Transcript Tumori Neuroendocrini - Vecchi e nuovi farmaci

TUMORI NEUROENDOCRINI
VECCHI E NUOVI FARMACI
DR. G. PALAZZOLO
U.O. ONCOLOGIA MEDICA
CITTADELLA (Dir. F. Gaion)
ULSS 15 – REGIONE VENETO
TUMORI NEUROENDOCRINI
I tumori neuroendocrini costituiscono un
gruppo eterogeneo di neoplasie accomunate
dalla capacità di produrre numerose amine,
peptidi, ormoni e sostanze biologicamente attive
Rappresentano il 2% di tutte le neoplasie umane
INCIDENZA: 1-2 casi per 100.000 abitanti
MEDIATORI DELLA SINDROME DA CARCINOIDE
TUMORI GEP E MANIFESTAZIONI CLINICHE
TUMORI NEUROENDOCRINI
Sporadico
MEN 1
NET
MEN 2
Ereditario
VHL
NF1
LOCALIZZAZIONE DEI TUMORI NEUROENDOCRINI
20 % apparato respiratorio
75% nel sistema gastroentero-pancreatico
Figure 1 Incidence of neuroendocrine tumors in the western world.
Oberg K Endocr Relat Cancer 2011;18:E3-E6
© 2011 Society for Endocrinology
Tumori endocrini-SSTR
L’80-90% di tutti i tumori neuroendocrini
del tratto gastrointestinale possiede un numero
elevato di recettori della somatostatina
Reubi et al., 1987
Cellule endocrine e somatostatina
SST5
Sono stati identificati
e clonati
5 recettori cellulari
per la somatostatina
SST2
Reubi et al., 1987
Somatostatina e sottotipi recettoriali
Dosi standard
Effetto
antiproliferativo
Alte dosi
Effetto
antiproliferativo
SST1, 2, 5
Stimolazione
della tirosina fosfatasi
SST3
Stimolazione dell’apoptosi
Öberg K, 1999
Analoghi della somatostatina
•
•
•
•
•
•
•
Lunga emivita
Octapeptidi
Legame con sottotipi recettoriali SST2 e SST5
Inibizione sintesi
Inibizione rilascio ormonale
Effetto antiproliferativo (SST2)
“Apoptosi a dosi più alte” (SST3)
Relativa affinità per i vari
sottotipi
di recettori della somatostatina
SST1
SS-14
Octreotide
SST2
SST3
SST4
SST5
0.40
1.0
0.31
0.79
0.63
>1000
0.32
31.6
>1000
7.9
Octreotide
SST2 >> SST5> SST3
Analoghi della somatostatina
• Controllo dei sintomi
correlati all’ipersecrezione di ormoni e/o peptidi
• Controllo della proliferazione tumorale
• Miglioramento della qualità di vita
Analoghi della SST
Formulazioni
• 0.1, 0.2, 0.5 mg s.c./tid
Octreotide
Lanreotide
• LAR: 10, 20, 30 mg i.m./ogni 28
gg
• 30 mg i.m. ogni 10-14 giorni
• 60 mg i.m. ogni 21-28 giorni
Targeted therapies
( TERAPIE MOLECOLARI MIRATE):
-Un passo in avanti rispetto alle cure convenzionali
(chemioterapia, endocrinoterapia)
- Una nuova speranza nella cura del cancro
VHL Gene Mutation
E2
CUL2
Elongin B
VHL protein
β-domain
Elongin C
Mutant α-domain
HIFα
accumulation
Activation of hypoxia-inducible genes
VEGF
Glut1
Angiogenesis
Glucose Transport
Rbx1
PDGF
Autocrine Growth
Stimulation
Bratslavsky G, et al. Clin Cancer Res. 2007;13:4667-4671.
VHL complex
disrupted
Targeting VEGF at Multiple
Levels
Mutant
pVHL
Everolimus
Temsirolimus
HIF
mTOR
Bevacizumab
VEGF
VEGFR
PDGF
Sunitinib
Sorafenib
Pazopanib
Axitinib
Kaelin WG Jr. Clin Cancer Res. 2004;10:6290S-6295S.
PDGFR
mTOR come target del percorso
Della PI3-K
y
y p
y p
GRB2 SOS
ras raf
MEK
PLCg
PTEN
y
PI-3K
p
MAPK
Cyclin
D1
VEGF
AKT
Bcl-2
- Temsirolimus (Torisel)
- Everolimus
(Afinitor)
mTOR is evolutionarily conserved and integrates growth and angiogenic
factor-derived signals to control the cell growth machinery.