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Reunión Bibliográfica - Oncología
Sanatorio Allende
Martes 07-10-14
Introducción
• 50% de melanomas cutáneo metastásico albergan una mutación BRAF
V600
• MAPK pathway.
• Estos descubrimientos condujeron al desarrollo de agentes que se dirigen
específicamente a esta mutación.
• El Vemurafenib inhibidor de BRAF. Beneficio en PFS y OS. (Fase III) la
reducción relativa en el riesgo de muerte fue 63% y en el riesgo de
progresión de la enfermedad fue 74%.
• Resultados similares para otro inhibidor de BRAF, dabrafenib.
• Eventos tóxicos con ambos agentes son similares  erupción cutánea,
fatiga y dolor en las articulaciones.
• Carcinomas de células escamosas y queratoacantomas  14 a 26%
generalmente dentro de los primeros 2 a 3 meses de terapia.
• Los tumores de la piel se desarrollan debido a una activación paradójica
de la vía MAPK en queratinocitos por Mutaciones RAS preexistentes, que
se pueden bloquear con la adición de un inhibitor MEK.
• La progresión después de un período de respuesta tumoral (resistencia
adquirida) es común con un solo agente (PFS 6 a 7m) . En 2/3 de los casos
es por reactivación de MAPK.
• La inhibición inicial de MEK y BRAF podrían ser una estrategia:
• ↑ Respuesta del tumor inicial, prevenir la resistencia adquirida.
• ↓ frecuencia y severidad de los eventos tóxicos
• Trametinib, un inhibidor de MEK, fue aprobado para el tratamiento del
melanoma metastásico BRAF mutado como agente único y en
combinación con dabrafenib.
• Cobimetinib es una inhibidor de MEK biodisponible por vía oral, selectivo.
• Los eventos tóxicos más comunes asociados con Cobimetinib en la (fase 1)
 diarrea, erupción cutánea, fatiga y edema; grado 3 o más incluyeron
diarrea, erupción cutánea, y fatiga.
• Cobimetinib + Vemurafenib (fase 1b)  melanoma avanzado BRAF V600mutado.
• Dosis escalada se detuvo en la máxima tolerada.
• Administrado por 21 días, seguidos de 7 días sin actividad.
• Respuesta objetiva confirmada se observó en el 55 de 63 pacientes (87%)
• Eventos adversos fueron similares a los observados con los agentes
individuales e incluyeron erupción cutánea, diarrea, fotosensibilidad, y
aumento de enzimas hepáticas, y como se esperaba, la incidencia de
cánceres secundarios cutáneos se redujo.
coBRIM  aleatorizado de fase 3, internacional, multicéntrico; evaluó la
eficacia y seguridad de cobimetinib combinado con vemurafenib en
pacientes con melanoma avanzado BRAF mutado, previamente no
tratado.
Métodos
PACIENTES
• > 18 años de edad
• Melanoma histológicamente confirmado, irresecable, localmente
avanzado IIIC o IV
• Mutación BRAF V600. PCR
• Enfermedad medible, de acuerdo con los Criterios de Evaluación de
Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST)
• PS (ECOG) 0-1
• Función hematológica, hepática, renal y cardíaca conservada
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratados fueron elegibles si
presentaban 3 semanas de enfermedad estable.
ALEATORIZACIÓN Y TRATAMIENTO
• Enero 2013 a enero 2014  495 pacientes en 135 sitios en los Estados
Unidos, Canadá, Australia, Nueva Zelanda, Europa, Rusia, Turquía e Israel.
• Los pacientes fueron asignados al azar en una proporción de 1:1 para
recibir vemurafenib por vía oral (a un dosis de 960 mg dos veces al día)
con placebo (grupo de control) o cobimetinib (a una dosis de 60 mg una
vez al día durante 21 días, seguidos de 7 días off) (grupo de combinación).
• El tratamiento del estudio continuó hasta que los pacientes retiraron el
consentimiento, efectos adversos inaceptable o progresión de la
enfermedad.
• No se le permitió cruce después de la progresión de la enfermedad.
• Permitido modificaciones a la dosis (pre-especificado) para los eventos
tóxicos (es decir, grado ≥2).
END POINTs
Primario
• PFS
Objetivos secundarios:
• OS, la tasa de respuesta objetiva, duración de la respuesta, PFS según la
evaluación de revisión independiente, y seguridad.
Las evaluaciones se llevaron a cabo al inicio y cada 8 semanas.
Se realizo una revisión central independiente, ciega, de evaluación tumoral.
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
• El número predefinido de eventos de progresión (206 eventos) se alcanzó en mayo
de 2014. Análisis de Julio 2014.
• Todos los análisis de eficacia se llevaron a cabo en la población con intención de
tratar.
• Estimamos que 206 acontecimientos de progresión proporcionarían el estudio con
al menos el 95% de potencia para detectar HR por muerte o progresión de la
enfermedad de 0,55.
• El análisis final de supervivencia global se producirá después de registrar 385
muertes, que estimamos proporcionará el estudio con una potencia del 80% para
detectar un HR de muerte de 0,75.
Resultados
• PACIENTES
• 495 pacientes
EFICACIA
PFS (ITT)
• vemurafenib y cobimetinib: 9,9 meses (IC del 95% [IC]: 9,0 a no
alcanzado),
• vemurafenib y placebo: 6,2 meses (IC del 95%, 5,6 a 7.4)
• El HR de riesgo de muerte o progresión fue de 0,51 (IC 95%, 0,39-0,68; P
<0,001) (Fig. 1A).
• El beneficio para PFS fue evidente en todos los subgrupos de pacientes
(Fig. 1B)
OS (El análisis intermedio a los 9 meses)
• vemurafenib y cobimetinib: 81% (IC del 95%, el 75 a 87)
• vemurafenib y el placebo: 73% (95% CI, 65 a 80) (Tabla 2 y fig. 2).
• El HR fue de 0,65; 95% CI, 0,42 a 1,00; P = 0,046; P <0,0000037.
• El número de muertes absoluto fue de 34 en el grupo combinado y 51 en
el grupo control.
Respuesta
• La tasa de respuesta. Rta Objetiva fue de 68% de pacientes en
el grupo de combinación, en comparación con 45% en el
control grupo (P <0,001)
• La tasa de Rta Completa fue significativamente mayor en la
combinación que en el control (10% frente al 4%).
• La mayoría de las respuestas fueron vistos en la primera
evaluación.
• La mediana de la duración de la respuesta fue de 7,3 meses
en el grupo control, y no se alcanzó en el grupo de
combinación (Tabla 2).
SEGURIDAD
• Un total de 493 pacientes (> 99%) recibieron al menos una dosis del
fármaco del estudio y se incluyeron en el análisis de seguridad.
• La combinación de vemurafenib y cobimetinib se asoció con una mayor
frecuencia de retinopatía, eventos gastrointestinales (diarrea, náuseas o
vómitos), fotosensibilidad, niveles de transaminasas, y CK; la mayoría (>
50%) de estos eventos individuales fueron grado 1 o 2.
• Grado 3 eventos (49%)
• Grado 4 eventos (9% vs 13% en el grupo de combinación)
• ↑CK (efecto conocido bloqueo de MEK)
• ↓Queratoacantomas y carcinoma de células escamosas cutánea, alopecia,
y artralgias. (Grupo Combinado)
• Seis muertes se atribuyeron a eventos adversos en el grupo de combinación
y tres muertes en el grupo de control
• Eventos adversos que condujo a la retirada del tratamiento fue 12% en el
grupo de control y 13% en el grupo de combinación.
Discusión
• Este estudio de fase 3 mostró una mejora en la tasa de respuesta y la
supervivencia libre de progresión cuando se añadió cobimetinib al
vemurafenib.
• Junto con los resultados de un ensayo de fase 3 comparando dabrafenib
más trametinib vs dabrafenib solo, estos resultados proporcionan
evidencia clara de el beneficio de MEK combinado con la inhibición BRAF.
• Los datos que combinan BRAF y MEK necesitan ser puestos en contexto
con la rápida evolución: el desarrollo de inmunoterapias o PDL-1.
• Es posible que la administración intermitente de cobimetinib, podría tener
un efecto sobre los resultados de la combinación con vemurafenib: datos
preclínicos sugieren que el bloqueo intermitente podría retrasar el
desarrollo de resistencia adquirida.
• La mayoría de los eventos tóxicos comunes visto con la combinación de
vemurafenib y cobimetinib fueron de grado 1 o 2.
En conclusión, la combinación de vemurafenib y cobimetinib, en
comparación con vemurafenib solo, resultó en una mejora en la PFS y en
respuestas objetivas, con las primeras evidencias de mejora en OS y un
mayor perfil de toxicidad, entre los pacientes con melanoma avanzado
BRAF mutado.