Transcript Фармакотерапия при коморбидной патологии

«Фармакотерапия при
коморбидной патологии: фокус на
доказательную медицину и
фармакоэкономику»
Профессор М.В. Журавлева
Первый МГМУ им. И.М.Сеченова
9 апреля 2014
Москва
Лекарственные препараты
– проблема выбора

Нитроглицерин – 25 ЛП
Пенициллин –
55 ЛП
Парацетамол – 125 ЛП
Диклофенак – 205 ЛП

ИТОГО – на основе 4 ЛС создано 410 ЛП



ВСЕГО – на основе
1230
фармацевтических субстанций
создано
27099 лекарственных препаратов
Динамика коэффициента смертности населения РФ от
болезней системы кровообращения
(число умерших на 100 тысяч населения)
1000
927,5
950
908,0
900
864,6
836,2
850
790,7
800
846,1
749,8
750
769,1
700
650
600
813,1
907,0
864,8
895,4
835,5
18%
811,7
834,0
801,0
757,8
761,3
746,8
646,7
621,0
550
500
450
400
1
2
3
4
5
6
7
8
9
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
0
1 99 1 99 1 99 1 99 1 99 1 99 1 99 1 99 1 99 2 00 2 00 2 00 2 00 2 00 2 00 2 00 2 00 2 00 2 00 2 01
Росстат, 2013 год
Структура коморбидности в клинике
внутренних болезней
АГ 80,1%
Патология мочевой
системы 77,7%
ИБС 78,8%
ИБС 78,80%
болезни мочевой системы 77,7%
болезни органов дыхания 80%
ЦВЗ 68,7%
АГ 80,1%
ЦВЗ 68,7%
Сосудистые болезни
12,6%
Болезни желудка, ДПК
СД 22,50%
21,60%
б-ни желчного пузыря, поджелудочной
железы 49,3%
сахарный диабет 22,5%
Болезни желчного
пузыря и
поджелудочной железы
49,3%
болезни желудка и дпк 21,6%
сосудистые болезни 12,6%
Вёрткин А.Л., Ховасова Н.О., Скотников А.С., 2012
Структура коморбидности и её возрастные
различия
(анализ 3239 аутопсий (2008-2012 г.г.))
Количество
заболеваний
1 2 3 4 5 6 7 8
Мужчины (n=544)
8
87
181
157
85
19
6
1
Женщины (n=517)
12
79
189
129
71
24
11
2
39.4%
40%
35%
26.5%
30%
25%
20%
15%
35.2%
27.6%
19.6%
2 болезни
3 болезни
13.7%
10%
7.6%
3.9%
5%
7.1%
4 болезни
0%
<61
61-75 лет
76-90 лет
Вёрткин А.Л., Скотников А.С., 2012
Коморбидность-независимый фактор риска
летального исхода.
Основные причины летальных исходов при коморбидности
Вёрткин А.Л., Ховасова Н.О., Скотников А.С., 2012
Распространенность АГ в России
АД >=140/90 мм рт.ст.
Мужчины
Женщины
39,2%
41,1%
42,545 млн.
Р.Г.Оганов 2010г.
Исходы инсульта в РФ
Невозможно
самообслуживание
Летальный
исход
13%
Частичная
инвалидизация
Восстанавливают
профессиональную
деятельность
Скворцова В.И. Ж. Неврологии и психиатрии. 2007; 25-7.
Информированность
руководителя
Информированность
специалиста
Качественная и
стабильная лекарственная
помощь пациентам
Основные этапы, цели и индикаторы Стратегии
развития фармацевтической промышленности
Российской Федерации до 2020 года
Доля отечественных препаратов в реализации
ОНЛП г. Москвы в 2013г. (октябрь)
(по количеству упаковок)
Нидерланды 1,7%
( 2,5% стоимости)
Прочие
16.6%
Швейцария 1,7%
( 7,9% стоимости)
Россия 49,1%
(9% стоимости)
Израиль 2,0%
( 0,9% стоимости)
США 2,8%
(13,6%
стоимости)
Дания 3,2%
( 5,4% стоимости)
Индия 3,8%
( 2,4% стоимости)
Франция 4,4%
( 4,1% стоимости)
Словения 5,8%
( 1,0% стоимости)
12
Германия 8,9%
(19,4%
стоимости)
ДЕПАРТАМЕНТ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ГОРОДА МОСКВЫ
Субстанция ЛС
Производство А
Производство В
ДВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ
Материнский продукт
ПРЕПАРАТА СЧИТАЮТСЯ
Генерик
или
БИОЭКВИВАЛЕНТНЫМИ,
Наполнитель В
зарегистрированный
аналог
ЕСЛИ ОНИ ОБЕСПЕЧИВА-ЮТ
Наполнитель А
ОДИНАКОВУЮ БИОДОСТУПНОСТЬ ЛЕКАРИзготовление ЛС
СТВЕННОГО СРЕДСТВА
+
Медленное развитие
эффекта или быстрый спад
Одинаковая скорость и
Степень всасывания 
один эффект
Отсутствие эффекта
или
побочные эффекты
«Доказательная
- научный метод,
в основе которого лежит
сбор, анализ
и обобщение
результатов
клинических
исследований,
проведённых
по строгой
методологии,
и внедрение
полученной
информации
в клиническую
практику
медицина»
Через
клинические
рекомендации
мировой опыт
и знания
становятся
доступными
врачу
любого
возраста
и уровня
знаний
ПЕРИНДОПРИЛ предотвращает
инсульт
6 105 пациентов,
перенесших инсульт
или транзиторную
ишемическую атаку
Основная цель исследования :
определить
влияние
гипотензивной
терапии
на
основе иАПФ ПЕРИНДОПРИЛА на риск возникновения
повторного
инсульта
у
пациентов,
церебро-васкулярное заболевание.
Reference: Neal B, MacMahon S. J Hypertens. 1995;13:1869-1873.
перенесших
Исследование на биоэквивалентность
препаратов перидоприла: Парнавел и Престариум.
Усредненные значения концентраций периндоприлата
(нг/мл) в плазме крови 18 добровольцев после приема внутрь препаратов Парнавел 8мг
(ООО «Озон», Россия) и Престариум® 8 мг («Лаборатории Сервье», Франция)
Исследование проводили: ГУЗ ГКБ №23 “Медсантруд”, Москва (отбор и госпитализация добровольцев);
Научно-производственный центр Пробиотек, Москва (аналитическая часть исследования, статистический анали
Парнавел полностью
биоэквивалентен
оригинальному периндоприлу
(Престариум®, “Лаборатории
Сервье”, Франция)
Дизайн исследования
СМАД –суточное мониторирование АД
*Примечание: пациентам с АГ 2 степени с высоким и очень высоким
риском развития ССО назначалась комбинация из 2-х препаратов в низкой
дозе (периндоприл + индапамид)
17
17
Динамика показателей СМАД на фоне
терапии периндоприлом.
Динамика показателей СМАД на фоне терапии периндоприлом
155
АД, мм рт. ст.
145
Парнавел САД день
Престариум САД день
135
Парнавел САД сут
125
САД день
Престариум САД сут
САД сут
Парнавел САД ночь
115
САД ночь
Престариум САД ночь
105
Парнавел ДАД день
95
Престариум ДАД день
Парнавел ДАД сут
85
Престариум ДАД сут
75
ДАД день
ДАД сут
65
Парнавел ДАД ночь
Престариум ДАД ночь
ДАД ночь
55
Исходное
Через два месяца
Период лечения
Компьютерный анализ ноотропной
активности
Название
препарата
Ноотропный
эффект, %
А1,%
А2,%
А3,%
А4,%
А5,%
А6,%
Каптоприл
44,6
-
-
-
-
81,7
-
Эналаприл
65,5
37,8
50,9
-
-
50,6
Лизиноприл
61,8
33,6
-
-
44,2
56,0
Периндоприл
60,9
33,4
-
37,2
35,3
39,5
Квинаприл
65,1
38,3
-
37,0
-
42,9
Рамиприл
63,3
38,6
36,9
40,9
-
37,3
Моноприл
30,9
-
-
-
70,7
63,2
31,3
Пирацетам
81,7
43,3
42,5
-
38,6
34,2
-
Амлодипин
-
-
-
-
-
-
-
Гидрохлоротиазид
-
-
-
-
-
-
63,2
-
Примечания. Приведены значения Ра, превышающие 30%, для каждого вида активности: А1 – агонист М2холинорецепторов; А2 – стимулятор высвобождения ацетилхолина; А3 – стимулятров высвобождения 5гидрокситриптамина; А4 – антагонист ГАМК-рецепторов ; А5 – ингибитор Ч-Про дипептидазы; А6 – агонист
глутаматных рецепторов.
Результаты исследования
О б ъ е м н еп о с р е д ств е н н о го в о с п р о и зв е д е н и я
10
8
6
4
2
н
а
ф
о
н
е
и
с
те
х
р
о
а
д
п
н
и
о
и
0
р < 0 ,0 5
О б ъ е м о тс р о ч е н н о го в о с п р о и зв е д е н и я
M M SE ш кала
40
10
8
30
6
20
4
10
2
0
0
те
х
с
е
н
о
ф
а
н
p < 0 ,0 5
р
о
а
д
п
н
и
о
и
ч е ре з 4 м е ся ца
и
исход но
р < 0 ,0 5
Фармакоэкономический анализ
Стоимость гипотензивных препаратов *
Лекарственное
средство (МНН)
Периндоприл
Торговое название
препарата, фирма и
странапроизводитель
Доза препарата
Стоимость
Стоимость 1 мг
в таблетке и
одного
препарата
кол-во таблеток в стандарта (руб.) (руб.)
одном стандарте
Престариум А,
Servier, Франция.
5 мг, №30
462
3,1
Парнавел, OOO
Озон, Россия.
4 мг, №30
250
2,1
*http://www.poisklekarstv.ru (на октябрь 2012 г).
21
21
Фармакоэкономический анализ
Прямые затраты на лекарственные
препараты:
 Лечение
поддерживающими
дозами
Престариума (7,25 мг): в течение 1 года: 22,5
руб. х 365 = 8212,5 руб.
 Лечение поддерживающими дозами Парнавела
(5,8 мг): в течение 1 года: 12,2 х 365 = 4453 руб.
 Расчет разницы затрат проведем по формуле:
CMA = DC1 – DC2
CMA = 8212,5 – 4453,0 = 3759,5 (руб.)
Примечание: CMA – показатель разницы затрат, DC1 – прямые затраты на престариум, DC2
– прямые затраты на парнавел.
22
22
Схема разработки нового препарата
Доклинические
исследования и
разработка
Клинические
исследования
и разработка
Продажа
препарата
2 мес. -7 лет
2-10 лет (в ср. 5 лет) (в ср. 2 года)
1-3 г. (в ср. 16 мес)
Синтез
Проверка
данных
Фаза I
Исследования
на животных
Фаза II
Краткосрочные
IV
Фаза
Фаза
III
Долговременные
Заявление на
регистрацию
Регистрация
ЦИТОФЛАВИН
Цитофлавин является сбалансированным
комплексом из двух метаболитов (янтарная
кислота, инозин)
и двух коферментов витаминов (рибофлавин
мононуклеотид - витамин В2, никотинамид витамин РР).
Оригинальность идеи:
Лечебный эффект синергичного действия
четырех компонентов Цитофлавина в
оптимальных дозировках существенно выше,
чем при раздельном применении.
.
ЦИТОФЛАВИН – препарат тройного
действия
Энергокоррегирующее
увеличение
выработки АТФ (с 6 до
24 молекул АТФ из 1
молекулы глюкозы)
АнтиАнтиоксидантное гипоксическое
прекращение
выработки
свободных
радикалов
перевод на
аэробное
дыхание
Инозин
24
АТФ
Никотинамид
Рибофлавин
Изолимонная
кислота
Лимонная
кислота
Янтарная
кислота +
Меглюмин
-кетоглутаровая
кислота
НАД+
ФАД+
Янтарная
кислота
Щавелеуксусная
Фумаровая
кислота
кислота
Яблочная
кислота
Актуальность проблемы
Известные свойства отечественного препарата
Цитофлавин
(НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург):
- антигипоксический эффект,
- антиоксидантный эффект,
- кардиопротективный эффект,
- метаболотропный эффект,
- нейротропный эффект
(Афанасьев В. В., 2005; Багненко С.Ф.и др., 2006;
Надирадзе З.З. и др., 2006; Николаев А.А., 2005)
Цель исследования: определение
влияния цитофлавина на течение тотальной
внутривенной анестезии в
эндовидеохирургии (на примере
лапароскопической холецистэктомии у 50
пациенток с хр.калькулезным холециститом
).
Дизайн исследования:
рандомизированное,
клиническое, слепое,
контролируемое,
параллельногрупповое,
проспективное.
Резюме по КИ:
-
Использование Цитофлавина при тотальной
внутривенной
анестезии
ускоряет
течение
периода реабилитации при лапароскопической
холецистэктомии, достоверно сокращая время
пробуждения в 2,3 раза, а сроки экстубации,
ориентированности и готовности больных к
переводу – в среднем на 45%.
-
-
Проведенное рандомизированное клиническое
исследование ( уровень А доказат. медицины)
показывает,
что
цитофлавин
оказывает
мультимодальное органо-протективное действие
в условиях тотальной внутривенной анестезии на
основе пропофола и может быть рекомендован
для рутинного использования.
Анализ эффективности
КИ
Число
пациентов
Результат
Федин А.И.
600
Снижение летальности в 2,3 раза, продолжительность пребывания в
стационаре уменьшится с 28,2 до 23,5 дней
Анацкая Л.Н.
(Беларусь)
НД
Снижение инвалидизации на 23,2%
93
Снижению летальности (5% и 11% в группе Актовегина и группе
контроля соответственно, р<0,05), и инвалидизации (15% против
30% в группе контроля р<0,05)
Верткин А.Л.
(Актовегин vs
Мексидол)
60
Нет различий в длительности пребывания в стационаре. снижение
летальности составила 13,3%, в группе ЛС Мексидол – 23,3%,
Актовегин -23,3% пациентов получили инвалидность, в группе
пациентов, получавших ЛС Мексидол - 43,3%
Глиатилин
НД
НД
Мексидол
Румянцева С.А.
200
Достоверное снижение смертности больных с 15,1% до 9,7%
Davalos A
1372
Полное восстановление было достигнуто у 25,2% пациентов в
группе Цераксона и у 20,2% пациентов в группе плацебо (p=0,0043)
Смертность в группе Цераксона и плацебо не отличалась.
Saver JL
1963
Статистически значимое снижение инвалидизации и смертности на
10–12%
Скворцова В.И.
НД
Тенденция к снижению летальности (4% при показателе в
контрольной группе 15%; p<0,1)
Скворцова В.И.
277
Статистически значимое улучшение исхода по шкалам NIHSS и
Bartel
ЛС
Цитофлавин
Верткин А.Л.
Актовегин
Цераксон
Церебролизин
НД
Анализ «затраты - эффективность»
с учетом выживаемости пациентов ОНМК
Сумма прямых затрат
Смертность на 21
Выживаемость на 21
CER выживаемость
на 21 день (руб.)
день
день
(руб.)
Плацебо
152 164
17,3%
82,70%
183995
Цитофлавин
158 000
7,6%
92,40%
170995
Актовегин
159 996
13,3%
86,70%
184540
Глиатилин
158 421
Нет данных
82,70% (плацебо)
191606
Мексидол
173 862
11,1%
88,90%
195570
Цераксон
163 343
15,4%
84,60%
193131
Церебролизин
184 520
4,61%
95,39%
193434
ТН
Доминан
та
Более 1200 ЛС имеют «генетическую»
информацию
Felix W. Frueh, 2011
Моноклональные антитела: что это такое
Маленькая
молекула
(Аспирин)
21 атом)
Первое поколение (1.0)
биологических
препаратов
(Инсулин:
787 атомов)
33
Второе поколение (2.0)
биологических препаратов
(Моноклональное антитело:
168 818 321 атом)
Рабочее определение “Показания”
“Показание” = заболевание - или отдельная подгруппа пациентов с этим
заболеванием - для которых новый препарат получил нормативное
утверждение
Пациенты с
недостаточной
эффективностью
метотрексата
Пациенты, не
получавшие
метотрексат (MT)
Пациенты с РА
старше 65 лет
Заболевание: Ревматоидный артрит
35
Факторы, способствующие иммунному ответу
Процесс
производства
Загрязнения,
примеси
Состояние
здоровья
пациента
Белковая
последовательность
биопрепарата
Сопутствующая
терапия
пациента
Функция и
мишень
биопрепарата
36
Модификация
(ее отсутствие)
Гликозилирование,
Химические
модификации
Иммунная
система
человека
Взаимодействие
и захват
иммунными
клетками
Лекарственная
форма и
дозировка
Путь введения
п/к >> в/в
МКАТ - Важные замечания
•
Адалимумаб (ХУМИРА® )(моноклональные антитела, ингибитор
ФНО)



•
6 одобренных показаний
Различные популяции пациентов при различных показаниях и в рамках
одного показания
С различными профилями эффективности и безопасности
Следует рассмотреть экстраполяцию показаний в отношении:
«Самое
чувствительное» показание
Безопасность?
Эффективность
?
«Самая чувствительная»
популяция пациентов при
этом показании
37
Иммуногенность
?
Сопоставимость: Какая группа лечения «самая
чувствительная» для выявления различий?
Процентная доля пациентов
Подобие ремиссии через 104 недели – исследование
Premier
Только Ада, 2 года
Ада+MTX, 2 года
60
53 †
50
40
36
39
‡
†
33
30
20
15
19
†
30
19
10
0
ЧБС=0
ЧПС=0
HAQ=0
Утренняя
скованность=0
†p<0,001 для комбинированной терапии в сравнении с монотерапией; ‡p<0,05 для комбинированной
терапии в сравнении с любой монотерапией
Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum 2006;54:26–37
38
МКАТ - Важные замечания





Высоко иммуногенные и сложно разрабатываемые
биопрепараты
Во многих случаях МД очень трудно определить или понять
Исследования на животных дают мало информации или не
имеют значения для прогнозирования иммуногенности у
людей
сложные целевые заболевания, «самое чувствительное»
показание еще ​не определено
Таким образом, ПОКА самое чувствительное показание не
определено, экстраполяция показаний для МКАТ может быть
определена, с учетом клинических исследований
проведенных для каждого показания.
39
Пациенты с одинаковыми
заболеваниями
Хороший ответ на
лекарственное
средство
Определение
профиля ДНК
Нет ответа
Побочное
действие