Transcript Inflammosoma NLRP3

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI MILANO
FACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA
SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE in BIOCHIMICA CLINICA
INFLAMMOSOMA NLRP3:
IL BUONO, IL BRUTTO &
IL CATTIVO
di Gloria Bedini
matricola S57268
Professor Alberto Clivio
Anno accademico 2010-2011
UNA PICCOLA INTRODUZIONE…
NEL PATHWAY DI
SEGNALAZIONE DEL SISTEMA
IMMUNITARIO INNATO
il riconoscimento delle molecole è
legato a recettori di membrana
direttamente codificati dal genoma
PRRs = TLR, NLRs e RLHs sono
vere e proprie sentinelle nei
confronti di segnali di pericolo
extra/intra-cellulari  PAMPs: LPS
(TLR4), frammenti peptidoglicano
(NOD1);
DAMPs
(molecole
rilasciate da cellule necrotiche)
INLFAMMOSOMA NLRP3: STRUTTURA
 complesso di attivazione delle caspasi
 CIAS1 gene  NALP3, CRYOPYRINA intracellulare INFLAMMOSOMA
 NALP3 è mantenuto inattivo nel citoplasma e può essere attivato da diversi agenti patogeni
(ex RNA batterico, LRR domain) o molecole associate (ATP, NACHT domain)
 NALP3 contiene ripetizioni C-term ricche in leu utilizzate come sensori  riconoscimento
componenti patogene
THE GOOD, …
5
proteine
adattatrici
dell’inflammosoma, rispondendo
a stimoli differenti, portano
all’attivazione di IL-1b: NLRP1,
NLRC4, NLRP3, AIM2, RIG-I;
 maggiormente caratterizzato:
NLRP3
Cryopyrin/Nalp3/Cias1/Pypaf1
attivato da numerosi stimoli,
necessita di un efflusso di K+ per
la sua piena attivazione. Le ROS
di origine mitocondriale sono
inoltre ulteriori attivatori di questo
recettore. Inibizione data da
POPs, serpine, IL-1Ra
mutazioni missenso nel
gene CIAS1 (NACHT
domain) portano a
forme aberranti di
NLRP3 : MWS,
NOMID/CINCA;
sostituzioni
nucleotidiche o
mutazioni missenso
gene MEFV portano ad
una forma prematura
della proteina PYRIN
regolatrice
dell’attivazione di IL-1b
(inibitore IL-1b/
caspasi): FMF
secrezione abnorme di
IL-1b (forma matura) in
assenza di qualsiasi
stimolo esterno
… THE UGLY: malattie legate
all’attività di NLRP3
l’inflammosoma NLRP3 emerge sempre più come sensore capace di captare segnali di stress cellulare e metaboliti considerati pericolosi dal
nostro organismo: è implicato nello sviluppo di malattie quali
1.
GOTTA malattia auto-infiammatoria causata dalla deposizione in vari tessuti di cristalli di
monosodio urato (MSU), capaci di attivare direttamente NLRP3. L’acido urico è
normalmente prodotto alla fine del pathway di degradazione delle purine; la iperproduzione di tale molecola rappresenta il principale fattore di rischio della gotta.
2.
DIABETE DI TIPO II
IL-1b potrebbe giocare un ruolo fondamentale nella perdita di
massa delle celle b del pancreas durante il corso del diabete di tipo II; il relativo bilancio fra
IL-1b e l’endogeno IL-1Ra potrebbe regolare il processo di infiammazione che
accompagna questo tipo di malattia. E’ stato dimostrato che pazienti che ricevono
antagonisti di IL-1b aumentano il controllo della glicemia e della massa delle cellule b.
Inoltre, molti marcatori del diabete sono attivatori di NLRP3 (acidi grassi saturi).
3.
OBESITA’ indotta dalla resistenza all’insulina NLRP3 inflammosoma è un importante
regolatore della differenziazione degli adipocoti e della sensibilità all’insulina.
4. CANCRO IL-1, come la citochina pro-infiammatoria TNF, è spesso associata
alla progressione tumorale. E’ stato dimostrato che linee cellulari tumorali trattate
con IL-1 presentano una diminuzione nella crescita e spesso sono soggette al
fenomeno di regressione. NRLP3 inflammosoma, ed il successivo innesco delle
cellule T da parte di IL-1b, rappresentano passaggi critici per l’eradicazione
immunologica dei tumori a seguito del trattamento chemioterapico. Alti livelli di IL1b nel micro-ambiente tumorale spesso correlano con prognosi infausta; questa
citochina è secreta sia dalle cellule del sistema immunitario innato che dalle cellule
tumorali  aumentati livelli di invasione e crescita cellulare sono dettati dunque da
questa condizione. Inoltre, anche alcuni oncogeni come Ras inducono
l’espressione di IL-1b.
SNPs in CIAS1, che portano ad un aumento nell’espressione della proteina
NRLP3, sono indice di suscettibilità alla malattia di Crohn; questa struttura
potrebbe quindi giocare un ruolo protettivo nelle malattie infiammatorie
dell’intestino.
malattia di Alzheimer
altre patologie 
malaria
suscettibilità ipertensione