chimiothérapie sur 24
semaines
2 991,81 €
104,66 €
263,00 €
Total sur 24 semaines
3 653,59 €
10 093,11 €
6 735,77 €
Nombre de cycle
DAP/AE/ER 28/03/2006
Xelox vs Fufol en adjuvant
Etude de Schmoll (J Clin Oncol, 2007, 25, 1, 102-109):
Xelox (Oxali 130 mg/m²J1,
Cap: 1 g/m² J1 à J14, J1=J21,
8 cycles)
1886 pts, Stade III
R
Fufol (Mayo Clinic: 425/20 mg/m²
J1 à J5, J1=J28 6 cycles ou
Roswell 500/500mg/m² hebdo 6
sem/8 4 cycles).
Seuls les résultats sur la tolérance sont publiés
Xelox vs Fufol
Toxicité Grade 3-4:
Xelox
Fufol
(Mayo+Roswell)
Mayo
Roswell
Diarrhée
19
20
16
29
Neutropénie
9
16*
20
4
Neurologique
11*
<1
<1
0
Syndrome main
pied
5*
<1
<1
0
Nausée
5
4
3
9*
Mucite
<1
9
12*
0
p < 0.05
Xelox vs Folfox
Etude de Porschen (J Clin Oncol, 2007, 27, 4217-4223)
 474 pts avec un cancer colorectal métastatique
 Randomisation:
 Xelox: Capécitabine: 1 000 mg/m² 2 fois par jour J1 à J14,
Oxaliplatine: 70 mg/m² J1 et J8
J1 = J21
 Folfox: 5-FU: 2 000 mg/m² CI 22h, Ac Folinique: 500 mg/m²
Oxaliplatine : 50 mg/m² J1, J8, J15, J22
J1=J36
Xelox vs Folfox
 Résultats:
 Survie sans progression:
 Survie globale:
 Taux de réponse:
7.1 vs 8.0 mois p= 0.117
16.8 vs 18.8 mois p = 0.26
48% vs 54%
 Toxicité:
 Similaire sauf plus de syndrome main pied dans le bras
Xelox
Xelox vs Folfox
Coût pour 12 semaines de traitement en Euros:
Royaume Uni
Allemagne
Belgique
USA
Xelox
5.494
8.674
5.968
33.152
Folfox4
8.084
10.998
6.576
15.152
mFolfox6
7.840
10.438
6.237
15.180
1 GBP= 1.25 €
1 USD= 0.68 €
J Clin Oncol, 2208,,2226-2227
Points particuliers
Etude de Hennig sur la séquence des modes d’administration
(Etude PACT) J Clin Oncol, 2008, 26, 3411-3417:
 74 Pts avec stade II ou III

Randomisation:
 Capécitabine ( 6 sem) puis Fufol ( 6 sem) ou la séquence
inverse (Fufol Cap) puis poursuite avec le mode choisi par le
patient
 Schéma Fufol: 425/25 mg/m² hebdo (6 sem), Cap: 1250
mg/m² 2 fois par jour J1 à J14 J1=J21
 79% de toxicité grade 3 ou 4 pour la capécitabine donnée
après Fufol contre 28 % si donnée d’emblée
 A comparer avec 0% de toxicité pour le Fufol en 1° ou 2°
intention
Place de l’UFT
 En traitement adjuvant:
Etude de Lembersky, J Clin Oncol, 2006, 24, 2059-2064):
 1 608 pts Stade II (47%) ou III (53%) randomisés entre UFT/LV
vs Fufol Mayo
 Efficacité et toxicité identiques
 En traitement de la phase avancée:
Deux études randomisées UFT vs Fufol Mayo Clinic:
 Douillard (J Clin Oncol, 2002, 20: 3605-3616), 816 pts
 Carmichael (J Clin Oncol, 2002, 20: 3617-3627), 380 pts
Equivalence en terme d’efficacité mais moindre toxicité de la forme
orale (moindre toxicité muqueuse et hématologique).
Forme Orale ou IV : Le choix des patients
 Etude de Twelves (Ann Oncol, 2006, 17: 239-245)

97 pts avec un cancer colorectal métastatique
 Randomisation:
 Capécitabine puis Fufol (Mayo ou De Gramont en HJ ou Conv)
 Fufol (Mayo ou De Gramont) puis Capécitabine

Avant le traitement 95% des pts donnent leur préférence pour la forme
orale
 Après traitement 64% gardent une préférence pour la forme orale , plus
marqué (86%) quand on compare avec le schéma de la Mayo Clinic, plus
faible (50%) avec le LV5FU2 en HJ qui permet une meilleure qualité de
vie (p<0.05).
 Mais on compare du tout oral versus du tout IV. Qu’en est-il avec les
traitements de 2° génération qui nécessite de toute façon de l ‘IV
(Oxaliplatine, Irinotécan, Bévacuzimab, Cétuximab)
Traitement « adjuvant » après résection des
métastases hépatiques
Les différentes situations
 Un traitement néo-adjuvant a été conduit pour la maladie
métastatique.
 Résection de métastases synchrones de façon
concomitante à la tumeur primitive sans chimiothérapie
antérieure.
 Résection de métastases métachrones chez des patients
ayant déjà reçu une chimiothérapie antérieure en adjuvant.
Traitement néo-adjuvant pour la maladie métastatique.
Etude EORTC, B. Nordlinger, Lancet, 2008, 371, 1007-1016.
 Design:
 Folfox pré-op (6 cycles) puis résection des métastases puis
Folfox post-op ( 6 cycles sauf si progression en pré-op)
versus chirurgie seule.
 Résultats:
 Sur les 159 pts randomisés dans le bras chimio et opérés,
seuls 9 ont refusé la chimio post-op. Le bras avec
chimiothérapie néo-adjuvante bénéficie d’une amélioration de
la survie sans récidive à 3 ans (36.2 vs 28.1%) mais le design
de l’étude ne permet pas d’évaluer l’apport d’une chimio
postopératoire.
 La stratégie admise est de poursuivre la chimio pré-op en post op
en cas de non progression en pré-op et à concurrence de 6 mois
de chimiothérapie au total.
Résection de métastases synchrones de façon concomitante
à la tumeur primitive sans chimiothérapie antérieure.
Peu d’études randomisées:
 Etude FFCD (Portier, J Clin Oncol, 2006, 24: 4976-4982):
 173 pts ayant eu une résection R0 de métastases hépatiques,
suivi médian 87 mois
 Randomisation:
– Surveillance vs Fufol, 6 cycles, Mayo Clinic
 Résultats:
– Pas de différence de survie:
» 46.4 vs 62.1 mois, HR en faveur de la chimio : 0.73 mais non significatif p=.13
– Amélioration de la survie sans récidive dans le bras chimio:
» 24.4 vs 17.6 mois, HR: 0.66, p= 0.028
Résection de métastases synchrones de façon concomitante
à la tumeur primitive sans chimiothérapie antérieure.
Etude comparative à partir de 2 registres (US et Europe):

792 pts avec résection de métastases hépatiques:
 518 pts n’ont pas reçu de chimiothérapie postopératoire
 274 pts ont reçu une chimiothérapie postopératoire de type
Fufol avec variantes.
Il ne s’agit pas d’une étude randomisée.
 Les pts ayant reçu une chimio post-op ont une amélioration de la
survie (36 vs 47 mois, p=0.007).


En analyse multi variée, pour les patients R0 la chimiothérapie
est le seul facteur prédictif positif.
Parks R, J Am Coll Surg 2007, 204, 753-763
Résection de métastases synchrones de façon concomitante
à la tumeur primitive sans chimiothérapie antérieure.
 Etude de E.Mitry, Méta-analyse (ASCO, 2006, 3524)
 302 pts avec résection RO
 Chirurgie +/- Fufol
 Pas de gain de survie significatif ni de survie sans
progression mais gain relatif:
• Survie 5.09 vs 3.91 ans
• Survie sans progression: 2.2 vs 1.55 ans
 Etude de M.Ychou, (ASCO, 2008, 4013)



321 pts avec résection R0
LV5FU2 vs Folfiri
Pas d’amélioration de la médiane de la DFS:
• 21.6 vs 24.7 mois (HR: 0.89, CI: 0.66-1.16)
•
Pas d’amélioration de la survie à 3 ans: 73 vs 72%
Résection de métastases synchrones de façon concomitante
à la tumeur primitive sans chimiothérapie antérieure.
Mais pourquoi faudrait-il traiter différemment d’un stade III ces
patients métastatiques n’ayant jamais eu de chimiothérapie? Les
études publiées montrent une tendance en faveur de la
chimiothérapie non significative mais la puissance de ces études
est faible et les protocoles utilisés sont dépassés.
Résection de métastases métachrones chez des patients
ayant déjà reçu une chimiothérapie antérieure en adjuvant.
.
 Les études précédentes incluent les patients ayant reçu une
chimiothérapie adjuvante initiale plus d’un an avant mais
n’explorent pas ce sous groupe.
 Pas de réponse claire a fortiori si l’on se place dans une
situation de résections itératives.
 Discussion au cas par cas en RCP et en expliquant bien au
patient le bénéfice risques et l’absence de preuves scientifiques
Chimiothérapie intra-artérielle après résection RO
Méta-analyse Cochrane (2008, 3)
 7 essais randomisés étudiant l’apport d’une chimiothérapie
intra-artérielle hépatique (5-FU, FUdR) après résection de
métastases hépatiques
 592 pts (302 pts dans le groupe contrôle, 289 dans le groupe
chimio IA.
 Moins de rechute locale avec la chimio IA vs observation ( 43
vs 97 pts).
 Pas d’amélioration de la survie avec la chimio IA
 HR 1.089 (CI: 0.89-1.34)
 Toxicité non négligeable avec 5 décès toxiques
Conclusions
 La chimiothérapie orale par capécitabine ou UFT/LV a démontre
une efficacité équivalente au Fufol en situation adjuvante ou
métastatique du cancer colorectal.
 La tolérance des formes orales est supérieure au Fufol type
Mayo Clinic ou Roswell.
 La capécitabine peut remplacer le 5-FU dans les schémas
Folfox4 +/- bevacuzimab ou cetuximab.
Conclusions
 Il n’y a pas de preuves d’un gain d’une chimiothérapie adjuvante
après résection RO de métastases hépatiques dans les études
publiées.
 Mais la chimiothérapie concerne des protocoles anciens de type
Fufol et les effectifs de ces études sont faibles.
 La chimiothérapie péri-opératoire avec du Folfox4 a démontré
un bénéfice en terme de survie sans récidive et doit devenir un
nouveau standard.
 Chez les patients n’ayant jamais eu de chimiothérapie, est-il
logique de les traiter différemment d’un stade III?