Transcript ventinovesima lezione

Corsi di Laurea Triennali per le Professioni
Sanitarie
CORSO di Patologia Generale
anno 2012-2013, 2° semestre
Renato Prediletto
Maggio 2013
CARCINOGENESI
La divisione cellulare (proliferazione) è un processo fisiologico che ha
luogo in quasi tutti i tessuti e in innumerevoli circostanze. Normalmente
l'omeostasi, l'equilibrio tra proliferazione e morte cellulare programmata,
di solito per apoptosi, è mantenuto regolando strettamente entrambi i
processi per garantire l'integrità di organi e tessuti. Le mutazioni nel
DNA che conducono al cancro, portano alla distruzione di questi
processi ordinati distruggendone i programmi regolatori.
CARCINOGENESI: CICLO
CELLULARE
PRIMA FASE: G1 ATTIVAZIONE DI GENI DA PARTE DI STIMOLI
SECONDA FASE S IN CUI IL DNA VIENE DUPLICATO
TERZA FASE G2 IN CUI SI RADDOPPIA IL CORREDO DELLE
ALTRE STRUTTURE CELLULARI
QUARTA FASE: M O MITOSI IN CUI LA CELLULA ATTRAVERSO
UNA COMPLESSA ED ACCURATA RIPARTIZIONE DEL SUO
MATERIALE GENETICO, CONDENSATO NEI CROMOSOMI, SI
SUDDIVIDE IN DUE CELLULE FIGLIE.
CARCINOGENESI: CICLO
CELLULARE
COME REGOLA GENERALE DOPO IL COMPLETAMENTO DELLA
FASE M LA CELLULA ENTRA IN QUIESCENZA G0.
CELLULE STAMINALI IN CONTINUA FASE REPLICATIVA
COME ESEMPIO APE REGINA (CAPCE DI RIPRODURSI) VS
API OPERAIE
CARCINOGENESI
La carcinogenesi, secondo la teoria più condivisa, è causata dalla
mutazione del materiale genetico di cellule normali, che altera
l'equilibrio tra proliferazione e morte cellulare. Questo dà luogo a una
divisione cellulare incontrollata e alla formazione del tumore. La rapida
e incontrollata proliferazione può portare a tumori benigni o a tumori
maligni (cancri). I tumori benigni non si estendono ad altre parti del
corpo, non invadono altri tessuti e raramente costituiscono un pericolo
per la vita dell'individuo. I tumori maligni possono invadere altri organi,
estendersi in organi distanti (metastasi) e mettere in pericolo la vita.
CARCINOGENESI
Questo evento richiederebbe più di una mutazione, in genere, più
mutazioni a carico di certe classi di geni. La perdita del controllo della
proliferazione avrà luogo solo in seguito a mutazioni nei geni che
controllano la divisione cellulare, la morte cellulare, e i processi di
riparazione del DNA.
Una teoria alternativa proposta da Peter Duesberg (e finora mai
confutata) vede come inizio della carcinonegensi un evento di
aneuploidia (errato assetto cromosomico che non implica di per sé la
presenza di mutazioni), tale evento destabilizzerebbe il genoma cellulare
che verrebbe poi selezionato dall'ambiente nel corso delle sue
generazioni fino ad avere una linea cellulare cancerosa.
CARCINOGENESI
Le cellule che sono andate incontro a trasformazione neoplastica
(carcinogenetica) presentano varie proprietà che le distinguono dalle
cellule del tessuto sano:
Resistono all'apoptosi (suicidio programmato della cellula).
Si riproducono, dividendosi, in maniera incontrollata (o non muoiono) e
solitamente si dividono con frequenza maggiore del normale.
Sono autosufficienti per quanto riguarda i fattori di crescita.
CARCINOGENESI
Non rispondono agli antagonisti dei fattori di crescita e la inibizione da
contatto è soppressa.
Possono presentare una differenziazione cellulare alterata.
Le cellule più aggressive possono presentare alcune caratteristiche
aggiuntive che le rendono particolarmente maligne:
Possono invadere i tessuti vicini, solitamente possono secernere
metalloproteinasi che digeriscono la matrice extracellulare.
Possono spostarsi a grande distanza e formare metastasi.
Possono secernere fattori chimici che stimolano la formazione di nuovi
vasi sanguigni (angiogenesi).
CARCINOGENESI
Quasi tutti i tumori si sviluppano a partire da una sola cellula, ma
solitamente la cellula iniziale non acquisisce tutte le caratteristiche in
una volta sola. Con ogni mutazione tumorale la cellula acquisisce un
leggero vantaggio evolutivo sulle cellule vicine, entrando in un
processo detto di evoluzione clonale.
CARCINOGENESI
Ne consegue che cellule discendenti dalla cellula mutata, per effetto di
ulteriori mutazioni, possano trarre un vantaggio evolutivo ancora
maggiore. Le cellule che presentano solo alcune delle mutazioni
necessarie alla formazione di un tumore maligno sono ritenute origine
dei tumori benigni; tuttavia con l'accumularsi delle mutazioni le cellule
mutate formeranno un tumore maligno. Lo sviluppo di un tumore è
spesso iniziato da un piccolo cambiamento nel DNA,mutazione
puntiforme che porta ad una instabilità genetica della cellula.
CARCINOGENESI
L'instabilità può aumentare fino alla perdita di interi cromosomi o alla
formazione di copie multiple. Anche lo schema della metilazione del
DNA della cellula cambia, attivando e disattivando geni in modo
incontrollato. Le cellule che proliferano rapidamente, come le cellule
epiteliali , hanno un rischio maggiore di trasformarsi in cellule tumorali,
al contrario delle cellule che si dividono meno, per esempio i neuroni.
CARCINOGENESI:
MECCANISMI
In definitiva, il cancro è una malattia dei geni. Perché delle cellule
inizino a dividersi in maniera incontrollata devono essere danneggiati i
geni che ne regolano la crescita.
CARCINOGENESI:
MECCANISMI
I proto-oncogeni sono geni che promuovono la crescita cellulare e la
mitosi cioè un processo di divisione cellulare; i geni soppressori del
tumore scoraggiano la crescita cellulare o impediscono la divisione
cellulare per consentire la riparazione del DNA. Tipicamente è
necessaria una serie di numerose mutazioni a questi geni prima che una
cellula normale si trasformi in una cellula cancerosa.
CARCINOGENESI:
MECCANISMI
I proto-oncogeni promuovono la crescita cellulare in diversi modi.
Molti producono ormoni, "messaggeri chimici" tra le cellule che
incoraggiano la mitosi e il cui effetto dipende dal tessuto o cellula
riceventi in base alla conversione dello stimolo (trasduzione del segnale
) che si verifica (meccanismo mediante il quale l’informazione è
trasferita dalla superficie della cellula al suo nucleo attivando una serie
di reazioni a cascata)
CARCINOGENESI:
MECCANISMI
. Alcuni proto-oncogeni controllano la sensibilità agli ormoni perché
sono responsabili essi stessi del sistema di conversione dello stimolo o
dei recettori nelle cellule o nei tessuti. Producono spesso mitogeni o
sono coinvolti nella trascrizione del DNA nella sintesi proteica che
crea proteine ed enzimi che la cellula utilizza o con i quali interagisce.
CARCINOGENESI:
MECCANISMI
Mutazioni nei proto-oncogeni possono modificare la loro funzione,
aumentando la quantità o l'attività delle proteine prodotte. Quando
questo accade diventano oncogenie le cellule hanno una maggiore
probabilità di dividersi in maniera eccessiva e incontrollata.
Il rischio di cancro non può essere ridotto rimuovendo i protooncogeni dal genoma in quanto essi sono fondamentali per la crescita,
la riparazione e la omeostasi (equilibrio) dell'organismo, e diventano
pericolosi solo quando mutano.
CARCINOGENESI:
MECCANISMI
Una cellula privata di fattori di crescita va rapidamente incontro ad
apoptosi.Analogamente, affinché un tessuto possa proliferare o andare
incontro a differenziazione, occorrono segnali extracellulari
rappresentati da molecole di natura proteica, come l'insulina e le
citochine, lipidica come ad esempio il cortisolo e la triiodotironina o
peptidica ; tali molecole vengono chiamate anche fattori di crescita o
mitogeni
CARCINOGENESI:
MECCANISMI
Affinché un fattore di crescita sia in grado di stimolare la proliferazione
cellulare, occorre che esso si leghi ad un recettore localizzato nella
membrana cellulare nel citoplasma o nel nucleo. Il complesso fattore
di crescita-recettore è in grado di attivare una cascata di segnalazione
intracellulare il cui scopo finale è quello di promuovere la trascrizione
di mRNA contenente le informazioni necessarie alla creazione di
proteine che innescano la divisione cellulare.
CARCINOGENESI:
MECCANISMI
Le tappe che dal complesso fattore di crescita-recettore portano alla
divisione cellulare sono molteplici; il motivo di tale complessità è
quello di favorire e modulare il controllo di segnali altrimenti di grado
di promuovere una eccessiva proliferazione del tessuto. In questa
maniera, per ogni scalino del processo di trasduzione vengono attuati
una serie di meccanismi di controllo, il cui corretto funzionamento
porta ad una corretta e coordinata proliferazione cellulare. Per esempio,
questo meccanismo porta all'arresto della crescita in cellule poste ad un
carico eccessivo di mitogeni, essendo magari una tappa a valle in grado
di inibire a feedback una tappa a monte.
Una cellula autosufficiente è una cellula che non ha bisogno della
fisiologica quantità di stimoli esterni per provvedere alla crescita e al
differenziamento.
CARCINOGENESI:
MECCANISMI
L'autosufficienza può realizzarsi attraverso molteplici meccanismi:
Secrezione autocrina di fattori di crescita
Iperespressione dei recettori per i fattori di crescita
Mutazioni attivanti dei recettori per i fattori di crescita
Mutazioni attivanti delle proteine responsabili della trasduzione del
segnale di crescita
CARCINOGENESI:
MECCANISMI
I geni soppressori del tumore codificano i messaggeri chimici e le
proteine anti proliferazione che fermano la mitosi e la crescita cellulare.
Di solito i soppressori del tumore sono fattori di trascrizione che sono
attivati dallo stress cellulare o dal danneggiamento del DNA. Spesso
danni al DNA causano tra le altre cose la presenza di materiale genetico
vagante e attivano così enzimi e reazioni chimiche che portano
all'attivazione dei geni soppressori del tumore
CARCINOGENESI:
MECCANISMI
. La funzione di tali geni è di arrestare il ciclo della cellula in modo da
effettuare la riparazione del DNA, impedendo che le mutazioni siano
passate alle cellule figlie. Soppressori del tumore sono fra gli altri il
gene p53, che è un fattore di trascrizione attivato da molti stress
cellulari tra cui danni da ipossia (mancanza di ossigeno) e radiazione
ultravioletta.
Tuttavia, una mutazione può danneggiare un gene soppressore del
tumore o la via che porta alla sua attivazione. L'inevitabile conseguenza
è che la riparazione del DNA è impedita o inibita: il danno al DNA si
accumula senza essere riparato portando inevitabilmente al cancro.
Mutazioni multiple
CARCINOGENESI:
MECCANISMI
. La funzione di tali geni è di arrestare il ciclo della cellula in modo da
effettuare la riparazione del DNA, impedendo che le mutazioni siano
passate alle cellule figlie. Soppressori del tumore sono fra gli altri il
gene p53, che è un fattore di trascrizione attivato da molti stress
cellulari tra cui danni da ipossia (mancanza di ossigeno) e radiazione
ultravioletta.
Tuttavia, una mutazione può danneggiare un gene soppressore del
tumore o la via che porta alla sua attivazione. L'inevitabile conseguenza
è che la riparazione del DNA è impedita o inibita: il danno al DNA si
accumula senza essere riparato portando inevitabilmente al cancro.
CARCINOGENESI:
MECCANISMI
In generale, sono richieste mutazioni in
entrambi i tipi di gene perché si formi il
cancro.
LE LESIONI A CARICO DEI PROTOONCOGENI
COMPORTANO UN AUMENTO DI SINTESI PROTEICA
INCONTROLLATA.
LE LESIONI DEI GENI ONCOSOPPRESSORI SONO
MUTAZIONI INATTIVANTI CHE PROVOCANO LA
PERDITA DI UN FRENO ALLA DIVISIONE
CELLULARE.
CARCINOGENESI:
MECCANISMI
Una mutazione limitata ad un oncogeno verrebbe eliminata dai normali
processi di controllo della mitosi e dai geni suppressori dei tumori. Una
mutazione di un solo gene soppressore del tumore, sarebbe anch'essa
insufficiente per causare il cancro per la presenza di numerose copie di
"backup”" dei geni che duplicano la sua funzione.
È solo quando un numero sufficiente di proto-oncogeni è mutato in
oncogeni e sufficienti geni soppressori del tumore sono stati disattivati
che i segnali di crescita cellulare sopravvanzano i segnali che la
regolano e la crescita cellulare aumenta rapidamente completamente
fuori controllo.
CARCINOGENESI:
MECCANISMI
Il "danno accumulato" è teorizzato da molti ricercatori per spiegare la
crescita esponenziale dei tumori nella tarda età. Nei giovani le difese
contro il danno al DNA sono molto forti, ma, con la mutazione dei geni
soppressori del tumore, la velocità con cui si sommano i danni aumenta
in modo esponenziale in una sorte di "spirale mortale"
CARCINOGENESI:
MECCANISMI
Questa teoria è ulteriormente supportata dal fatto che la probabilità di
contrarre un cancro aumenta in modo esponenziale e non lineare con
l'età.
La quantità del danno in una cellula cancerosa è immensa, quasi tutti i
cromosomi presentano un qualche tipo di mutazione comprese multiple
copie del cromosoma trisomia , o completa mancanza di un cromosoma
(monosomia ).
CARCINOGENESI:
MECCANISMI
Di solito gli oncogeni sono geni dominanti poiché contengono
mutazioni che portano funzioni nuove o anormali (Mutazione genetica)
mentre soppressori del tumore mutati sono geni di tipo recessivo perché
contengono mutazioni che riducono o annullano la funzionalità.
Ogni cellula ha due copie dello stesso gene, una proveniente da ogni
genitore, ma nella maggior parte dei casi una mutazione con aumento
della funzionalità da parte di un gene proto-oncogeno è sufficiente a
trasformarlo in un oncogeno.
Di solito invece una mutazione con perdità di funzionalità deve
accadere in entrambe le copie di un gene soppressore del tumore per
rendere quel gene completamente inefficace.
CARCINOGENESI:
MECCANISMI
Esistono comunque casi in cui la perdità di funzionalità di una sola
copia di un gene soppressore del tumore rende anche l'altra copia non
funzionante, e ciò è chiamato "effetto negativo dominante". Ciò si può
osservare in molte mutazioni del fattore di trascrizione p53. Mutazioni
nei geni soppressori del tumore possono essere passate ai discendenti
causando un aumento di probabilità di ereditare il cancro.
Si verifica in tali individui una incidenza aumentata di tumori multipli
e una loro minore latenza. Se si eredita una copia dei soppressori del
tumore difettosa da un genitore e una normale dall'altro si è a rischio di
sviluppare il tumore perché le mutazioni nei soppressori del tumore
agiscono in maniera recessiva e la perdita della copia normale crea il
fenotipo del cancro.
CARCINOGENESI:
MECCANISMI
Per esempio individui che sono eterozigoti per mutazioni p53 sono
spesso vittime della sindrome di Li Fraumenii, e quelli che sono
eterozigoti per mutazioni della proteina del retinoblastoma (pRb)
sviluppano il retinoblastoma.
Allo stesso modo mutazioni nel gene della poliposi adenomatosa
familiare sono collegate al cancro del colon poliposico con migliaia di
polipi nel colon in giovane età (vedi Il cancro del colon: una neoplasia
prevenibile ).
Mutazioni in BRCA1e BRCA2 portano invece ad un precoce cancro al
seno (vedere la mastectomia bilaterale preventiva della Jolie)
CARCINOGENESI:
MECCANISMI
Il cancro è in definitiva causato dall'accumulo di danni genetici che
sono fondamentalmente mutazioni nel DNA.
Sostanze che causano queste mutazioni sono note come mutageni e
mutageni che causano il cancro sono noti come cancerogeni.
Particolari sostanze sono state associate a specifici tipi di cancro.
Il fumo di sigaretta è associato con il cancro ai polmoni.
CARCINOGENESI:
MECCANISMI
La prolungata esposizione alla radiazione , in particolare alla radiazione
ultravioletta del sole , porta al melanoma ed altre patologie maligne
della pelle.
L'inalazione di fibre di asbesto è associata al mesotelioma.
In termini più generali, agenti chimici detti mutageni e radicali liberi
possono causare mutazioni cellulari. Altre mutazioni possono essere
causate da infiammazioni croniche..
CARCINOGENESI:
MECCANISMI
Le cellule in linea continua sono cellule immortalizzate (senza
scadenza HLA da Henrietta Lacks carcinoma della cervice uterina) da
specifiche alterazioni a carico di alcuni geni, come quelli che
codificano per la telomerasi ,[3] un enzima che stabilizza il genoma
aggiungendo una specifica sequenza di DNA sull'estremità 3' di ogni
cromosoma.
L'insieme ripetuto delle sequenze specifiche aggiunte (TTAGGG,
T=timidina , A=adenosina , G=guanosina ) forma i telomeri, che
costituisco il cappuccio terminale di ogni cromosoma.
In molti tipi di carcinoma polmonare la telomerasi è costitutivamente
attiva, a testimonianza dell'insensibilità delle cellule neoplastiche alla
senescenza e alla morte cellulare.
CARCINOGENESI:
MECCANISMI
Nel corso dell'embriogenesi ma anche nella vita adulta, lo sviluppo di
un tessuto o di un organo si accompagna ad un sincrono sviluppo dei
vasi sanguigni da cui riceve ossigeno e sostanze nutritive.
Il meccanismo alla base di questo processo deve essere ricercato nella
secrezione da parte delle cellule del tessuto in espansione di una serie
di fattori che stimolano la proliferazione dell'endotelio polarizzandolo
verso il nuovo distretto.
L'innesco alla secrezione di questi fattori di crescita è rappresentato
dall'ipossia ; infatti, con l'espansione del tessuto, sempre più cellule si
troveranno ad una distanza tale dal vaso sanguigno da risultare
relativamente ischemiche
CARCINOGENESI: MECCANISMI
In queste cellule, soprattutto macrofagi tissutali, l'ischemia relativa
porta ad una cascata di segnalazione intracellulare che ha come
bersaglio la trascrizione di alcuni geni come il
fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF),
il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF),
il fattore di crescita epidermico (EGF),
il fattore di crescita fibroplastico (FGF),
il fattore di crescita trasformante α (TGF-α)
il fattore di necrosi tumorale (TNF-α).
ESSI AGISCONO ATTIVANDO PER VIA DI RECETTORI DI MEMBRANA LA
TIROCHINASI CHE A SUA VOLTA INNESCA REAZIONI BIOCHIMICHE CHE
VANNOA COLPIRE IL NUCLEO
CON TRASCRIZIONE DI RNA POLIMERASI O CON DELEZIONE E/O
TRASLOCAZIONE DEL DNA
CARCINOGENESI:
MECCANISMI
CARCINOGENESI:MUTAZIONI PUNTIFORMI
CARCINOGENESI: TRASLOCAZIONI
CARCINOGENESI: TRASLOCAZIONI ESEMPI
DI GENI CHIMERICI IMPLICATI NELLA
GENESI DI NEOPLASIE
CARCINOGENESI: MECCANISMI DI
TRASPOSIZIONE IN UN DOMINIO DI
CROMATINA ATTIVA
CARCINOGENESI:
MECCANISMI
Questo contesto di segnalazione molecolare, insieme alla presenza di
proteasi e citochine, promuove lo sviluppo di nuovi vasi sanguigni,
indirizzandoli verso le cellule relativamente ischemiche.
Con il ritorno alla normale perfusione, lo stimolo proliferativo cessa e il
nuovo tessuto è in grado di sopravvivere grazie al nuovo corredo
vascolare.
Dato che l'ossigeno diffonde nei tessuti per solo 1–2 mm rispetto al
vaso sanguigno, un tumore che non possiede capacità angiogenetiche
non può essere in grado di svilupparsi per uno spessore superiore a tale
livello.[5]
CARCINOGENESI:
MECCANISMI
Viceversa, un tumore con spiccata attività angiogenica può procurarsi
un corredo vascolare tale da sostenere una crescita virtualmente
illimitata. Non solo; con l'accesso al torrente ematico , un tumore può
garantirsi il mezzo necessario alla propagazione metastatica a distanza.
ONCOGENI
Il cancro è una malattia genetica somatica che colpisce un numero
ristretto di geni:
Oncogeni che controlllano la crescita cellulare stimolando la cellula
a dividersi
Oncosoppressori che inibiscono la crescita e se danneggiati
vengono inattivati
Le mutazioni che colpiscono questi geni sono a livello di cellule
somatiche e non quell germinali, esse non sono ereditarie.
Il cancro è una malattia a lento sviluppo perché richiede l’acccumulo
di danni successivi a carico del programma genetico che controlla
la proliferazione cellulare
ONCOGENI
La progressione neoplastica verso la malignità è frutto della perdita
graduale della sensibilità della cellula di interagire con l’ambiente
circostante.
Attraverso segnali recettoriali gli svariati miliardi di cellule si
controllano a vicenda per il mantenimento di funzioni, volume e
Morfologia.
Le cellule neoplastiche sono elementi anarchici che violano la legge
dell’obbedienza ai segnali comuni e sfuggono ai meccanismi di
controllo della proliferazione e seguono un loro programma autonomo
di riproduzione
ONCOGENI
La capacità di staccarsi ed invadere a distanza il torrente circolatorio
formando tumori secondari a distanza, cioè metastasi, differenzia
un tumore maligno da uno benigno.
Il danno alla struttura del DNA nucleare della cullela progenitrice
può avvenire anche molti anni prima che il tumore diventi clinicamente
Apprezzabile
La trasmissione di segnali anarchici alle cellule figlie va sotto il nome
di “SELEZIONE CLONALE”
ONCOGENI: fisici e chimici
ONCOGENI: fisici e chimici
ONCOGENI:virali
ONCOGENI:virali
ONCOGENI:virus a DNA ed
RNA o retrovirus
ONCOGENI:virus RNA o
retrovirus
TUMORI ED EVOLUZIONE
SUCCESSO DELLA CELLULA TUMORALE
TUMORI:TRASFORMAZIONI E
MUTAZIONI
GRUPPI DI GENI LEGATI ALLE
NEOPLASIE
ONCOGENI
GRUPPI DI GENI LEGATI ALLE
NEOPLASIE
GENI ONCOGENI SOPPRESSORI
GENI MUTATORI
GRUPPI DI GENI LEGATI ALLE
NEOPLASIE:VERSIONI MUTATE
MECCANISMI GENETICI DI
TRASFORMAZIONE
ONCOGENI IMPLICATI IN TUMORI
DELL’UOMO: LISTA IN EVOLUZIONE
ONCOGENI SOPPRESSORI TS
RETINOBLASTOMA E D IPOTESI GENETICA A DUE STADI
ONCOGENI SOPPRESSORI TS:ELENCO
DELLE NEOPLASIE CAUSATE
ONCOGENI SOPPRESSORI TS : P53 O
GUARDIANO DEL GENOMA
ONCOGENI SOPPRESSORI TS : P53 O
GUARDIANO DEL GENOMA
ONCOGENI MUTATORI ED
INSTABILITA’ GENETICA
ONCOGENI MUTATORI ED
INSTABILITA’ GENETICA
ONCOGENI MUTATORI ED
INSTABILITA’ GENETICA
PROGRESSIONE TUMORALE: RUOLO
DEI GENI MUTATORI
MODELLO DI FEARON E VOGELSTEIN PER LO
SVILUPPO DELL’ADENOK DEL COLON-RETTO
SENESCENZA E CANCRO
TELOMERASI E CANCRO
TELOMERASI E CANCRO
TELOMERASI E CANCRO