Transcript IMMUNOLOGIE

IMMUNOLOGIE
I - DEFINITIONS
I – 1 IMMUNITE
peut être définie comme
l’ensemble des mécanismes biologiques permettant à un organisme de
RECONNAITRE et TOLERER ce qui lui appartient en propre : LE SOI
RECONNAITRE et REJETER ce qui lui est étranger : LE NON-SOI
substances étrangères
agents infectieux
ses propres constituants altérés ( cell tumorales)
Elle met en jeu deux processus :
1) l’I. NON SPECIFIQUE immédiate  phagocytose
2) l’I SPECIFIQUE
dépend de la reconnaissance spécifique
et garde en mémoire la rencontre .
I. spécifique et non spécifique sont étroitement intriquées.
I
DEFINITIONS
I – 2 LE SYSTEME IMMUNITAIRE
1 A pour fonction de protéger l’organisme contre les
microorganismes (bactéries, virus, parasites, champignons…)
2 Désigne l’ensemble des FACTEURS ( humoraux et cellulaires,
spécifiques ou non de la substance introduite),
qui protègent contre les agressions infectieuses, parasitaires,
et les proliférations tumorales.
3 et l’ensemble des REACTIONS tendant à éliminer les
substances étrangères
II LE SYSTEME LYMPHOÏDE
On distingue les organes lymphoïdes centraux ou primaires
et les périphériques ou secondaires .
Organes lymphoïdes centraux
La moêlle osseuse
Le thymus
dans le médiastin antérieur
colonisé par les cellules souches provenant de la moêlle
qui se différencient en Lympho T
II LE SYSTEME LYMPHOÏDE
Organes lymphoïdes périphériques
Les ganglions (relais sur la circulation lymphatique )
La rate (relais sur la circulation sanguine)
Les tissus lymphoïdes des muqueuses
anneau de Waldeyer ( amygdales, ganglions, végétations),
gglns mésentériques,
plaques de Peyer de l’intestin.
II LE SYSTEME LYMPHOÏDE
Les organes lymphoïdes sont situés en des zones stratégiques
La défense immunitaire
est assurée par les leucocytes et les cellules accessoires
principalement localisées dans les organes lymphoïdes.
Ces cellules « immunologiquement compétentes »
circulent entre les tissus par le sang et par la lymphe
(canaux lymphatiques, gglns, canal thoracique, veine sous-clavière gauche) .
III LES CELLULES DE L’IMMUNITE
A / LA FORMULE BLANCHE
LEUCOCYTES 5000 – 7000
Polynucléaires neutrophiles
éosinophiles
basophiles
Mononucléaires lymphocytes
monocytes
70 %
2-5%
0,5%
20%
5%
III LES CELLULES DE L’IMMUNITE
B / LES LYMPHOCYTES
- Sont les cellules centrales du système immunitaire
- Reconnaissent spécifiquement les éléments étrangers
grâce à des molécules de surface :
« Récepteurs pour l’antigène »
- Deux principaux types : Lympho B Lympho T
1 Les LYMPHO B
- 20 à 40% des lymphocytes
- se développent dans le foie fœtal puis dans la moëlle osseuse
- leurs récepteurs de surface : Ig de surface
reconnaissent et lient des Ag intacts ou de gros fragments
moléculaires.
- leur rôle : activés par un stimulus antigénique
et aidés par un lympho T helper,
ils se transforment en Plasmocytes produisant les Ac ( Ig)
2 Les LYMPHO T
-
-- 60 à 80 %
- se différencient dans le thymus
- leurs récepteurs pour l’Ag : TCR (T-cell receptor)
ne reconnaissent que des fragments polypeptidiques de l’Ag
liés aux molécules HLA du CMH
(complexe majeur d’histocompatibilité )
- on les distingue aussi par des marqueurs de surface,
le système CD ( cluster of differenciation )
avec 2 grandes sous-populations :
les CD 4 et les CD 8
2 .1 Les lymphocytes T cytotoxiques (Tc)
sont en majorité des CD8
capables de détruire les cellules infectées par les virus
reconnaissent les Ag liés aux molécules HLA classe 1 (A,B,C)
2.2 Les lymphocytes T auxiliaires ou T helpers (Th)
sont en majorité des CD4
aident les lymphocytes B à se différencier, à se diviser
produisent des cytokines (= lymphokines)
reconnaissent les Ag associés aux molécules HLA
classe 2 ( DP, DQ, DR)
Parmi les lymphocytes Th, on distingue d’après les cytokines
(= lymphokines ) produites et leurs actions physiologiques :
Les T H 1
- qui produisent IL2 , IFN Gamma, TNF alfa
- dont certaines cytokines sont PRO inflammatoires
- qui agissent sur l’immunité cellulaire
- L’ IFN gamma inhibe les TH2
Les T H 2
- qui produisent IL4, 5, 6, 10, 13
- dont certaines cytokines sont ANTI inflammatoires
- qui favorisent la production des Ac
- L’IL10 inhibe les TH1
2.3 Autres LYMPHO T
Les cellules à mémoire
Les cellules nulles ( non T, non B )
Les cellules tueuses Lympho K
(détruisent les cellules sensibilisées par Ac)
Lympho NK (natural killer, détruisent sans sensibilisation préalable )
Les T suppressives (Ts)
2.4 Rôle des Lympho T
Ils assistent les cellules B dans leur réponse Ac
Ils reconnaissent et détruisent les cellules infectées par
les virus (notamment les Lympho Tc et les Th1-interféron)
Ils activent les phagocytes pour la destruction des
pathogènes
Ils contrôlent le niveau et la qualité de la réponse immune
3 Les Cytokines
3.1 définition
sont des protéines ou glycoprotéines
produites essentiellement par les leucocytes , parfois par
d’autres cellules.
Les lymphocytes Th sont les principaux producteurs
( = lymphokines)
Ce sont des molécules de communication entre les cellules, des
médiateurs ( interleukines = communic. entre les leucocytes)
qui agissent par des récepteurs membranaires et/ou solubles
spécifiques
induisant ainsi un signal d’activation cellulaire
3.2 exemples
- Les interleukines
(font communiquer entre eux les leucocytes) IL 1 , 2 , 3…..23
- le TNF alpha ( Tumor Necrosis Factor)
contrôle la réaction immunitaire
- les Interférons
IFN alpha, bêta, gamma…répondent à l’infection virale
- les facteurs de croissance : M-CSF ; G-CSF ; GM-CSF,
sur la prolifération cellulaire, l’hématopoïèse
- les chemokines interviennent dans le chimiotactisme,
la diapédèse, l’inflammation ( IL8, PF4, MCP 1-4, MIP)
3.3 les fonctions des cytokines
- Différenciation et multiplication des cellules souches
hématopoiétiques
- activation des lymphocytes et des phagocytes
- balance entre réponses humorale et cellulaire
- inflammation :
certaines Pro inflammatoires (TNF alpha, IL1,6)
d’autres Anti inflammatoires ( IL4,10, IL1RA, récepteur
soluble TNF)
4 Le système HLA
C’est le complexe majeur d’histocompatibilité chez l’homme ( C M H )
Il est situé sur le bras court du 6ème chromosome
Il comprend deux principales régions
la région de classe 1
comprend une vingtaine de gènes .
les plus étudiés : les gènes HLA-A, HLA-B, HLA-C.
Ces gènes codent pour une chaine lourde qui, associée à la bêta 2 microglobuline,
forme la molécule HLA de classe 1,
la région de classe 2
comprend trois principales sous-régions:HLA-DR HLA-DQ et HLA-DP,
dont les gènes codent la formation des molécules HLA de classe 2
4 Le système HLA
la région de classe 1
HLA-A, HLA-B, HLA-C....
la molécule HLA de classe 1
est quasi ubiquitaire sur les cellules
Situées à la surface des cellules les molécules HLA permettent la
présentation d’un fragment d’Ag (peptide antigénique) aux lymphocytesT
Le lymphocyte T CD8 reconnaît le complexe peptide-HLA de classe 1
Les cellules présentant des peptides du non-soi (infection virale, greffe..)
seront détruites par les lymphocytes T CD8 “cytotoxiques”
4 Le système HLA
la région de classe 2
Gènes HLA-DR HLA-DQ et HLA-DP,
les molécules HLA de classe 2 sont exprimées à la surface des
- CPA ( cellules présentatrices de l’Ag)
macrophages, cellules dendritiques
- des lympho T activés
- des lympho B
Le lymphocyte T CD4 reconnaît le complexe peptide - HLA de classe 2
d'où l'activation de la réponse immunitaire,
la sécrétion de cytokines
soit de type TH2( pro inflammatoires)
soit de type TH1 ( anti inflammatoires).
Résumé de l'épisode précédent
Le soi le non-soi
immunité spécifique et non spécifique
organes lymphoïdes centraux
périphériques
facteurs humoraux et cellulaires
Résumé de l'épisode précédent
Lymphocytes Tc
Lymphocytes Th
Lymphocytes B
TCR
CD4
CD8
macrophages
Ig
cell présentant l'Ag (CPA)
Polynucléaires
neutrophiles
Ag
Ac
HLA classe 1
HLA classe 2
Polypeptides
bactériens
C / PHAGOCYTES
PHAGOCYTOSE: les cellules INTERNALISENT particules et microorganismes
Le système des phagocytes mononucléés
toutes les cellules phagocytaires à longue durée de vie des divers organes.
dérivent des cellules souches de la moëlle osseuse
expriment des récepteurs pour les Ig et pour le complément.
Ces cellules phagocytent les particules antigéniques
certaines d’entre elles peuvent présenter l’Ag aux lymphocytes
- les monocytes sanguins 5% des GB
peuvent migrer dans les tissus et se transformer en macrophages
- les macrophages poubelles de l’organisme dans la plupart des tissus,
bordant les cavités séreuses, les alvéoles pulmonaires…
- cellules de Küpffer des sinusoïdes du foie
- cellules microgliales du cerveau
- cellules synoviales A
Les polynucléaires neutrophiles, les plus nombreux des leucocytes
(70%) circulent dans le sang, peuvent migrer dans les tissus , possèdent des
récepteurs pour les Ig et le complément.
D / LES CELLULES ACCESSOIRES
Les polynucléaires éosinophiles ( 2-5% des GB) : réponse à certains
parasites et rôle dans la réponse inflammatoire
Les polynucléaires basophiles ( < 0,5%) contiennent des médiateurs de
l’inflammation
Les mastocytes, bordant les vaisseaux sanguins dans les tissus
conjonctifs et les muqueuses, possèdent des récepteurs à haute affinité
pour les IgE et contiennent des médiateurs de l’inflammation ( histamine,
PAF , Héparine ) .
Les plaquettes
Les CPA.
IV LES ANTIGENES
L’antigène ( Ag )
est le terme utilisé pour désigner toute molécule pouvant être reconnue
par le système immunitaire.
Les anticorps ( Ac ) ou immunoglobulines ( Ig ) reconnaissent et lient
les Ag intacts, ou de gros fragments d’Ag.
Les régions de la molécule antigénique qui se lient à l’Ig sont appelés déterminants antigéniques ou
épitopes.
Au contraire, les lymphocytes T ne reconnaissent que les fragments des Ag,
lorsqu’ils sont associés aux molécules codées par le CMH (molécules HLA) .
On parle d’immunogène lorsqu’un Ag induit une réponse intense et spécifiq
Les haptènes sont des petites molécules ou déterminants antigéniques qui ne peuvent seules induire
une production d’Ac et doivent pour cela être couplées à une grosse molécule porteuse.
5 L’IMMUNITE NATURELLE ou NON SPECIFIQUE
5.1 Définition
On réunit sous ce terme
l’ensemble des mécanismes par lesquels
les bactéries et les virus sont empêchés
de pénétrer et de proliférer dans l’organisme
sans l’intervention des anticorps ni des
cellules T cytotoxiques.
5 L’IMMUNITE NATURELLE ou NON SPECIFIQUE
5.2 Les barrières anatomiques
revêtement cutanéomuqueux
épithéliums
5.3 les barrières physico-chimiques
Acidité gastrique
Péristaltisme intestinal
Renouvellement rapide des entérocytes
Mouvements ciliaires des voies respiratoires
Mucus empêchant l’adhérence des germes
et contenant le LYSOZYME capable de rompre certaines liaisons
chimiques et de détruire des bactéries
5 L’IMMUNITE NATURELLE ou NON SPECIFIQUE
5.4 les barrières biologiques
la flore microbienne commensale ( intestin, vagin)
5.5 les défenses naturelles dans la circulation sanguine
la CRP ( C-reactive protein ) protéine sérique qui se lie à la molécule de la
protéine C dupneumocoque et facilite sa phagocytose.
C’est l’une des plus importantes des « protéines de l’inflammation ».
le système du complément et ses divers facteurs
les cellules phagocytaires,
polynucléaires neutrophiles au premier chef mais aussi monocytes et macrophages
.
5.6 les cellules dans les tissus
cellules de Küpffer du foie
cellules synoviales A
macrophages des alvéoles pulmonaires
ganglions lymphatiques rate
5 L’IMMUNITE NATURELLE ou NON SPECIFIQUE
5.7 Défense naturelle antivirale
La résistance naturelle est liée à la capacité des macrophages de résister
à la replication virale.
Les cellules infectées produisent très rapidement
des INTERFERONS de type 1( alpha ou bêta) (1)
qui protègent les monocytes et les macrophages contre la replication virale.
Les lymphocytes NK ( natural killer, nonT nonB )exercent une activité
cytotoxique spontanée vis-à-vis des cellules tumorales et des cellules infectées,
activité favorisée par les cytotoxines ( interférons alpha, bêta, interleukine IL 12 )
(1)( par opposition à l’interféron de type 2 ou IFN gamma produit par les lymphos T sensibilisés)
6 L’IMMUNITE ACQUISE ou SPECIFIQUE
6.1 Définition
Il s’agit d’une défense
ciblée de l’organisme
qui reconnaît l’agresseur (Ag)
et lui oppose une arme spécifique c'est-à dire adaptée :
Anticorps (Ac) ( immunité humorale )
ou lymphocyte sensibilisé ( immunité cellulaire)
6.2 Les Anticorps: responsables de l’immunité humorale
a) Définition :
les anticorps (Ac) ou immunoglobulines (Ig)
sont des glycoprotéines capables de se combiner
spécifiquement avec l’Ag ayant induit leur synthèse
et de cette combinaison résulte leur action physiologique.
On distingue les
hétéro Ac (contre les Ag d’une autre espèce)
allo Ac
(contre les Ag de la même espèce:
transfusions, greffes, incompatibilité foeto maternelle)
auto Ac
(contre les Ag du même individu,
notion de maladies auto-immunes)
6.2 Les Anticorps: responsables de l’immunité humorale
b) Origine des Ac
exclusivement synthétisés par les lymphocytes B
La stimulation antigénique induit la transformation
lympho B Plasmocyte
Le plasmocyte sécrète l’Ig soluble
On trouve les Ig
- à la surface de la membrane du lympho B (= récepteur pour l’Ag )
- sous forme soluble dans la plupart des liquides de l’organisme
6.2 Les Anticorps: responsables de l’immunité humorale
c) Détection, dosage
L’electrophorèse
sépare les protéines selon leur migration dans un champ
électrique
du pôle + ( albumine)
au pôle – (gamma
globulines)
L’immunoélectrophorèse
oppose aux fractions séparées par électrophorèse des antisérums
IgG, IgA, IgM, IgD, IgE.
6.2 Les Anticorps: responsables de l’immunité humorale
d ) Classification
IgG
Principale Ig du secteur vasculaire, 70à 75%des Ig totales
6 à 15 g/l
Les seules qui traversent la barrière placentaire, assurant le transfert de
l’immunité humorale de la mère à l’enfant ; le passage optimal se situe
en fin de grossesse d’où le déficit en IgG du prématuré.
Les IgG jouent un rôle important
dans la réponse humorale secondaire.
6.2 Les Anticorps: responsables de l’immunité humorale
d ) Classification
IgM
10% des Ig totales
0,4 à 3,5 g/l
Constituent l’essentiel des Ac produits par le nouveau-né
Principal support des Ac dits naturels, polyspécifiques
Anticorps précoces
ils jouent un rôle essentiel
dans la réponse humorale primaire
6.2 Les Anticorps: responsables de l’immunité humorale
d ) Classification
IgA
15 à 20% des Ig circulantes
1 à 4,5 g/l
en fait, 60% des Ig synthétisées par l’organisme
Majoritaires dans les sécrétions muqueuses et les glandes exocrines
( salive, larmes, sécrétions digestives, bronchiques, génitales,
lait maternel )
6.2 Les Anticorps: responsables de l’immunité humorale
d ) Classification
IgD
concentration sérique faible
à la surface des lymphocyes B mûrs comme les IgM
ils constituent le récepteur B
IgE
A l’état de traces dans le sérum
Présentes sur la membrane des Polynucléaires basophiles,
des mastocytes
Responsables des réactions d’hypersensibilité immédiate (
asthme, rhume des foins)
e) structure des Ig
L’Ig a une double fonction :
1- la reconnaissance spécifique d’un déterminant antigénique (ou épitope)
dévolue au fragment Fab (fragment antigen binding)
d’une grande diversité de structure
2 – l’activation des systèmes effecteurs sur l’Ag
dévolue au fragment Fc ( fragment cristallisable)
peu variable
La papaïne scinde la molécule d’Ig en 3 fragments :
2 fragments Fab portant les sites antigéniques
un fragment Fc qui se fixe sur les récepteurs Fc des cellules phagocytaires.
L’Ac présente ainsi l’Ag à la cellule phagocytaire.
7 LA REPONSE IMMUNITAIRE
7-1 REPONSE PRIMAIRE - REPONSE SECONDAIRE
Après pénétration de l'Ag
immunisation
réponse primaire
prolifération de lymphos
sensibilisés :
prolifération de lymphos
« mémoire » à vie longue
Lors d'une nouvelle
administration du même
Ag
après 3-4 semaines voire plusieurs
mois ou années
réponse secondaire
les Ac
essentiellement des IgM
apparaissent au bout de qq jours
taux max vers la 3e semaine
IMMEDIATE
IgG
PLUS INTENSE ( x 100 )
taux résiduels plus élevés et plus
durables
7 LA REPONSE IMMUNITAIRE
7 - 2 IMMUNISATION PASSIVE ET ACTIVE
IMMUNISATION ACTIVE
intérêt de la réponse secondaire : les injections de rappel
IMMUNISATION PASSIVE
injection d'immunoglobulines spécifiques, de courte durée
SEROPREVENTION ( tétanos)
les Ac neutraliseront la toxine au cas où la blessure
contiendrait des spores
quand le tétanos est déclaré, les Ig spécifiques sont inutiles
SEROTHERAPIE ( diphtérie )
les signes cliniques précèdent la production de toxine
les IG spécifiques sont efficaces
7-3 LA REPONSE IMMUNITAIRE
A MEDIATION HUMORALE
LES Ag THYMO INDEPENDANTS
polysaccharides bactériens pour la plupart
capables de stimuler directement les lympho B
( en l'absence de CPA et de lympho T)
les Ac libérés sont des IgM
la réponse est uniquement de type PRIMAIRE
c'est le cas du vaccin anti choléra
7-3 LA REPONSE IMMUNITAIRE
A MEDIATION HUMORALE
LES Ag THYMO DEPENDANTS
La synthèse des Ac nécessite la coopération CPA, lympho T, lympho B
1 - Captation de l'Ag
par le macrophage, la cell dendritique,
l'Ag est internalisé
modifié, scindé
associé aux molécules du CMH classe II
2 - Présentation au Lympho T
3 - Transformation et multiplication lympho T
4 - Activé , le lympho Th va activer les lympho B
→ multiplication → plasmocyte → sécrétion IgG, IgA, IgE
certains deviennent des lympho B à mémoire
7-4 LA REPONSE IMMUNITAIRE
A MEDIATION CELLULAIRE
Les premières étapes sont identiques
de l'internalisation de l'Ag à la transformation lymphoblastique
1...
2...
3...
4...Activé le lympho Th va activer les lympho T
→ CELLULES EFFECTRICES
- lympho T cytotoxiques
- lympho HSR sécréteurs de lymphokines de l'hypersensibilité retardée
→ CELLULES MEMOIRE T
spécifiques de l'Ag
à longue durée de vie
IMMUNO PATHOLOGIE
ALLERGIE
HYPERSENSIBILITE TYPE 1
SENSIBILISATION
allergène :
pollens excréments d'acariens
réponse IgE spécifique
IgE Mastocyte Histamine
Prostaglandines
Leucotriènes
Asthme
Rhume des foins
Eczéma
Choc anaphylactique (réaction systémique généralisée)
IMMUNO PATHOLOGIE
HYPERSENSIBILITE TYPE 2
Par Ac anti mb cellulaires et anti Ag de surface
réactions hémolytiques transfusionnelles
groupes sanguins ABO = Ag de surface des GR
maladie hémolytique du NN
mère Rh - 1er enfant Rh+ indemne
mais immunisation de la mère anti Rh+
2e enfant Rh+ atteint
→ prophylaxie anti D à la naissance du 1er
IMMUNO PATHOLOGIE
AUTO IMMUNITE
AutoAg
molécule du soi reconnue comme Ag
Auto Ac
Ac qui réagit contre un auto Ag
maladies autoimmunes spécifiques d'organes
THYROÏDITE D'HASHIMOTO
Ac anti thyroglobuline
DIABETE
Ac anti cell ß du pancréas
maladies autoimmunes non specifiques d'organes
LUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE
Ac anti DNA
IMMUNO PATHOLOGIE
DEFICITS IMMUNITAIRES
Immunodéficience primaire
génétique
dés les premiers mois de la vie
agammaglobulinémie hypogamma thymome
Immunodéficience secondaire ou acquise
SIDA
VIH ( virus de l'immunodéficience humaine)
infectent les CD4 et certaines CPA
infections opportunistes
Applications pharmacologiques
1 utilisations des interférons
2 les anti TNF alfa
3 les modulateurs de l'activation des lymphocytes
Les Interférons en thérapeutique
INTERFERON α
INTERFERON β
INTERFERON γ
IntronA
Roferon-A
Pegasys
Vitaferon-Peg
HEPATITES B C chroniques
Leucémie à tricholeucocytes
Myelome Lymphome
Tumeurs carcinoïdes
Mélanome malin
Avonex
Betaferon
Extavia
Rebif
Sclérose en Plaques
Imukin
Réduction de la fréquence des
infections graves
granulomatose septique
chronique
ostéopétrose maligne sévère
Les Anti TNF alfa en thérapeutique
INFLIXIMAB
REMICADE
ETANERCEPT
ENBREL
ADALIMUMAB
HUMIRA
Polyarthrite Rhumatoïde
Mal. de Crohn
RectoColiteHémorragique
Spondylarthrite Ankylos.
Rhum. Psoriasique
Psoriasis
PR
SPA
RH PSO
PSORIASIS
Les modulateurs de l'activation des
LYMPHOCYTES
λT
ABATACEPT
ORENCIA
Polyarthrite Rhumatoïde
Polyarthrite Rhumatoïde
λB
RITUXIMAB
MABTHERA Lymphomes non Hodgkiniens
Leucémie Lymphoïde Chronique
ROACTEMRA