Disfunzione erettile - piede diabetico e piaghe da decubito nell
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LA DISFUNZIONE ERETTILE
NEL PAZIENTE DIABETICO
MANAGEMENT MULTIDISCIPLINARE
DELLE ULCERE CRONICHE
IL PAZIENTE ANZIANO ED I FATTORI DI RISCHIO
Antonio Luigi Pastore
MD, PhD
UOC Urologia Universitaria
Sapienza Università di Roma – Facoltà di Farmacia e Medicina
Dipartimento di Scienze e Biotecnologie medico-chirurgiche
In ricordo del Prof. Luciano Raffaele Pastore
Roma, 26 maggio 2011
Policlinico Umberto I
Aula “Pietro Valdoni” Policlinico Umberto I
DAI di Chirurgia Generale “F. Durante”
Presidente Prof. Piergiorgio Pastore
Meccanismo erettivo
sistema
nervoso
sistema
circolatorio
sistema
endocrino
EREZIONE
L’erezione è un fenomeno fisiologico complesso, che vede coinvolti
il sistema nervoso, il sistema endocrino e il sistema circolatorio
Sistema Circolatorio
Sezione peniena
Il
sistema
erettile
penieno
è
rappresentato da 2 corpi cavernosi
costituiti da tessuto simile a una spugna
L’albuginea li riveste e trabecole
interne formano ampie lacune (spazi
sinusoidali), tappezzate da endotelio,
anastomizzate tra loro con uno stroma di
fibre muscolari lisce
La funzione erettiva dipende non solo
dal flusso arterioso e dalla sua
pressione di perfusione ma anche da
una adeguata resistenza al deflusso
venoso
Sistema Circolatorio
Afflusso arterioso da circolo ipogastrico;
deflusso verso vene iliache interne
Venule
Elicine
Art.cav.
centrale
Arteriole
Elicine
Mediatori implicati: Flaccidità
Noradrenalina
Endotelina 1
Angiotensina II
Prostanoidi (PGF 2)
Mediatori implicati: Erezione
Ossido di azoto (NO)
Acetilcolina
Prostanoidi (PGE1e PGE2)
Adenosina, ATP
VIP
Sistema Nervoso
L’innervazione del pene riconosce due sistemi principali
Sistema autonomico
Sistema parasimpatico
(S2-S3-S4)
Sistema ortosimaptico
(da T11 a L2)
Stimolo eccitatorio
principale
Vasodilatazione
Vasocostrizione
Erezione
Detumescenza
Plesso pelvico
Nervi cavernosi
(dietro la prostata)
Innervazione somatica
Fibre sensitive peniene
periferiche
Afferenze e Efferenze
sensitive
Arco riflesso spinale
Erezione riflessa per
stimolazione
Nuerotrasmettitori
Nervo
cavernoso
Endotelio
L-Arginina
O2
Cellula muscolare liscia
Diminuzione
livelli di Ca 2+
NO
Nonadrenergico
Noncholinergico
cGMP
proteina
kinasi specifica
NANC
Guanilil
ciclasi
cGMP
GTP
K+
PDE 5
5’GMP
Inibitori PDE5
Ca 2+
Rilasciamento
muscolatura
liscia
La Disfunzione Erettile: definizione
“Significativa o ricorrente inabilità dell’uomo
nell’ottenere e/o mantenere l’erezione,
fino al termine del rapporto sessuale.”
NHI Consensus Development Panel on Impotence, JAMA, 1993
Epidemiologia
della
Disfunzione Erettile
Epidemiologia
Massachusetts Male Ageing Study (MMAS)
Feldman HA, et al. J Urol 1994;151:54-61
Questionario su 1709 uomini di età compresa tra 40 e 70 anni:
1290 risposte
52 %: prevalenza disturbi dell’erezione
10 %: prevalenza disfunzione erettiva completa
Epidemiologia
MMAS
Completa
(10%)
Assenza di
disfunzione erettile
(48%)
Disfunzione erettile
(52%)
Moderata
(25%)
Lieve
(17%)
Epidemiologia: prevalenza in Italia
50
45
40
35
2-3.000.000
di uomini in Italia
12.8%
30
% 25
20
15
10
5
0
<20 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 > 70
Età
Parazzini et al. European Urology, 2000
Fattori di rischio di DE e comorbidità
Cardiopatia
Ipertensione
Diabete
Ipercolesterolemia
2X
1,5 – 2 X
3–4X
4X
Depressione
2 - 3,5 X
Infezioni basse vie urinarie
1,5 – 2 X
Disoccupazione
2X
Laumann EO et al. J Am Med Assoc 1999; 281: 537-544
Braun M et al. Int J Impot Res 2000; 12: 305-11
Fattori multipli di rischio per DE
OR
FUMO
FUMO + DIABETE
FUMO + CARDIOPATIA
FUMO + DIABETE + CARDIOPATIA
1.7
5.1
8.4
11.9
Parazzini et al. European Urology, 2000
Fattori di rischio: Diabete Mellito
Diabete mellito Tipo 1 e Tipo 2: prevalenza DE 50%
(Melman A & Gingell JC, J Urol 1999;161:5)
Massachusetts Male Ageing Study prevalenza di DE
completa fra i diabetici: 28%
(Feldman HA et al, J Urol 1994;151:54)
Disfunzione Erettile & Diabete
DE 3 VOLTE PIU’ FREQUENTE NEL DIABETICO
35,8%
12,8%
Popolazione generale*
Popolazione diabetica**
* Parazzini F et al. Eur Urol 2000; 37: 43-9
** Fedele D et al. Diabetes Care 1998; 21: 1973-7
Fisiopatologia & Comorbidità
Modificazioni strutturali
Aterosclerosi
Ipertensione
Ipercolesterolemia
Modificazioni funzionali
Perdita di elasticità
endotelio-dipendente
Diabete
Perdita di elasticità
neuronale
Arterie
Stenosi
Insufficienza
arteriosa
Riduzione del flusso in entrata
Trabecole
muscolo liscio
Atrofia
e fibrosi
Diminuzione
Arterie della
vasodilatazione
DE primaria
Aumento del flusso in uscita
Occlusione
dei corpi
cavernosi
Perdita
di elasticità
Adattata da: WHO – IS IR. 1st International Consultation on ED; Paris, 1999
La Disfunzione Endoteliale : precursore di
danni vascolari
Ipertensione
Diabete
Dislipidemia
Fumo
Obesità
Disfunzione Endoteliale
Aterosclerosi
DE
Eventi cardiovascolari
Sasayama et al. Circ J 2003; 6: 656-659
DE: spia di danni cardiovascolari
Ipotesi: Diametro dell‘arteria
Arteria del
pene
Arteria
coronarica
Carotide
interna
Arteria
femorale
Ø1-2mm
Ø3-4mm
Ø5-7mm
Ø6-8mm
Sequele cliniche da ostruzione significativa
Disfunzione
erettile
Angina, Infarto
TIA
Claudicatio
intermittens
Montorsi et al. Am J Cardiol 2005; 96: 19M-23M
Il percorso di I livello: diagnosi
Individuare le categorie a rischio
Aiutare il paziente ad esprimere il problema
La DE è emersa: quali procedure diagnostiche?
Anamnesi
Esame obiettivo
Dosaggi ormonali
Glicemia, assetto lipidico
Esami di laboratorio
TESTOSTERONE TOTALE
GLICEMIA, HbA1c, ASSETTO LIPIDICO
PROLATTINA
Ecocolordoppler penieno dinamico
Cosa ci può dire?
Se ci sono alterazioni strutturali dei corpi cavernosi (fibrosi, placche)
Se c’è un’alterazione dell’inflow arterioso penieno
Se c’è un’alterazione del meccanismo veno-occlusivo penieno
……. in pratica
Iter Diagnostico
Modifica dello stile di vita
Riduzione del peso corporeo
Abolizione del fumo
Riduzione del consumo di alcol
Controllo della pressione arteriosa
Attività fisica regolare
Astensione dall’uso di stupefacenti
Opzioni terapeutiche
Iniezione
Intracavernosa
Vacuum Device
Farmaci orali
Protesi Peniene
Iniezione intracavernosa con prostaglandina
(PGE1)
Linea mediana
Il farmaco vasoattivo
è iniettato
direttamente nel
corpo cavernoso
lontano dalla
linea mediana
Corpo cavernoso
5-20 mcg
Sezione trasversale del pene
PGE1 - FIC
Vantaggi
Svantaggi
Invasivo, scarsa compliance
Complicazioni locali includono
dolore, lividi, fibrosi e
priapismo
Esperienza clinica
Buona efficacia
Un’efficacia superiore
può essere ottenuta con
l’impiego di più farmaci
Necessità di bassi
dosaggi per minori effetti
collaterali
L’impiego di alcune
combinazioni non è
regolamentato
Necessità di appropriato
addestramento
Vacuum device
Vantaggi
Svantaggi
Impiego a richiesta
Ingombrante
Nessun effetto
sistemico
Costi
Effetti collaterali lievi
Dolore
Intorpidimento
Lividi
Assenza di
eiaculazione
Erezione innaturale
Protesi peniene
Protesi gonfiabile
tricomponente
Serbatoio
Cilindri
Pompa
Protesi
Vantaggi
Efficacia elevata
Soluzione a richiesta
permanente
Svantaggi
Richiede un intervento
chirurgico
Irreversibile
Erezione innaturale
Possibili complicazioni
Infezione
Erosione
Fallimento meccanico
Inibitori della PDE-5
Gli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 sono la prima classe di
farmaci sicuri ed efficaci per la terapia orale della DE
L’efficacia e gli effetti collaterali degli inibitori della PDE sono
funzione della:
Potenza biochimica (IC50)
Selettività enzimatica
SI APRE L’ERA DEL
Farmacocinetica (t1/2 , tmax)
1998
VIAGRA
Profilo
Farmacologico
Struttura degli inibitori della PDE-5
O
O
N
H3 C
N
HN
O
S
CH3
O
N
N
N
O
O
Sildenafil
(Viagra)
CH3
N
N
N
H H
O
O
O
HN
N
N
N
N
N
O
CH3
O
S
CH3
H3 C
H
Tadalafil
(Cialis)
CH3
Vardenafil
(Levitra)
O
CH3
CH3
Meccanismo d’azione inibitori PDE5
Stimolazione sessuale
Nervo cavernoso
L-Arginina
O2
Cellula muscolare liscia
Ossido
nitrico
Diminuzione
Ca2+
cGMP-specific protein
kinase
Guanylate
cyclase
GTP
cGMP
PDE5
5'GMP
Inibitori PDE5
K+
Ca2+
Rilassamento
muscolatura
liscia ed
erezione
Controindicazioni
UOMINI AI QUALI E’ SCONSIGLIATA L’ATTIVITA’ SESSUALE
(gravi disturbi CV : Angina Instabile, Insufficienza Cardiaca )
USO DI NITRATI
GRAVE COMPROMISSIONE EPATICA/ INSUFFICIENZA RENALE
TERMINALE
IPOTENSIONE (< 90/50 mmHg)
STORIA RECENTE DI ICTUS / IMA
RETINOPATIE
IPERSENSIBILITA’ AGLI ECCIPIENTI
Parametri di valutazione di Efficacia Clinica
QUESTIONARI
International Index of Erectile Function (IIEF)
15 domande sulla funzione erettile
Sexual Encounter Profile questions 2 and 3 (SEP)
SEP2 Hai inserito il pene in vagina?
SEP3 Hai avuto un rapporto soddisfacente?
Global Assessment Question (GAQ)
Il trattamento a cui vi siete sottoposti nelle scorse 4 settimane ha migliorato le vostre erezioni?
Treatment satisfaction scale (TSS)
19 domande sulla soddisfazione della terapia
Questionario IIEF: funzione erettiva (6 items), orgasmo (2 items), desiderio
sessuale (2 items), soddisfazione durante il rapporto (3 items), benessere generale (2 items)
IIEF-EF
In base al punteggio del questionario IIEF-EF la DE è classificata
Grave (punteggio 6-10); Moderata (punteggio 11-16); Lieve (punteggio 17-25);
Assente (punteggio 26-30)
La Prevalenza di DE nella
popolazione generale è pari al
16%
SOLO il 58% della popolazione
con DE indagata si rivolge al
medico e SOLO il 16% è trattato
farmacologicamente per DE
Efficacia e Tollerabilità di Vardenafil nel Paziente con Diabete di Tipo 1
•La DE è strettamente associata al Diabete, più del 50% degli
uomini sviluppano DE entro 10 anni dalla diagnosi di diabete
•La frequenza e la severità della DE è più alta, del 30% circa, nei
pazienti con Diabete di tipo 1 rispetto ai pazienti con Diabete di
tipo 2
• Il paziente diabetico è considerato un paziente “difficult to treat”
perché generalmente risponde meno al trattamento con inibitori
della PDE5
Efficacia e Tollerabilità di Vardenafil nel Paziente con Diabete di Tipo 1
Obiettivo:
Verificare l’efficacia e la tollerabilità di Vardenafil in pazienti con DE e DIABETE DI TIPO 1
Disegno dello Studio:
Multicentrico (82 centri), randomizzato, in doppio cieco, verso placebo.
Vardenafil
318 pz con
(n=154)
R
Diabete di tipo 1
Placebo
4 settimane
(n=149)
12 settimane
Caratteristiche dei pazienti
Parametri di Efficacia:
Levitra
N=154
Età
Placebo
N=149
50,2 (9,8) 50,4 (9,6)
Punteggio IIEF-EF
• SEP 2 (Hai inserito il pene in vagina?)
• SEP 3 (Hai avuto un rapporto soddisfacente?)
Controllo Glicemico
Buono
(HbA1c<7%)
Moderato (HbA1c >78%)
Basso
(HbA1c >8%)
• IIEF-EF (5 domande sulla FE)
43
58
53
51
47
51
12,6 (6,2) 13,7 (5,8)
Ziegler et al, J Sex Med 2006, 3: 883-891
Efficacia e Tollerabilità di Vardenafil nel Paziente con Diabete di Tipo 1
Risultati: durante le 12 settimane di trattamento
60
SEP3
50
Risposte positive (medie%)
*
50
*
47
Levitra
Placebo
*P<0,0001 Levitra vs Placebo
**P=0,000131 Levitra vs Placebo
*35
40
28
30
28
25
20
18
**
13
10
0
n=
184 189
Basale
184
189
4 sett
1
184
189
8 sett
184
189
12 sett
Ziegler et al, J Sex Med 2006, 3: 883-891
Efficacia e Tollerabilità di Vardenafil nel Paziente con Diabete di Tipo 1
Risultati: Al termine dello studio
Levitra
% media di successo
60
SEP3
Placebo
*
*
53
53
50
*
50
44
40
32
27
30
28
25
20
10
0
Controllo
Glicemico
n=
51
43
Buono
47
58
Moderato
51
1
53
Grave
154
149
Popolazione
Totale
Ziegler et al, J Sex Med 2006, 3: 883-891
Efficacia e Tollerabilità di LEVITRA nel Paziente con Diabete di Tipo 1
Numero Eventi Avversi più comuni (≥2%)
EVENTI AVVERSI
Placebo
N=155 (%)
Vardenafil
N=163 (%)
Nessun Evento
Avverso
123 (79,4)
115 (70,6)
Mal di testa
0 (0)
5 (3,07)
Rossore
0 (0)
4 (2,45)
4 (2,58)
2 (1,23)
Nasofaringite
Ziegler et al, J Sex Med 2006, 3: 883-891
Vardenafil, a New Phosphodiesterase Type 5
Inhibitor, in the Treatment of
Erectile Dysfunction in Men With Diabetes: a
Multicenter double-blind,
placebo-controlled fixed-dose study
Vardenafil, un nuovo inibitore della PDE-5, nel trattamento
della disfunzione erettile in uomini con diabete:
Studio controllato, randomizzato in doppio cieco
Vardenafil verso placebo
Goldstein I, Young JM, Fischer J et al. Diabetes Care 2003; 26:777-83
Efficacia di vardenafil nelle sottopopolazioni di
pazienti con DE: studio nei pazienti diabetici
• Studio clinico di Fase III
– Età 18 anni
– Diabete mellito di tipo 1 e 2
– DE >6 mesi
– HbA1c 12%
– Durata dello studio: 12 settimane
• I pazienti venivano randomizzati in 3 gruppi:
vardenafil a 10 mg, 20 mg oppure placebo
Goldstein I et al. Diabetes Care 2003; 26:777-783
Studio nei pazienti diabetici
Obiettivo e disegno dello studio
• Obiettivo: Valutare l’efficacia e tollerabilità di
vardenafil nel trattamento di uomini con DE
n=452 pazienti
placebo
n=150
10 mg
n=153
20 mg
n=149
4 settimane
basale
12 settimane
• Studio in doppio cieco, controllato verso placebo
in 47 centri in USA e Canada
• Popolazione: uomini con diabete mellito di tipo 1 e 2
Goldstein I et al. Diabetes Care 2003; 26:777-783
Studio nei pazienti diabetici
Dati demografici
placebo
(n=143)
Età media (anni)
(range)
Durata media >DE
(anni)
Utilizzatori di
sildenafil
vardenafil 20mg
(n=144)
56,8
(35-74)
vardenafil 10mg
(n=152)
,
58,0
(33-81)
3,7
3,4
3,3
78 (55%)
91 (60%)
87 (60%)
Goldstein I et al. Diabetes Care 2003; 26:777-783
56,9
(34-78)
PDE5is nei pazienti diabetici
Conclusioni
• Il trattamento con PDE 5is migliora la funzione erettile in
pazienti diabetici con qualsiasi livello di gravità di DE
– Migliora significativamente il punteggio nel dominio della
Funzione Erettile dello IIEF
– Migliora significativamente la risposta al SEP2
– Migliora significativamente la risposta al SEP3
• La percentuale di responders è elevata (fino al 72%) in
questi pazienti di difficile trattamento, indipendentemente
dal tipo di diabete
• Il trattamento è generalmente ben tollerato
Goldstein I et al. Diabetes Care 2003; 26:777-783