Transcript Propiedades de la LTP

Clase Teórica LTP
Fisiología del Sistema Nervioso 2011
…puede admitirse como cosa muy verosímil
que el ejercicio mental sucita en las regiones
cerebrales más solicitadas un mayor desarrollo
del aparato protoplasmático y del sistema de
colaterales nerviosas. De está suerte las
asociaciones ya establecidas entre ciertos
grupos de células se vigorizarían notablemente
por medio de la múltiplicación de las ramitas
terminales de los apéndices protoplasmáticos y
de las colaterales nerviosas; pero además,
gracias á la neoformación de colaterales y de
explansiones protoplásmicas, podrían
establecerse conexciones intercelulares
completamente nuevas… Santiago Ramón y
Cajal, 1894.
…When an axon of cell A is near enough to excite cell B repeatedly or
persistently takes part in firing it, some growth process or metabolic
change takes place in one or both cells such as A´s efficiency, as one
of the cells firing B, is increased…. Donald O. Hebb, The organization
of Behavior 1949.
Entonces llega la LTP para poner a todo el
mundo contento. Bliss y Lømo (1973).
Propiedades de la LTP
“clásica”
1. Asociatividad
2. Especificidad
3. Cooperatividad
La LTP en el Hipocampo depende de la
activación del receptor de glutamato
tipo NMDA
El bloqueo del receptor de
NMDA bloquea la LTP
KO de LTP de CA1 no tiene LTP (Tonewaga 1996)
El receptor de NMDA actúa como un detector de coincidencia
Transmisión
sináptica basal
La LTP requiere simultáneamente
la activación presináptica y
postsináptica
Durante la
despolarización
Mecanismos moleculares inducción de
LTP
NMDAr
AMPAr
Antes LTP
AMPAr
Cambia la relación entre la
respuesta AMPA y la respuesta
NMDA
Liao et al 1995
Después LTP
La activación de CAMKII es fundamental para la
inducción de la LTP
Ca2+
Ca2+ Ca2+
Ca2+
P
La inducción de LTP fosforila CAMKII
NMDAr
AMPAr
P
P
P
Barria et al 1998
CAMKII fosforila a los receptores AMPA
CAMKII
Hipótesis de especificidad de
subunidades
• Los receptores
AMPA se
conforman
como
tetrámeros
• En el hipocampo
adulto se
conforman
como
heterómeros
GluR2-GluR3 ó
GluR2-GluR1
Huganir 2004
Una estrategia experimental:
electrophysiological tagging
Receptores endógenos
GluR1
GluR2
+40mV
-60mV
-60mV
Heterómeros
GluR3
GluR2
+40mV
Homómeros
I (pA)
Receptores Mutantes
Vm (mV)
GluR1 GluR1
GluR2 GluR2
GluR2/2 entran a las sinapsis constitutivamente
Expresión acoplada de receptores AMPA y GFP
Shi 2000
GluR1 no entra a la sinapsis constitutivamente
Expresión acoplada de receptores AMPA y GFP
Hayashi 2001
GluR 1 entra a las sinapsis por la inducción de LTP
Hayashi 2001
Receptores Quiméricos
GluR1
GluR1
GluR2-c terminal
GluR2
GluR2
GluR1-c terminal
Shi 2000
El cuadro completo
Huganir 2004
SLOT
Cambios estructurales
LTP induce crecimiento de espinas dendríticas
Relación entre plasticidad estructural y sináptica
Lúmen vesicular (bajo pH)
• Estrategia: GFP
sensible a pH (SEP)
Espacio extracelular (pH fisiológico)
Citoplasma
Relación entre plasticidad estructural y sináptica
• GluR1 no se inserta
basalmente en la espina
• GluR1 se inserta en la
espina dendrítica luego
de la LTP
• La cola c-terminal de
GluR1 es suficiente para
que se produzca el
agrandamiento de la
espina
Como se inserta?
¿Esto pasa in vivo?
ASICs y plasticidad sináptica en
amygdala
Plantéamiento problemas y
experimentos a futuro
Copyright ©2008 Society for Neuroscience
Fear conditioning induce inserción de GluR1
Rumpel et al 2005
La inserción de GluR1 se produce en neuronas
activadas
Matsuo y Mayford 2008
Entonces
• Activación del receptor de NMDA
• Fosforilación de CAMKII inducida por el calcio
que entra a través del NMDAr
• Fosforilación de la cola citoplasmática del
GluR1
• El GluR1 fosforilado interactúa con proteínas
del “slot” y se ancla en la postsinapsis
Existen múltiples formas de LTP
• LTP Hebbiana: activación simultánea de la
células pre y postsináptica (CA1, Corticocorticales, Amygdala)
• LTP no-Hebbiana: puramente presináptica
(CA3, talamo-corticales, cortico-estriatales)
• LTP anti-Hebbiana: requiere que la célula
postsináptica no se active (interneuronas)
El LTP de las
Mossy fibers es
pre-sináptico y
no depende de
receptores
NMDA
Fig. 3. Anti-Hebbian LTP occurs in interneurons with rectifying AMPARs in the feedback
circuit.
K P Lamsa et al. Science 2007;315:1262-1266
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Otros procesos plásticos sinápticos
• LTP por si sólo lleva a una saturación del
sistema
• Fenomenos antagónicos: LTD, despotenciación
• Fenomenos homeostaticos: synaptic scaling