Transcript File - L2 Bichat 2012-2013

Présentations cliniques
Classification des diabètes
Le diabète MODY
Ronan Roussel
Paris 7
L2 UE8 5 novembre 2012
Objectifs du cours :
- définition du diabète
- diabète : taille du problème
- différentes étiologies, connaitre la liste
- savoir différencier type 1 et type 2
- diabète MODY : comprendre le MODY 2
- savoir identifier les présentations atypiques pour rechercher des formes rares
DEFINITION : hyperglycémie chronique
Diabète: 'dia' = à travers - 'bète' = aller, passer
- chez les Egyptiens, dans les textes hindous, il est fait mention de diabète,
avec polyurie, polydipisie
Si les urines étaient sucrées : diabète sucré
SInon : pas de goût = insipide : diabète insipide
(maladie liée à défaut de concentration des urines)
1889 Mehring et Minkowski induisent un diabète chez
des chiens en réséquant le pancréas
1921 Banting et Best isolent l'insuline.
Pour la culture
DEFINITION : hyperglycémie chronique
Statut

Normal

Diabète

Anomalies
de la glycorégulation
Glycémie à Jeûn
< 110 mg/dl
≥ 126 mg/dl
≥ 110 et < 126
(hyperglycémie
à jeûn)
Glycémie 2h HGPO 75 g
< 140 mg/dl
≥ 200 mg/dl
≥ 140 et < 200
(intolérance au
glucose)
• Le diabète est affirmé si :
- symptômes cliniques + Gp « au hasard » ≥ 200 mg/dl (11.1 mM)
- ou si Gp à jeûn ≥ 126 mg/dl (7 mM)
- ou si Gp 2h sous OGTT ≥ 200 mg/dl
• Les tests doivent être répétés lors de journées distinctes
• Le Gp à jeûn est préférable
Niveau 1
TAILLE DU PROBLEME
En France, le taux de prévalence du diabète de type 2
s’élève à 3,95 %*
• Une progression
constante
Evolution de plus de 38 % en 7 ans
• De fortes disparités
géographiques
Prévalence particulièrement
marquée dans les régions du Nord
et du Nord Est et en Outre-Mer
•Données ENTRED 2007
BEH 12 novembre 2008/n°43 : 409-420.
Pour la culture
Connaître les évolutions
Une hausse importante prévue dans les prochaines
décennies
Taux de prévalence
estimé en 2030*
Nombre de diabétiques
estimé en 2030*
France
11%
5 millions 201 000
Monde
7,7 %
438 millions 700 000
*Adultes âgés de 20 à 79 ans
Shaw JE et al. Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030. Diabetes Research and Clinical Practice 2010;87:4-14.
Pour la culture
Connaître les évolutions
Des patients plus âgés et l’obésité en progression
• 1 patient diabétique sur 4 est âgé de 75 ans ou plus (pourcentage en hausse
depuis 2001)
• 4 patients diabétiques de type 2 sur 10 sont obèses (IMC ≥ 30 kg/m2)
Evolution de l’indice de masse
corporelle chez les diabétiques de type
2 traités sans insuline entre 2001 et
2007
Pour la culture
BEH 10 novembre 2009/n°42-43 : 449-472.
Le problème du diabète : les complications
Causes de mortalité aux USA : Diabetes Research Working Group
www.jdfcure.org
Pour la culture
Signes de l'hyperglycémie chronique
(communs à tout diabète DESEQUILIBRE)

Polyurie (par diurèse osmotique, tout le glucose filtré par le
glomérule ne pouvant être réabsorbé par le tubule) : ne se
voit que si diabète déséquilibré, càd glycémie > seuil rénal
env. 1,8 g/l

Polydipsie (pour compenser la polyurie)

Déshydratation (la polydipsie « court » après la polyurie)

Asthénie



Faim (polyphagie), et amaigrissement (muscle=substrat
néoglucogénèse)
Anomalies cutanées, sécheresse, plaies tardant à cicatriser,
infections fongiques
Vision floue...
Niveau 1
Signes de l'hyperglycémie chronique
Mais le plus souvent, le diabète est peu déséquilibré (par exemple
oscillant entre 1 et 2 g/l), et il est alors
ASYMPTOMATIQUE
Niveau 1
Présentation d'un cas
Une patiente de 23 ans vous est adressée par la médecine du travail pour
Découverte d'un diabète sur une glycémie à jeun à 1,39 g/L.
Elle pèse 65 kg pour 1,72 m, elle a perdu 2 kg sur 6 mois sans faire spécialement
de régime ne prend pas de traitement, sa pression artérielle est de 125/70 mm Hg
Elle n'a pas d'antécédent personnel.
diabète
sain
1,53 g/l
Dec. 17 ans
1,61 g/l
Dec. 15 ans
Classification : types de diabète

Diabète de type 1 : destruction des cellules ß
- type 1a : origine autoimmune
(rapide / enfant - lent / adulte / LADA)
- type 1b : idiopathique

Diabète de type 2 : association variable
- d’un défaut de l’insulinosécrétion
- et d’une insulinorésistance

Autres types spécifiques

Diabète gestationnel
Niveau 1
Classification : types de diabète

Diabète de type 1 : destruction des cellules ß

Diabète de type 2 : jadis “diabète de la maturité »

Maladies génétiques

Maladies pancréatiques

Diabète secondaire à une endocrinopathie

Iatrogènes, médicaments

Infections virales

Diabète gestationnel
Niveau 1
Autres types spécifiques de diabète

Défauts génétiques de l’insulinosécrétion :
- diabètes MODY
- diabète mitochondrial
savoir y penser

Défauts génétiques de l ’insulinosensibilité :
- Sd d ’insulinorésistance de type A
(mutation Récepteur de l'insuline, obésité,
acanthosis)
- Lepréchaunisme, Sd Rabson Mendenhall
- diabète lipoatrophique congénital, sporadique
exceptionnel
Autres types spécifiques de diabète

Diabète secondaire à pancréatopathie :
- pancréatite aigue, chronique, calcifiante ou non
- pancréatite fibrocalculeuse de malnutrition
- cancer du pancréas exocrine
- mucoviscidose

Diabète secondaire à endocrinopathie :
- hypercorticisme (Cushing)
- acromégalie
- hémochromatose
- autres (rares): phéo, glucagonome, ..
(se rappeler chaque les hormones de contre-régulation quand il y a une hypoglycémie)
Autres types spécifiques de diabète

Diabète induit par toxique ou médicament :
- glucocorticoides
- asparaginase, interféron alpha, pentamidine
- analogues nucléosidiques antirétroviraux et antiprotéases
(HIV)
- hydantoïnes, ac. nicotinique, clozapine, diazoxide
- thiazidiques, beta et alpha-bloquants (favorise a minima,
pas tous le même effet), l'hypokaliémie favorise diabète
- traitements immunosuppresseurs

Diabète secondaire à infection :
- rubéole congénitale
- coxsackie B, CMV
- adénovirus, oreillons
Autres types spécifiques de diabète

Syndromes génétiques :
- Trisomie 21, Sd de Klinefelter, Sd de Turner
- Ataxie de Friedreich, Chorée de Huntington
- Sd de Wolfram, Laurence-Moon, Prader-Willi
- Porphyrie
- Mucoviscidose
- Hémochromatose
En rouge : à retenir en niveau 2
En noir : pour la culture
Diabète de type 1 : chiffres
• Augmentation d’incidence
> 7 nouveaux cas / an / 100 000 hb
> 4000 nouveaux cas / an en France
en fait : seulement 25 à 50 % après 20 ans
la majorité survient avant
12 ans
âge moyen de survenue :
10-11 ans
• 200 000 patients vs 2 millions DT2
Niveau 1
Diabète de type 1
histoire naturelle d'une maladie auto-immune lente
Ilot sain
Masse
cellules ß (%)
100
Susceptibilité génétique
Autoimmunité
Signes
cliniques
Insulite
20
Pré-diabète
Diabète
Évènement(s) déclenchant(s)
(virus ? Alimentation ? Stress ?)
Photos Pr PY Benhamou, Grenoble
Niveau 1
Type 1
Peu ou pas d'insuline endogène
Destruction auto-immune des cellules beta
Traitement par insuline exogène, mimant la sécrétion
physiologique
Niveau 1
MHC Region – Chromosome 6p21
Risque génétique ? PAS MONOGENIQUE
mais des polymorphismes du système majeur d'histocompatibilité
Qui augmentent le risque
Niveau 2
Diabète de type 1
Antécédents familiaux de maladie auto-immune,
Une base immunologique
RISQUE ELEVE
DR3:
DRB1*0301 DQA1*0501 DQB1*0201
DR4:
DRB1*0401 DQA1*0301 DQB1*0302
DR4:
DRB1*0402 DQA1*0301 DQB1*0302
RISQUE MODERE
DR8:
DRB1*0801 DQA1*0401 DQB1*0402
DR2:
DRB1*1501 DQA1*0102 DQB1*0502
RISQUE FAIBLE ou PROTECTION
DR2:
DRB1*1501 DQA1*0102 DQB1*0602
Niveau 2
Diabète de type 1

Ac anti-cellules d’îlots (ICA)




Présents chez + 70 % D1
VPP = 60-80% chez apparentés 1er degré d’un D1
Difficultés de dosage, dépendant de l'opérateur
Ac anti-protéine tyrosine phosphatase IA-2



Présents chez 55-75% D1 ( < 2,5% témoins)
+ fréquents chez patients jeunes et DR4
Persistent quelques années après Dg et diminuent
Diabète de type 1

Ac anti-glutamate décarboxylase ( GAD)




Présents chez 50 – 80% D1 ( <2% témoins)
Expression augmente avec l’âge, + fréquente chez DR3
Persistent plusieurs années après le diagnostic
Peuvent être associés à Stiff-Man Syndrome
Intérêt de la combinaison d’Ac +++ ( anti GAD et
IA-2)
Niveau 2
Révélation typique du diabète de type 1


Symptômes d’hyperglycémie ou d’insulinopénie
- Sd polyuro-polydipsique (énurésie enfant++)
- amaigrissement sans altération de l ’appétit
Complications métaboliques aigues
- cétose, cétonurie
(= carence en insuline, physiologique à faible niveau à jeun)
- acido cétose (peut se présenter comme un
syndrome douloureux abdominal)
(sera vu dans le cours complications aiguës)
Niveau 1
Conseil génétique Dépistage Type 1
% risque








Population générale
Population générale
porteur de DQB1 201/302
Apparenté du 1er degré d ’un diabétique
de type 1
Apparenté du 1er degré HLA Ident
Apparenté du 1er degré HLA Ident
porteur de DR3/DR4
Apparenté du 1er degré HLA Haplo-id
Apparenté du 1er degré HLA Différent
Jumeau monozygote
0.2
1.7
6 père, 2 mère
5 frère sœur
12.0
16.0
6.0
≤ 1.0
35.0
Niveau 2 (avoir une idée du risque croissant avec la proximité génétique)
Les Diabètes MODY
Gluco
kinase
Gﾏne
Maladie
Frﾎquence
Facteurs de transcription
GCK
HNF1a
HNF4a
IPF-1
PDX-1
HNF1ﾧ
MODY
2
MODY
3
MODY
1
MODY
4
MODY
5
MODY
6
14 %
69 %
3%
1
3%
2
famille
Physio
pathologie
Dﾎfaut
Glucose
sensing
Neuro
D1
familles
Dﾎfaut production ATP mitochondrial
Perte progressive des cellules ﾧ
Maturity Onset Diabetes of the Young
A connaitre : MODY ; MODY2 et 3 en niveau 2
S. Fajans, NEJM 2001 ; 345: 971
Mécanismes cellulaires de l’insulinosécrétion
Canal à Ca 2+
Canal à K+
dépolarisation
insuline
+
granule de sécrétion
ATP / ADP
+
Ca 2+
mitochondrie
DAG, PKC
acides
gras
acides gras
glut2
glucose
X
Acyl-CoA
malonyl-CoA
glucokinase
glucose
Adapté de Jean Girard, par Marina Roques
Cycle
de
Krebs
glucose
6 phosphate
pyruvate
Niveau 1
Les Diabètes monogéniques (MODY)
début précoce par définition, pas tjrs d'insulinodépendance



Maladie autosomique dominante :
- 3 générations atteintes au moins
- 50 % des membres de la famille atteints
2 à 5 % des diabètes de type 2
Éléments d ’orientation
- âge < 25 ans, sujets minces (pas obligatoire)
- adénome hépatique (mody 3)
- associations syndromiques :

kystes rénaux, malformations tractus uro G (reins en fer à
cheval, rein unique, ... ou insuff rénale évolutive (mody 5)
- sensibilité aux sulfamides ++ (mody 3)
- pas d’insulinorésistance

15 à 30 % restent des MODY x
Niveau 1
MODY et Age
Pour la culture
Diagnostic du MODY2
• circonstances:
• aucun symptôme
• hyperglycémie modérée, sans tendance à la cétose
• dosage systématique, enquête familiale, DG
• diagnostic différentiel
• DT1:
histoire familiale
pas d'autoimmunité (anti-GAD, anti-IA-2)
• DT2: obésité, histoire familiale
Niveau 2
Glucokinase activity and regulation of insulin secretion
[ glucose ]
glucose
Km glucose
GLUCOKINASE
enzymatic activity
G-6-P
glycolysis
metabolic flux
K’
ATP
Insulin release
ATP production
insulin release
Phénotypes cliniques associés aux mutations de la glucokinase
[ glucose: 7 mM ]
Km glucose
• Mody2 : mutations hétérozygotes
1
activité enzymatique
1
2
• Diabéte néonatal : mutations
homozygotes (ou deux mutations
hétérozygotes en allèles différents) 2
flux métabolique
• Hypoglycémie avec hyperinsulinisme :
3
mutations activatrices hétérozygotes
3
production d'ATP
sécrétion d'insuline
Pour comprendre
Les Diabètes MODY
Type
Gene
Locus
Protein
MODY1
HNF4A
20q12q13.1
Hepatocyte nuclear
factor 4-alpha
MODY2
GCK
7p15-p13
MODY3
HNF1A
MODY4
#
Mutation
s
% MODY
12
~5%
Glucokinase
~200
~15%
12q24.2
Hepatocyte nuclear
factor 1-alpha
>100
~65%
IPF1
13q12.1
Insulin promotor
factor-1
Few
MODY5
HNF1B
17cenq21.3
Hepatocyte nuclear
factor 1-beta
Few
MODY6
NEURO
D1
2q32
Neurogenic
differentiation factor 1
Few
A connaitre : MODY ; MODY2 et 3 en niveau 2
<3%
spécificités
Pas de trt (sauf grossesse)
Stable dans le temps
Diag fortuit, dès la naissance
ADO, puis insuline. Parfois
sensibilité durable aux
sulfamides. Se marque avec
l'âge
Révélation sur sd pupd,
examen systématique,
etc..;(comme type 2)
Associations à des
malformations uro génitales
Les Diabètes Mitochondriaux MIDD
Recommandations pour le dépistage
Devant un patient diabétique avec un tableau de diabète de type 2
(87% des cas) ou de type 1 (13%) les éléments suivants ont
une valeur d’orientation :
•
•
•
•
L’absence d’obésité (IMC<30 kg/m2) (sensibilité 100%, spécificité 73.3% )
La surdité ou la diminution de l’acuité auditive (sensibilité 98.5%, spécificité
non calculée)
La dystrophie maculaire réticulée (sensibilité 86%, spécificité 100%)
Un antécédent maternel de diabète (sensibilité 72.5%, spécificité 71.4%)
Mutation habituelle : ARNt Leu3243
Autre forme de diabète mitochondrial : MELAS
(Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, stroke-like episods)
Niveau 1
PJ.GUILLAUSSEAU et al
Maternally Inherited Diabetes and Deafness: A multicenter Study. Ann Intern Med 2001;134: 721-72
Les Diabètes Mitochondriaux MIDD
Dystrophie débutante
Lésions débutantes avec dépôts périmaculaires isolés
Pour la culture
Source: PJ.GUILLAUSSEAU et al
diabète de type 2


Cadre nosologique peu précis « diagnostic
d'élimination »
Comme tout diabète, inadéquation de la
production d'insuline et de la sensibilité
des tissus insulino-sensibles (foie, muscle,
tissu adipeux)
Niveau 1
diabète de type 2
Type 1
MODY3
constitué ancienneté
Carence absolue
en insuline
Résistance absolue
À l'insuline
Lepréchaunisme
Mutation récepteur insuline
Niveau 1
diabète de type 2
Type 1
MODY3
constitué ancienneté
Carence absolue
en insuline
Résistance absolue
À l'insuline
Diabète de type 2
Lepréchaunisme
Mutation récepteur insuline
Niveau 1
diabète de type 2
Type 1
MODY3
constitué ancienneté
Carence absolue
en insuline
Résistance absolue
À l'insuline
Diabète de type 2
Lepréchaunisme
Mutation récepteur insuline
Niveau 1
diabète de type 2
Type 1
MODY3
constitué ancienneté
Carence absolue
en insuline
Résistance absolue
À l'insuline
Diabète de type 2
Lepréchaunisme
Mutation récepteur insuline
Niveau 1
Diabète de type 2

Facteurs génétiques :



Forte influence génétique : atcd de D2 dans la famille
chez > 50 % des patients
Jumeaux homozygotes = concordance à 90 %
Facteurs environnementaux :



Déséquilibre nutritionnel
Activité physique insuffisante
Obésité surtout androïde
Diabète de type 2

Facteurs métaboliques :

Insulinodéficience :





Réduction de la masse des cellules β
Disparition du pic précoce d’insulinosécrétion
Diminution de l’insulinémie à jeûn lorsqu’elle est rapportée à la
glycémie
va se dégrader…
Insulinorésistance :


Baisse d’efficacité de l’insuline comme facteur d’utilisation du
glucose avec hyperinsulinisme compensatoire
Reste stable…
Diabète de type 2

Malgré une sécrétion résiduelle, l’insuline ne
peut agir donc :



Dans le foie : baisse de la captation du glucose et
augmentation de la néoglucogénèse
Dans le tissu adipeux : baisse de la captation du
glucose et augmentation de la lipolyse
Dans le muscle strié : baisse de la captation du glucose
et de la glycogénèse
Diabète de type 2
les études génétiques ont identifié une multitude (>40) de gènes
impliqués, avec pour chaque variant un petit effet
La plupart de ces gènes sont impliqués dans la formation du
pancréas ou les voies de régulation de la synthèse de
l'insuline, très peu dans les voies de l'action de l'insuline
(sensibilité)
Le diabète de type 2, c'est essentiellement une prédisposition
génétique à une insulinosécrétion limitée ou peu adaptable, et
une révélation de cette prédisposition génétique du fait de
facteurs environnementaux (obésité, alimentation, activité
physique) : ce sont des facteurs révélateurs, ou accélérateurs,
de la maladie latente
Niveau 2
Révélation typique du diabète de type 2




Complications dégénératives
mono-, multi-ou polynévrite, coronaropathie, rétinopathie,
néphropathie, artériopathie, pied
Infections à répétition
Coma hypoerosmolaire (cf cours complic aiguës)
Éléments d'orientation
- antécédents familiaux du même type,
- survenue après 50 ans,
- début lent et insidieux,
- facteur déclenchant souvent présent,
- surcharge pondérale (androïde) avec inflation du périmètre abdominal,
- hypertension artérielle
- dyslipidémie,
- absence de cétonurie
Niveau 1
Les éléments clés du diagnostic
1. Chez l ’enfant
Type 1 Type 2 MODY
Mitoch.
Parent
diabﾎtique
0-1
1-2
1
Obﾎsitﾎ
ﾱ
+++
ﾱ
1
(mﾏre)
ﾱ
Ethnie
ﾱ
+++
ﾱ
ﾱ
acanthosis
-
++
-
-
Vitiligo
Thyroide
Auto-Ac
Anomalies
SN
++
-
-
-
-
-
-
Rﾎtinite
-
-
-
++
(surditﾎ)
++
Niveau 1
Diabetes in Young Adults (15-30 years)
Type 2
Type 1
MODY
MIDD
5
10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90
Age of diagnosis
Les éléments clés du diagnostic
2. Chez l ’adulte
Type 1 Type 2
Âge au diagnostic
Histoire pondérale (poids maximal, amaigrissement)
Antécédents obstétricaux (macrosomie)
Complications vasculaires/neuropathiques d’emblée
Délai entre diagnostic et mise définitive à l’insuline
Antécédents familiaux
Terrain personnel ou familial autoimmun
Immunologie : autoAc anti-îlots, autres autoAc
Modalités de découverte : forme aigue / dépistage
Niveau 1
< 30
< 25
Non
Non
<2
Non
Oui
Oui
aigu
> 30
> 25
Oui
Oui
>2
Oui
Non
Non
dépis
Pourquoi typer le diabète ?


On traite mieux si on connaît le mécanisme
Traitement spécifique possible devant
certains diabètes secondaires

Prédire l’évolution vers l’insulinodépendance

Conseil génétique
Ne pas se tromper de diabète
quelques pièges selon la présentation clinique





Diabète mitochondrial
Diabète de type 1 lent, ou LADA
Kc pancréatique ? : TDM ++ au moindre doute
Diabète iatrogène, diabète posttransplantation
Hémochromatose
Diabète gestationnel




C’est un diabète diagnostiqué pour la 1ère fois
pendant la grossesse.
Il expose à un risque accru chez l’enfant :
mort néonatale,macrosomie, trauma obstétrical,
détresse respiratoire, hypoglycémie…
Il expose à un risque accru chez la mère :
diabète permanent, obésité
Il doit être dépisté :
- dépistage systématique (universel) car 30 à 50% des femmes
atteintes n ’ont pas de facteurs de risque
Niveau 1
Diabète gestationnel
Quand dépister :



Si pas de facteurs de risque:
visite prénatale du 6e mois (24-28 SA)
Si facteurs de risque:
dès la 1ère visite et si négatif, à 24-28 puis 30-32 SA
Facteurs de risque:
obésité (IMC > 27) - glycosurie atcds de DG - atcds obstétricaux - atcds familiaux
Niveau 2
Diabète gestationnel
Comment dépister :

Le dépistage par glycosurie, HbA1c, glycémie à jeûn ou au hasard
n ’est pas sensible.
les tests sont inutiles si glycémie à jeûn ≥ 1.40 g (7.8 mM)

Test de charge orale en glucose (HGPO)

• Soit HGPO 75 g sur 2 heures
• Soit HGPO 50 g sur une heure,
puis si + HGPO 100 g sur 3 heures
(O' Sullivan)
Niveau 2
Cas clinique
Patiente de 42 a@ns, adressée à son médecin traitant parce qu'une glycosurie
A été mise en évidence à la médecine du travail.
Elle pèse 78 kg pour 1m66, a perdu 3 kg ces derniers mois qu'elle attribue à
des efforts de régime ; elle souvent soif et se lève 3 fois la nuit pour uriner.
Elle est inhabituellement fatiguée depuis 6 mois.
Pression artérielle : 146/94 mm Hg, pouls 92.
Elle ne prend pas de traitement.
Elle a fait il y a 12 une pancréatite aiguë sur calcul biliaire.
Elle a 2 frères diabétiques depuis l'âge de 35 ans env. (fratrie de 7).
Sa mère était aussi diabétique, et sourde. Ils sont traités par médicaments oraux.
Quels sont les éléments de la description qui sont évocateurs d'un diabète ?
Quels sont les éléments d'orientation vers l'une ou l'autre des étiologies ?