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Doxorubicin alone versus intensified doxorubicin
plus ifosfamide for first-line treatment of advanced or
metastatic soft-tissue sarcoma: a randomised
controlled phase 3 trial
Ian Judson, MD, Jaap Verweij, PhD, Hans Gelderblom, PhD, Jörg T Hartmann, MD, Patrick Schöffski, MPH, JeanYves Blay, PhD, J Martijn Kerst, PhD, Josef Sufliarsky, MD, Jeremy Whelan, MD, Peter Hohenberger, MD, Anders
Krarup-Hansen, MD, Thierry Alcindor, MD, Sandrine Marreaud, MD, Saskia Litière, PhD, Catherine Hermans, Cyril
Fisher, DSc, Pancras C W Hogendoorn, PhD, A Paolo dei Tos, MD, Winette T A van der Graaf, PhD and for the
European Organisation and Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group
The Lancet Oncology
Volume 15, Issue 4, Pages 415-423 (April 2014)
DOI: 10.1016/S1470-2045(14)70063-4
Resumen
El uso de doxorrubicina sola o en combinacion con
ifosfamida en forma estándar es aun controversial. En
este estudio se evaluó si la intensificación de dosis de
doxorrubicina con ifosfamida mejora la supervivencia de
los pacientes con sarcoma de tejidos blandos en
comparación con doxorrubicina sola.
Introducción
El término sarcoma de tejidos blandos abarca una amplia
diversidad de tumores. . Para la mayoría de los sarcomas
avanzados , son pocos los pacientes en lograr una respuesta
objetiva.
Si bien la doxorrubicina y la ifosfamida se han utilizado para el
tratamiento del sarcoma de tejidos blandos por más de 30 años , su
uso combinado es aun controversial.
Pocos estudios han abordado directamente esta cuestión y
ninguno ha demostrado que la supervivencia global se mejora
mediante la intensificación de la dosis o el tratamiento combinado
en comparación con doxorrubicina sola .
La ifosfamida tiene una clara relación dosis-respuesta, se han
reportado respuestas de hasta 60%.
Métodos
Diseño del estudio y participantes
 Fase 3 , aleatorizado ensayo controlado (EORTC 62012 ) en 38 hospitales
en diez países.
 Evidencia histológica de sarcoma de tejidos blandos de alto grado (
grados 2-3) .
 Se incluyeron pacientes con los siguientes tipos de tumores : sarcoma
pleomórfico indiferenciado , liposarcoma mixoide , liposarcoma pleomórfico
y liposarcoma indiferenciado , rabdomiosarcoma pleomórfico , sarcoma
sinovial, mixofibrosarcoma , fibrosarcoma , leiomiosarcoma , angiosarcoma ,
tumor de vaina nerviosa periférica , sarcoma epitelioide.
 Edad entre 18 y 60 años , ECOG 0 ó 1 , clearance de creatinina más de 65
ml / min, plaquetas mayor a 100.000 / mm3, recuento de neutrofilos mayor a
2000/mm3.
 Fracción de eyección normal.
 Las mujeres en edad fértil debían tener una prueba de embarazo
negativa dentro de los 7 días del ingreso al estudio.
 Se excluyeron los pacientes con: tumor del estroma gastrointestinal ,
tumor mesodérmico mixto, condrosarcoma, mesotelioma maligno ,
neuroblastoma , osteosarcoma , el sarcoma de Ewing, tumor pequeño
desmoplásico de células redondas , rabdomiosarcoma embrionario , y
sarcoma alveolar.
También se excluyeron los pacientes que recibieron radioterapia en el
sitio de lesión , o aquellos que habían recibido quimioterapia para
enfermedad avanzada .
Aleatorización
• Los pacientes elegibles fueron asignados al azar ( 1:1) para
doxorrubicina sola o doxorrubicina intensificado e ifosfamida .
• La aleatorización se estratificó por centro , estado funcional ( 0 vs 1 ) ,
la edad (<50 años vs ≥ 50 años ) , las metástasis hepáticas (presente vs
ausente ) , y el grado histológico ( 2 vs 3 ) .
•
Ni los pacientes ni los investigadores estaban cegados a la asignación
al tratamiento .
Procedimientos
• Doxorrubicina 75 mg/m2 en bolo intravenoso el día 1 o 72 h de infusión
intravenosa continua . Cada 3 semanas.
• Doxorrubicina 25 mg/m2 los días 1-3 MAS ifosfamida ( 2,5 g/m2 los
días 1-4 ), además de mesna y filgrastim, como profilaxis primaria. Cada
3 semanas.
• Se evaluó cada dos ciclos de tratamiento con radiografía de tórax y
TC o RM .
Para los pacientes con respuesta completa, parcial o enfermedad
estable evaluados con los criterios RECIST 1.0 , las evaluaciones se
continuaron cada 6 semanas.
Después de la progresión, los pacientes fueron seguidos cada 12 semanas
para la supervivencia; el cual está todavía en curso.
Resultados
Objetivo 1º : supervivencia global.
Objetivos 2º : supervivencia libre de progresión, la mejor
respuesta en general, y los efectos tóxicos.
El análisis estadístico
El ensayo fue diseñado para detectar una razón de riesgo (HR ) de 0.737
como máximo.
La supervivencia global se calcula a partir de la fecha de la asignación al
azar hasta la fecha de la muerte por cualquier causa.
La supervivencia libre de progresión se calculó a partir de la fecha de la
asignación al azar hasta la primera fecha de progresión o la muerte.
Se estimo la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión
con el método de Kaplan- Meier y los grupos de tratamiento en
comparación con una prueba de log -rank .
Resultados
Se incluyó a 455 pacientes entre el 30 de abril de 2003 y el 25 de mayo de
2010.
La mediana de edad fue de 48 años ( IQR 40-54 ), 195 ( 43 % ) de los
pacientes tenían entre 50 a 60 años .
Mediana de seguimiento = 56 meses (IQR 31-77) para doxorrubicina y 59
meses (IQR 36-72) para doxorrubicina e ifosfamida.
411 pacientes tuvieron progresión de la enfermedad (208 vs 203) y 372
pacientes fallecieron (188 vs 184).
La mayoría de los pacientes murieron como resultado de la progresión de
la enfermedad; 30 pacientes (13 vs 17) estaban aún con vida y libre de
progresión a la fecha de corte .
Mediana de sobrevida global =
12,8 meses doxo (IC 95,5%) vs
doxo + ifof ( IC 95.5%; p = 0,076).
14,3 meses
Sobrevida global a 1 año =
51% doxo (IC del 95,5%) vs 60% doxo + ifof.
Sobrevida global a los 2 años =
28% doxo vs 31% doxo + ifof.
Mediana de sobrevida libre de progresión =
doxorrubicina e ifosfamida (7,4 meses, IC del 95%) vs doxorrubicina (4,6
meses, IC del 95%; HR 0,74, IC del 95,5%, estratificado prueba de logrank p = 0,003; ).
Más pacientes entraron en remisión y menos progresaron en el grupo de
doxorrubicina e ifosfamida que en el grupo de doxorrubicina .
14 pacientes (siete en cada grupo) murieron antes de la primera
evaluación de la respuesta y 27 no fueron evaluables.
Mejor respuesta global al tratamiento fue significativamente a favor de la
doxorrubicina y la ifosfamida (31 [14%] )
Aproximadamente la mitad de todos los pacientes completaron seis ciclos
de tratamiento , 102 ( 45 % ) de 228 pacientes con doxorrubicina y 115 (
51 % ) de 227 con doxorubicina e ifosfamida .
Los que recibieron la doxorrubicina y la ifosfamida fueron más propensos
a necesitar una reducción de la dosis ( 71 [ 32 %] de 224 pacientes vs 20
[ 9 %].
Las interrupciones del tratamiento fueron más frecuentes en los pacientes
que tomaban la combinación ( 15 [ 7 %] de 224 frente a cinco [ 2 %] de
223 ) .
Más pacientes en el grupo de doxorrubicina e ifosfamida interrumpieron el
tratamiento debido a los efectos tóxicos .
Sin embargo , la interrupción del tratamiento debido a la progresión de la
enfermedad fue más frecuente en aquellos que recibieron
doxorrubicina sóla.
Acontecimientos adversos de grado 3-4 fueron significativamente más
frecuentes en los pacientes tratados con doxorubicina e ifosfamida que
en los tratados con doxorubicina sola.
.
Discusión
No encontraron ninguna mejora en la supervivencia global de la
quimioterapia de combinación intensificado con doxorrubicina más
ifosfamida en comparación con la doxorrubicina sola.
Un estudio de fase 3 comparando doxorrubicina como agente único con
una combinación de doxorrubicina , ya sea con ifosfamida 7,5 g/m2 , o
mitomicina y cisplatino mostraron una mayor proporción de respuestas
con el tratamiento de combinación , pero ninguna diferencia en la
sobrevida.
Del mismo modo, un ensayo que comparó la doxorrubicina más
dacarbazina con o sin ifosfamida, también mostraron una proporción
significativamente mayor de respuestas y de supervivencia libre de
progresión, pero ninguna ventaja de supervivencia para el régimen que
contiene ifosfamida que para el régimen sin ifosfamida.
Otros estudios han investigado el papel de la intensificación de dosis, sin
ninguna ventaja para la supervivencia libre de enfermedad o la
supervivencia general.
Este estudio fue diseñado exclusivamente para la supervivencia global
como la variable principal y no logró mostrar una mejora significativa.
Sin embargo, mostro una mejora significativa en la mediana de 2,8 meses
de supervivencia libre de progresión con el régimen de dosis intensiva,
y una mayor proporción de pacientes que respondieron a la terapia
combinada que con doxorrubicina sola.