Transcript 多囊卵巢综合征的诊断和治疗

多囊卵巢综合征的治疗新进展
济南市妇幼保健院
陈艳
PCOS
多囊卵巢综合征
(polycystic ovary syndrom，PCOS)
是育龄妇女最常见的内分泌紊乱性疾病
PCOS的发病机理
• 以性腺轴失调为主(无排卵)
• 全身性神经-内分泌-代谢网络失调
• 异质性综合征
不明
相关因素
基因, 环境,生活方式,情绪等
PCOS的近期困扰
临床症状
无排卵,稀排卵
-月经失调
-不孕
高雄: 痤疮,多毛
肥胖，高胰岛素血症
PCOS的远期影响
• II型糖尿病
• 高血脂症,高血压
• 冠心病,心肌梗死
• 妊娠期糖尿病,妊高症
• 一些恶性病变,如子宫内膜癌等
PCOS的诊断标准
(鹿特丹会议2003)
• 除外其他因素,如肾上腺皮质增生,分泌雄激
素的肿瘤,柯氏综合症等
1.稀发排卵和/或无排卵
2.高雄激素血症的生化指标/或临床
表现
3.多囊卵巢
PCOS诊断的目的
• 除外其他疾病
• 是否无排卵
• 是否高雄
• 是否伴胰岛素抵抗
诊断的目的
• 轻易给患者带帽子(PCOS)
-不影响临床决策及观察
-以免增加患者的压力与误解
-患者的压力与误解可能影响疗效
• 诊断标准尚有争论
PCOS诊断的目的
• 除外其他疾病
• 是否无排卵
• 是否高雄
• 是否伴胰岛素抵抗
指定
治疗策略
PCOS的治疗
治疗目的:病理环节/患者需求
• 治疗近期困扰
调月经
抗高雄
治不育
调代谢
(胖,高胰岛素)
• 预防远期疾病
II型糖尿病
CHD
子宫内膜癌
PCOS的治疗
治疗目的:病理环节/患者需求
• 治疗近期困扰
调月经
抗高雄
治不育
调代谢
(胖,高胰岛素)
孕激素
OC
PCOS的治疗
调月经(根据患者意愿选择方案)
患者意愿
调月经
治疗方案
定期孕激素
调月经+抗高雄
OC(达英-35)
调月经+避孕
OC(达英-35)
调月经+生育
促排卵(CC)
预防远期疾病:子宫内膜癌
PCOS的治疗
• 治疗近期困扰
调月经
抗高雄
治不育
调代谢
(胖,高胰岛素)
女性雄激素的生理
女性循环中雄激素种类
• 睾酮
• 雄烯二酮
• 脱氢表雄酮
• 硫酸脱氢表雄酮
女性雄激素生理
肾上腺皮质
20％
40％
50％
90％
10%
睾酮
T
60%
雄烯二酮
△4 A
脱氢表雄酮
DHEA
硫酸脱氢表雄酮
DHEAS
30%
20％
60％
20％
卵
巢
- James(1993) Yu(1997)
女性雄激素的生理
• 睾酮
• 雄烯二酮
• 脱氢表雄酮
• 硫酸脱氢表雄酮
• 睾酮的活性最强
-仅游离睾酮具生物活
性
-循环中的睾酮85%与
SHBG结合
-15%与白蛋白结合
-游离睾酮占1-2%
女性雄激素的生理
• 在靶器官与雄激素受体结合的是:
双氢睾酮
睾酮→→→→→双氢睾酮
↑
5ɑ-还原酶
女性体内雄激素活性决定因素
• 总睾酮
• SHBG
• 游离睾酮
• 双氢睾酮
• 靶器官敏感
(卵巢,肾上腺分泌)
(与睾酮结合)
(活性高)
(5ɑ-还原酶是睾酮
转换)
(雄激素受体)
女性雄激素症的病理生理
•
•
•
•
•
总睾酮
SHBG
游离睾酮
双氢睾酮
靶器官敏感
↑
↓
↑
↑
↑
(卵巢,肾上腺分泌)
(与睾酮结合)
(活性高)
(5ɑ-还原酶是睾酮转换)
(雄激素受体)
治疗女性雄激素症的途径
• 减少雄激素的产生(肾上腺和/或卵巢的分
泌)
• 减少雄激素的外周转化(减肥)
• 增加SHBG的浓度(刺激合成)
• 阻断靶器官的雄激素受体
治疗女性高雄激素症途径
•
• 总睾酮
• 游离睾酮
高雄
治疗
T
FT
（SBGP）
• 双氢睾酮
5-还原酶
• 靶器官敏感 受体
（SBGP）
PCOS的治疗
• 治疗近期困扰
调月经
抗高雄
治不育
调代谢
(胖,高胰岛素)
•
•
•
•
OC(达英-35)
GNRH-a
地塞米松
安体疏通
治疗高雄:临床常用方案选择
卵巢来源的雄
激素过多
肾上腺来源的 靶器官敏感
雄激素过多
性增加
OC
√
-
-
GnRH-a
√
-
-
地塞米松
-
√
-
-
√
安体疏通
-
治疗高雄:临床常用方案选择
卵巢来源的雄
激素过多
肾上腺来源
的雄激素过
多
靶器官敏感
性增加
达英-35
√
√
√
OC
√
-
-
GnRH-a
√
-
-
地塞米松
-
√
-
-
√
安体疏通
-
达英－35的成分及化学结构
CH3
CH3 OH
C
CH
HO
C=O
CH3
O-C-CH3
CH2 CH
3
O
O
CL
Ethinylestradiol. EE
乙炔雌二醇
0.035mg
+
Cyproterone acetate
醋酸环丙孕酮
CPA（2mg）
CPA抗雄激素的作用机理
• 抑制垂体LH,FSH分泌,从而抑制卵巢来源
的雄激素
• 抑制P450c17/17-20裂解酶活性，减少雄激
素合成
• 增加IGF-1结合蛋白,降低游离IGF-1的水
平
• 在靶器官与雄激素竞争性抢占受体，阻断
外周雄激素的作用
达英－35的成分及化学结构
CH3
CH3 OH
C
CH
HO
C=O
CH3
O-C-CH3
CH2 CH
3
O
O
CL
Ethinylestradiol. EE
乙炔雌二醇
0.035mg
+
Cyproterone acetate
醋酸环丙孕酮
CPA（2mg）
对抗雄激素的作用机制
游离睾
酮
SBGP
总
睾
酮
5-还原
双氢睾
酮
受体
靶器官
酶
CPA抗雄激素的作用机理
• 抑制垂体LH,FSH分泌,从而抑制卵巢来源
的雄激
• 抑制P450c17/17-20裂解酶活性，减少雄激
素合成
• 增加IGF-1结合蛋白,降低游离IGF-1的水
平
• 在靶器官与雄激素竞争性抢占受体，阻断
外周雄激素的作用
CPA与睾酮衍生物的比较
药理作用
CPA
孕激素活性
+
+
雄激素活性
-
+
抗雄激素活性
+
-
抗促性腺活性
+
+
19 -去甲睾酮衍生物
国内常用的进口避孕药
名称
炔雌醇含量
孕激素种类及含量
孕激素类别
妈富隆
30 微克
去氧孕烯150微克
19去甲睾酮类
敏定偶
30 微克
孕二烯酮75微克
19去甲睾酮类
达英－35
35 微克
醋酸环丙孕酮2毫克
17羟孕酮类
达英－35的孕激素成分与其他进口产品所
含孕激素的类别不同
CPA与其他孕激素抗雄激素活性
的比较
孕二烯酮
去氧孕烯
醋氯地孕酮
屈螺酮
地诺孕酮
醋酸环丙孕酮
-20
0
20
40
60
80
抗雄活性比较(Hershberger测试)
Muhn (1995) Stölzer W(1985)
100
CPA抗雄激素的作用机理
• 抑制垂体LH,FSH分泌,从而抑制卵巢来源
的雄激
• 抑制P450c17/17-20裂解酶活性，减少雄激
素合成
• 增加IGF-1结合蛋白,降低游离IGF-1的水
平
• 在靶器官与雄激素竞争性抢占受体，阻断
外周雄激素的作用
对IGF-I的作用
• 治疗12个周期后IGF-I显著降低：
60周期
42% ↓
• 治疗12个周期后IGFBP-1显著升高：
60周期
199% ↑
- Falsetti L.Human Reproduction 2001;16(1):36-42
12
PCOS患者:治疗后生殖激素的
改善(1)
10
8
治疗前
3个周期
12个周期
6
4
2
0
LH
FSH
Colland and Elstein (40)
LH/FSH
T
80
PCOS患者:治疗后卵巢形态的改
善
70
60
治疗前
3个周期
6个周期
12个周期
治疗后
50
40
30
20
10
0
卵巢体积
Colland and Elstein (40)
卵泡数>7的妇女%
PCOS患者:治疗后生殖激素的
改善(1)
180
160
140
120
治疗前
3个周期
12个周期
100
80
60
40
20
0
雄烯二酮
Colland and Elstein (40)
DHEAS
SHBG
35
PCOS患者:治疗后生殖激素的
改善(2)
30
25
治疗前
6个周期
12个周期
24个周期
20
15
10
5
0
LH
FSH
LH/FSH
L.Falsetti, G.A.Casrotti, A.Gastaldi
T
250
PCOS患者:治疗后生殖激素的
改善(2)
200
治疗前
6个周期
12个周期
24个周期
150
100
50
0
E1
E2
DHEA-S
L.Falsetti, G.A.Casrotti, A.Gastaldi
SHBG
80
PCOS患者:治疗后卵巢形态的
改善
70
60
治疗前
3个周期
6个周期
12个周期
治疗后
50
40
30
20
10
0
卵巢体积
Colland and Elstein (40)
卵泡数>7的妇女%
CPA抗雄激素的作用机理
• 抑制垂体LH,FSH分泌,从而抑制卵巢来源
的雄激
• 抑制P450c17/17-20裂解酶活性，减少雄激
素合成
• 增加IGF-1结合蛋白,降低游离IGF-1的水
平
• 在靶器官与雄激素竞争性抢占受体，阻断
外周雄激素的作用
外周作用：
• CPA与雄激素抢占受体
达英-35对痤疮的作用
恢复正常者的比例
症状 第 3 周期 第 6 周期 第 12 周期
第 36 周期
脸部痤疮
37.8%
72.3%
90.6%
100%
胸部痤疮
34.5%
72.8%
88.1%
100%
背部痤疮
38.5%
72.3%
89.6%
98.4%
n=1,161
Aydinlik(1990)
达英-35对皮脂溢的作用
恢复正常者的比例
症状 第 3 周期 第 6 周期 第 12 周期
第 36 周期
油腻皮肤
42.8%
73.4%
87.4%
100%
油腻头发
40.6%
68.6%
83.8%
100%
头屑
36.7%
55.1%
78.7%
95.9%
n=1,161
Aydinlik (1990)
达英-35 对多毛症的疗效
Ferriman 评分
20
15
平均多毛症状评分
10
平均改变（治疗前
与疗程后）
5
0
0
6
12 18 24 30 36 42 ( 月)
- Prelevic(1993)
达英-35的多环节抗高雄作用
• 总睾酮
↑
(卵巢,肾上腺分泌)
↓
• SHBG
↓
(与睾酮结合)
↑达
• 游离睾酮
↑
(活性高)
• 靶器官敏感
↑
(雄激素受体)
↓←
英
↓35
治疗高雄:临床常用方案选择
卵巢来源的雄 肾上腺来源
激素过多
的雄激素过
多
靶器官敏感
性增加
达英-35
√
√
√
其他OC
√
-
-
GnRH-a
√
-
-
地塞米松
-
√
-
-
√
安体疏通
-
达英-35对PCOS的治疗作用
• 改善高雄激素体征
• 提供规律月经周期，阻止子宫内膜增生
• 与促排卵药物合用，辅助生育
• 与胰岛素增敏剂合用，对肥胖伴有高胰岛
素血症的患者进行治疗
达英-35长期应用对脂代谢的影响
治疗前
m (sd)
第12周期
m (sd)
第36周期
m (sd)
总胆固醇
177.8±9.3
186.4±1.5
185.3±8.5
LDL 胆固醇
102.3±3.6
98.4±1.6
97.5±
HD胆固醇
51.2±.2
61.2±.9*
61.7±.1*
HDL2 胆固醇
22.4±.3
25.7±.6*
26.6±.8*
HDL3 胆固醇
38.4±.7
41.6±.8*
42.7±.6*
* 与治疗前比较，p<0.05
Leopoldo Falsetti and Edda pasinetti
n=72
PCOS的治疗
• 治疗近期困扰
调月经
抗高雄
治不育
调代谢
(胖,高胰岛素)
•
•
•
•
OC达英-35
GnRH-a
地塞米松
安体疏通
PCOS的治疗
• 治疗近期困扰
调月经
抗高雄
治不育
调代谢
(胖,高胰岛素)
• PCOS
能否生育?
PCOS能否生育?
• 谁说不能!
-PCOS常常不能生育(排卵障碍)
-PCOS≠不能生育
• 促排卵治疗:正确,适当
PCOS促排卵的困惑
• 克罗米酚(CC)
-LH不适当升高
-黄体功能不足
-影响宫颈黏液
-卵的质量欠佳(流产)
-易发生OHSS
-对CC不敏感
• 促性腺激素
(HMG/HCG)
-易发生OHSS
-早产流产率高
PCOS的治疗
不排卵
PCOS促排卵
• 先用达英-35,后用促排卵
• 先用达英-35,或胰岛素增敏剂,后用促排卵
-降低LH,雄激素和胰岛素
-增加PCOS对克罗米酚的敏感性
-获得质量好的卵母细胞
PCOS的治疗
• 治疗近期困扰
调月经
抗高雄
治不育(促排卵)
调代谢
(胖,高胰岛素)
• CC
• GnRH-a(FSH)
• 腹腔镜
PCOS的治疗
• 治疗近期困扰
调月经
抗高雄
治不育(促排卵)
调代谢
(胖,高胰岛素)
• 达英-35
• 二甲双胍
• GnRH-a
• CC
• GnRH-a(FSH)
• 腹腔镜
PCOS的治疗
• 治疗近期困扰
调月经
抗高雄
治不育
调代谢
(胖,高胰岛素)
• 饮食结构
• 锻炼
• 胰岛素增敏剂
PCOS的治疗策略
治疗目的:病理环节/患者需求
• 预防远期疾病
• 治疗近期困扰
调月经
抗高雄
治不育
√
调代谢
(胖,高胰岛素)
II型糖尿病
CHD
子宫内膜癌
PCOS的治疗策略
治疗目的:病理环节/患者需求
• 治疗近期困扰
调月经
抗高雄
治不育
调代谢
(胖,高胰岛素)
• 预防远期疾病
II型糖尿病
CHD
子宫内膜癌
能否根治?
• 以性腺轴失调为主(无排卵)
• 全身性神经-内分泌-代谢网络失调
• 异质性综合征
?
相关因素:
• 基因, 环境,生活方式,情绪等
能否根治?
• 不是不治之症
-有措施解决临床问题
• 多因素综合征,需要多方面调整
• 能否根治?不承诺!
• 能解决临床问题,不承诺根治!
治疗多久?
• 可能发生的远期并发症:
-II型糖尿病
- CHD
-子宫内膜癌
有必要关注PCOS病人的长期治疗
总结
临床医生眼中的
PCOS
医生眼中的PCOS
• 复杂
• 简单
• 发病机理不明
• 诊断标准有争议
医生眼中的PCOS-复杂
• 以性腺轴失调为主(无排卵)
• 全身性神经-内分泌-代谢网络失调
• 异质性综合征
复杂
相关因素
基因, 环境,生活方式,情绪等
PCOS的诊断标准
• 除外其他因素,如肾上腺皮质增生,分泌雄激
(鹿特丹会议2003)
素的肿瘤,柯氏综合症等
1.稀发排卵和/或无排卵
2.高雄激素血症的生化指标/或临床
表现
3.多囊卵巢
先排除，后确认，不带帽！
PCOS的治疗策略
治疗目的:病理环节/患者需求
• 治疗近期困扰
调月经
抗高雄
治不育
调代谢
(胖,高胰岛素)
• 预防远期疾病
II型糖尿病
CHD
子宫内膜癌
PCOS的治疗
黄体酮,
调月经 促排卵(有生育要求)
避孕药
抗高雄 安体疏通50-100mg/日(?)
• 调代谢
控制体重(肥胖)
胰岛素增敏剂(高胰岛素血症)
能否根治?
• 不是不治之症
-有措施解决临床问题
足矣!
• 多因素综合征,需要多方面调整
• 能否根治?不承诺!
能解决临床问题,不承诺根治!
PCOS的治疗多久?
• 治疗近期困扰
调月经
抗高雄
治不育
调代谢
(胖,高胰岛素)
有必要关注对PCOS的长
期治疗
• 预防远期疾病
II型糖尿病
CHD
子宫内膜癌
医生眼中的PCOS
• 复杂
• 发病机理不明
• 诊断标准有争议
• 简单
• 临床表现明确
• 治疗策略针对性强
临床医生眼中的PCOS
复杂 → 简单