Transcript Diabete Mellito_a.a.2011

IL DIABETE MELLITO
Definizione:
AUMENTO DELLA
CONCENTRAZIONE EMATICA
DI GLUCOSIO A DIGIUNO
G.D.
COLUI CHE EMETTE URINA CHE E' ECCESSIVAMENTE
DOLCE, FREDDA, VISCIDA E CHE ASSOMIGLIA AL SUCCO
DELLA CANNA DA ZUCCHERO SOFFRE DI GLICOSURIA.
CI SONO DUE TIPI DI DISORDINI URINARI, UNO
DOVUTO A FATTORI NATURALI, E L'ALTRO DOVUTO A
ECCESSI DIETETICI.
IL PAZIENTE CHE SOFFRE DEL PRIMO E' MAGRO,
PALLIDO, MANGIA POCO E BEVE MOLTO IL PAZIENTE
CHE SOFFRE DEL SECONDO E' GENERALMENTE OBESO,
MANGIA MOLTO, BEVE MOLTO, HA ABITUDINI
SEDENTARIE E DORME MOLTO.
CHARAKA SAMHITA E SUSHNITA AYURVEDA ( 200-100 A.C.}
G.D.
DIABETE MELLITO
Diabete: aumentato passaggio di liquidi attraverso il rene (poliuria)
Mellito: presenza di glucosio nelle urine (glicosuria)
Diabete insipido: poliuria non accompagnata da glicosuria
D.M.: aumento della glicemia a digiuno cui conseguono alterazioni vascolari,
retinopatia, nefropatia ecc.
Il D.M. comprende varie malattie geneticamente e clinicamente eterogenee con
in comune l'intolleranza al glucosio
D.M. Primario: iperglicemia da insufficienza relativa o assoluta di insulina ed
eccesso relativo o totale di glucagone
D.M. secondario: tutti gli altri stati iperglicemici
(D.M. tipo l = IDDM D.M. D.M. tipo Il = NIDDM)
Diabete tipo I: Chetoacidosi se manca insulina- substrato genetico permissivo
+ fattore esterno (virale); riscontro di Abs antinsulina formati per perdita di
Ag cellulari da parte della beta cellula
Diabete tipo ll: Determinato da fattori genetici- assenza di Abs anticellula;
resistenza all'insulina; le beta cellule producono insulina alterata
G.D.
IL DIABETE MELLITO: NUOVA CLASSIFICAZIONE
I.
Tipo 1
(distruzione β-cellulare fino a insulino resistenza assoluta)
A) IMMUNOMEDIATO
B) IDIOPATICO
II. Tipo 2
( da predominante insulino resistenza con associato deficit βcellulare relativo ad un difetto predominante di secrezione
associato ad insulino-resistenza)
III. Altre forme ad eziologia nota:
1) Mutazioni note della funzione β_cellulare
2) Mutazioni note della azione insulinica
3) Malattie del pancreas esocrino
4) Altre endocrinopatie
5) Secondario a chimici o a farmaci
6) Infezioni
7) Forme rare immunomediate
8) Altre malattie genetiche associate al diabete
IV. Gravidico
G:D:
IL DIABETE MELLITO:
NUOVI CRITERI DIAGNOSTICI
DIABETE:
Glicemia a digiuno > 126 mg/dl
Glicemia causale >200 mg/dl + segni e sintomi
Glicemia dopo OGTT > 200 mg/dl
IFG ( alterata glicemia adigiuno):
Glicemia adigiuno >110 e < 126 mg/dl
IGT (alterata tolleranza glucidica):
Glicemia dopo OGTT >140 e < 200 mg/dl
NORMALITA’:
Glicemia a digiuno < 110 mg/dl
Glicemia dopo OTGG < 140 mg dl
DIABETE MELLITO DI TIPO II
85.90 % DEI CASI DI DIABETE SEMBRA LEGATO A FATTORI AMBIENTALI, SOCIALI
(ALIMENTAZIONE , SEDENTARIETA' OBESITA' ECC.) INIZIO INTORNO AI 40 ANNI (70-90% OBESI)
IPERGLICEMIA, POLIURIA, POLIDIPSIA, POLIFAGIA
PATOGENESI NON DEL TUTTO DEFINITA: INFLUENZA EREDITARIA CON DIFETTO GENETICO
SPECIFICO SCONOSCIUTO
I DIABETICI DI TIPO II POSSONO ESSERE CLASSIFICATI IN BASE ALL 'ETROGENEITA‘ METABOLICA:
A) SOGGETTI CON ALTERATA RISPOSTA DELLE β- CELLULE AL GLUCOSIO PER ALTERATA
SENSIBILITA' DEL RECETTORE DEL GLUCOSIO
B) RESISTENZA PERIFERICA ALL 'INSULINA (DIFETTO DEI RECETTORI TISSUTALI ALL 'INSULINA):
IPOINSULINEMIA
IPERGLICEMIA
G.D.
Patologia insulare nel Diabete di Tipo 2
Massa β-cellule :Ridotta, 60% del normale
cambiamenti Longitudinale
:inizialmente ipertrofia
tardivamente marcata riduzione
Diabete non si instaura senza una secrezione insulinica
che non compensa a lungo un’ insulina resistenza
Deposizione di amiloide nelle insule:
Effetti tossici sulle cell β residue.
G.D.
G.D.
Recettore
P
PP
IRS-1P PI-3K
P
IRS-2
Shc
P P
GLUT-4
P P
CELLULA
NORMALE
Glicolisi
Sintesi di
Glicogeno
PC-1
Recettore
-
IRS-1 PI-3K
IRS-2
GLUT-4
Shc
Glicolisi
Sintesi di
Glicogeno
G.D.
CELLULA
INSULINO-RESISTENTE
NEL DIABETE TIPO 2
Cause di Insulino-resistenza
FATTORI ESTERNI CHE
INFLUENZANO LA RISPOSTA
CELLULARE
CONDIZIONI
FISIOLOGICHE
Pubertà
Gravidanza
Invecchiamento
STRESS
Traumi
Interventi
chirurgici
CONDIZIONI PATOLOGICHE
Cirrosi epatica, Uremia
M. infiamm. croniche, Neoplasie
maligne, Scompenso cardiaco
FARMACI
Glucocorticoidi
Diuretici tiazidici
Beta-bloccanti
IPERPRODUZIONE DI
SPECIFICI ORMONI
GH (Acromegalia)
Cortisolo (Sn. di Cushing)
Catecolamine (Feocromocitoma)
Somatostatinoma
Glucagonoma
Ipertiroidismo
SN. MONOGENICHE CHE
DETERMINANO DIFETTI
CELLULARI INTRINSECI
Insulino-resistenza tipo A e tipo
B, Lepreconismo, Sn. di
Rabson-Mendenhall, Diabete
lipoatrofico
IGT, Diabete tipo 2, Obesità,
Ipertensione arteriosa,
PCO, Aterosclerosi, Sn X
CIRCOLI VIZIOSI FISIOPATOLOGICI
Muscolo: Ridotta captazione
postprandiale di glucosio
Iperglicemia
Fegato: Ridotta inibizione produzione
postprandiale di glucosio
FFA
Tessuto adiposo: Ridotta inibizione
lipolisi
Lipotossicità
Glucotossicità
Difetto di
secrezione
insulinica
Insulino-resistenza
Iperinsulinemia
Diabete
tipo 2
Aumento produzione
epatica di glucosio
a digiuno
Riduzione secrezione
glucosio-indotta
Riduzione secrezione
a digiuno
Intolleranza
glicidica
G.D.
FFA
Clearance degli acidi
grassi liberi (FFA) da
chilomicroni e VLDL
NORMALE SENSIBILITÀ
INSULINICA
 FFA
LIPOTOSSICITÀ
INSULINO-RESISTENZA
G.D.
Sintesi
di VLDL
Estrazione
di Insulina
Produzione
di glucosio
FFA
GLICEROLO
Insulina
G.D.
LEPTINA
TNFa
Resistina
Adiponectina
G.D.
TNF-a : TUMOR NECROSIS FACTOR-a
Insulina
Tir-P
TNF-a
Tir-P
Tir-P
-
Tir-P
Ser-P
Tir-P
Ser-P
Tir-P
+
IRS-1
IRS-1
Ser-P
Tir-P
+
Ser-P
Tir-P
G.D.
G.D.
IKK: I-Kappa-b Kinase
L’infiammazione ha un ruolo importante nell’induzione di insulino-resistenza, probabilmente per
motivi di protezione del sistema nervoso centrale e di ridistribuzione dei substrati energetici in
condizioni di stress. È possibile che questo sia un meccanismo di adattamento che, nelle forme
croniche, diviene di maladattamento.
Di recente è stato dimostrato che che sia il TNFa che gli FFA stimolano una chinasi denominata IKK la
quale è coinvolta nel controllo dell’attivazione di NF-Kappa-B, molecola effettrice terminale degli
stimoli infiammatori. IKK fosforila Ikb, che in condizioni basali lega e trattiene a livello citoplasmatico
NF-Kappa-B, e ne induce la sua degradazione con conseguente traslocazione di NF-Kappa-B nel nucleo
dove svolge la sua azione di fattore di trascrizione proinfiammatorio.
IKK inoltre è in grado di fosforilare in serina IRS1 e quindi rappresenta il mediatore degli effetti di
inibizione del “signalimg” dell’insulina di TNFa e FFA.
G.D.
DEPOSITI DI GRASSO E INSULINO-RESISTENZA
• Maggiore insulino-resistenza nell’obesità centrale
(androide) che in quella periferica (ginoide).
• Maggiore concentrazione di recettori dei
corticosteroidi nel grasso viscerale rispetto a
quello sottocutaneo.
• Ridotto effetto anti-lipolitico dell’insulina nel
grasso viscerale rispetto a quello sottocutaneo,
con aumento delle concentrazioni portali di FFA.
G.D.
La SCOPERTA delle ISOLE di LANGERHANS
Paul Langerhans - 1847-1888
Paul Langerhans, qui con i fratelli medici e il padre, nella sua tesi di laurea, a 22
anni, parlò per la prima volta delle isole che poi porteranno il suo nome, e che
egli vide nel pancreas, distinte e totalmente diverse dal tessuto circostante. Egli le
chiamò "Haufchen", mucchietti.
Egli peraltro non seppe dare spiegazioni sulla funzione di queste strutture fino ad
allora sconosciute.
G.D.
PRIMI TRATTAMENTI CON ESTRATTO PANCREATICO
Ferdinando Battistini - 1867-1920
Ferdinando Battistini, Medico, ebbe l'intuizione e il coraggio di
trattare giovani diabetici con estratto pancreatico artigianale.
Questo molti anni prima che Banting e Best scoprissero l'insulina,
nel 1921.
G.D.
LA SCOPERTA DELL'INSULINA:
L'ESPERIMENTO DI BANTING
Dopo la fine della Prima Guerra Mondiale il Dottor Frederick Grant Banting incominciò
l'attività di medico in Ontario. Mentre stava facendo delle ricerche sulla relazione tra il
pancreas ed il diabete si accorse di alcuni studi che ritenne particolarmente interessanti.
In particolare colpì la sua attenzione un articolo di Moses Barron; l'articolo era
incentrato sull'analogia tra i cambiamenti degenerativi che seguivano la legatura dei dotti
pancreatici e la loro ostruzione a seguito dei calcoli. Dopo la lettura di questo articolo
Banting capì che c'era una correlazione tra le isole di Langerhans del pancreas ed il
diabete clinico. Pensò quindi di realizzare il seguente esperimento: legare i dotti
pancreatici di un cane, aspettare sei, otto settimane fino ad ottenere una degenerazione
delle cellule e rimuovere il residuo. Presentò questa sua idea al Professor Miller, esperto
del metabolismo dei carboidrati. L'ipotesi del Dottor Banting era che ci fosse una
secrezione interna al pancreas che era critica per il metabolismo del glucosio. Le sue
idee erano basate sul fatto che quando il pancreas viene rimosso il diabete si sviluppa
rapidamente. Per eseguire il suo esperimento Banting chiese l'uso di 10 cani, un
assistente per otto settimane e attrezzature per effettuare analisi del sangue e delle
urine per verificare la concentrazione degli zuccheri.
Il lavoro cominciò il 16 Maggio 1921.
Il suo assistente fu Charles Herbert Best. Il primo passo dell'esperimento fu di legare i
dotti pancreatici dei cani, aspettare sei settimane durante le quali il pancreas si sarebbe
dovuto atrofizzare lasciando le isole del Langerhans intatte. Alcune settimane dopo il
pancreas fu rimosso da un cane e il tessuto venne posto in una soluzione salina a bassa
temperatura, questo tessuto venne poi omogenizzato e iniettato in un cane diabetico. La
concentrazione di glucosio nel sangue passò da 0,2 a 0,11 in due ore. Questo significava
che l'estratto che avevano iniettato induceva l'organismo a metabolizzare il glucosio. Le
condizioni cliniche di questo cane migliorarono notevolmente, era stata scoperta l'insulina.
L'estratto fu poi purificato e testato nell'uomo l'11 gennaio 1922.
G.D.
STRUTTURA TRIDIMENSIONALE DELL’INSULINA
Struttura dell’ insulina. A sinistra :modellino tridimensionale del
monomero di insulina, nella forma biologicamente attiva. Carbonio in
verde, idrogen in bianco, ossigeno in rosso, azoto in blue. A destra:
modello a nastro dell’ esamero,. Unità monomerica con la catena A in
blu e la catena B in azzurro. In Giallo i ponti disolfuro e in magenta
gli ioni zinco.
G.D.
PATOGENESI DIABETE TIPO I
A- Aspetto genetico: familiarità (concordanza <50%) condizione più permissiva che causale
B- relazione con il sistema di antigeni umani leucocitari (HLA)
ABCD
Cromosoma 6 HLA
Locus HLA- 88 e/o B15, presenti nel 65% dei diabetici con insorgenza giovanile
Locus HLA-DR3 e DR4 presenti nel 85% dei diabetici con insorgenza giovanile
l soggetti con DR3 e DR4 sviluppano diabete da 3 a 5 volte più facilmente degli altri
Locus HLA-DR2 ha funzione protettiva
C- Autoimmunità: ipotesi derivante dall'associazione con altre malattie endocrine a patologia
auto immune (Addison, Tiroiditi, Anemia perniciosa). Bottazzo in Addison---> Abs antisurrene
ed anti beta cellule prima dell'insorgenza della malattia diabetica
ICA= inslet cell antibodies= IGG contro tutte le cellule dell'insula
La riduzione delle cellule è progressiva, inizialmente le beta cellule residue aumentano la loro
attività fino ad esaurirsi
Studi su pazienti con ICA hanno portato alla distinzione:
a) portatori di alleli D4. B15 (formano anticorpi in risposta ad agenti esterni come virus ecc.
che provocano la perdita di Ag tissutali
b) portatori di alleli D3.B8 (diabete solo auto immune)
G.D.
G.D.
G.D.
CHETOGENESI
Nel soggetto normale o nel diabetico controllato I'ipoinsulinemia mobilita gli acidi grassi che sono
riesterificati a trigliceridi e trasportati per via ematica come LDL.
Dopo lungo digiuno o nel diabete non controllato la carenza di insulina e l'aumento di glucagone
provocano ossidazione degli ac. grassi con produzione di corpi chetonici in eccesso= causa primaria della
chetoacidosi
COMPLICANZE ACUTE :
CHETOACIDOSI--->COMA > MORTE
1- Chetosi diabetica= accumulo ematico di corpi chetonici (acetone, ac. acetoacetico, ac. OH butirrico)
La chetosi e dovuta a aumentata lipolisi -diminuita lipogenesi- diminuita disponibilità di acido
ossalacetico - diminuita formazione di NADPH+
L'aumento di questi acidi organici forti viene prima dell'escrezione urinaria bilanciata dalla riserva
alcalina, ma per esaurimento, si instaura l'acidosi stabile >vomito, perdita di elettroliti, coma -morte
2 -Acidosi lattica = per eccessiva formazione di acido lattico dal muscolo e dal fegato
COMPLICANZE CRONICHE
Alterazioni a livello delle arteriole e capillari per ispessimento della membrana basale da glicoproteine e
mucopolisaccaridi:- glomerulosclerosi (nodulare e diffusa): -retinopatia diabetica(70% dopo i 40 anni)
-neuropatia diabetica e nefropatia diabetica
G.D.
L 'IPERGLlCEMIA DIABETICA E' DOVUTA AD AUMENTO DI PRODUZIONE DI GLUCOSIO NEL FEGATO
ED ALLA DIMINUITA UTILIZZAZIONE PERIFERICA A SCAPITO DELLE SCORTE DI GLICOGENO IN
FASE INIZIALE E PER NEOGLUCOGENESI
INSULINA E GLUCAGONE SI INTEGRANO RECIPROCAMENTE PER IL CONTROLLO DELL'OMEOSTASI
GLICIDICA E PER LA PRODUZIONE DI CORPI CHETONICI
NELLE ISOLE DI LANGHERA NS L'INSULINA INIBISCE IL RILASCIO DI GLUCAGONE, MENTRE
QUEST’ULTIMO NE STIMOLA LA SECREZIONE
G.D.
Organizzazione delle insule
Islet
B Cell
A Cell
Epitelio dei dotti pancreatici:
Tessuto Esocrino
Insule endocrine
G.D.
Massa insulare e dibete
1-2% della massa pancreatica
Insulina totale: 200 U
Dinamica:misura e livello d’ attività
Crescita insulare
Massa insulare:aumenta dal periodo
embrionale alla vita adulta
- neogenesi
-sviluppo delle cellule
- replicazione di celllule esistenti
Insule adulte: bassa capacità di crescita
e rigenerazione
G.D.
Composizione delle insule
Cellule endocrine
b : 60-80%- Insulina (TRH, CGRP, IAPP, Prolactina)
a : 15-20%- Glucagone(TRH, GLP-1, CCK)
d : 5-10% - SS(CGRP, met-encefalina)
PP: 15-20%-Polipeptide Pancreatico
G1: <1% - Gastrina
G.D.
Cellule-beta e biosintesi dell’insulina
Specificità tissutale
Esocitosi
Preproinsulina Proinsulina
Glucosio
PC
Insulina
Peptide-C
Canale del K+
Atpdipendente Canale del Ca++
GLUT-2
Glucosio
GK
Glucosio-6-p
K+
-
Ca++
Insulina
ATP
G.D.
Cellule-beta, Secrezione
Insulinica e Sulfonilurea
Sulfonilurea : Capacità di legame-stimolazione
Glucosio
GLUT-2
Glucosio
Canali del K+,
Atp-dipendenti Canali del Ca++
Su
-
GK
Glucosio-6-p
K+
Ca++
Depolarizzazione
ATP
Insulina
G.D.
Insule e diabete di tipo 1: insulite
Normale
Disregolazione
immune
Insulite precoce
Insulite tardiva
FATTORI AMBIENTALI
IAA
Interazione tra
GAD,ICA512A ICA
geni:
suscettibilità Insulite variabile
e resistenza
Overt diabete
Prediabete
G.D.
Approcci curativi all’
insufficienza β-cellulare
Trapianto pancreatico totale
Simultaneo rene-pancreas
solo pancreas
Trapianto di isole pancreatiche
Terapia con il gene dell’insulina
G.D.
Pancreas (SPK) trapianto:
Indicazioni
1)Diabete di tipo 1
2)Età 18-55
3)Documentata nefropatia diabetica
Benefici definitivi
1) Dipendenza dall’insulina
2) Complicazioni acute
Risultati : 1 Yr
GS-85-96%
G.D.
Trapianto pancreatico (SPK):
raccomandazioni
1. Il trapianto pancreatico: migliora la qualità della vita
Evidenze:
- Prevenzione delle complicanze a lungo termine del diabete
- Allungamento della vita
2. Da considerare in pz con malattia renale di lunga data che hanno
avuto o hanno in programmazione un trapianto renale
3. Il trapianto di solo pancreas richiede terapia immunosoppressiva
per tutta la vita
4. Il trapianto di cellule insulari pancreatiche ha un potenziale
vantaggio rispetto al trapianto dell’intera ghiandola
G.D.
Trapianto pancreatico: Risultati
G.D.
Trapianto pancreatico
Risposta abnorme all’ insulina e differenze biochimiche
dai pazienti non diabetici
dovute a:
-denervazione del pancreas trapiantato
-uso di farmaci immunosoppressivi
-secrezione di insulina nella circolazione sistemica
piuttosto che in quella portale→iperinsulinemia
periferica
G.D.
Trapianto di cellule insulari:
secrezione insulinica
Trapianto di tutto il pancreas: morbidità &
immunosoppressione
Trapianto di cellule insulari:
Minima morbidità chirurgica
assenza di problemi di tipo esocrino
riduce l’ immunogenicità
Minima immunosoppressione
G.D.
Trapianto di cellule insulari
1. Isolamento delle insule: umane & animali, sviluppo
ex vivo
2. Rigetto: problema maggiore che limita le
applicazioni cliniche del trapianto delle insule
pancreatiche
3. Immunosuppressione: I convenzionali, non specifici
agenti immunosoppresssivi (steroidi, azatioprina,
ciclosporina)-non sono efficaci
ALS, FK506, RS61443 :sotto studio
G.D.
Trapianto di cellule insulari
4. Immunomodulazione: per diminuire
immunogenecità.
Cultura abassa temperatura, UV, anticorpi
monoclonali
5. Immunoisolamento:
Isolare le insule all’interno di
Un Hydrogel o in poli-L- lisina
: permeabile a glucosio, arginina, insulina
: protege contro gli anticorpi citotossici anti –insule pancreatiche,
cell dell’ immunità
:Vitali in vitro per molti mesi,
Ma non ancora in vivo→speranza per il futuro
G.D.
Trapianto di cellule insulari
1. Iniettate nella vena porta, s’ impiantano nel fegato
2. Iniettate nell’ arteria splenica , nella milza
3. Impianto nella cavita’ peritoneale
4. Iniettate sotto la capsula renale
5. Altre vie
: embolizzazione delle insule dentro il polmone tramite le
vene sistemiche,
iniezione diretta dentro diversi organi e tessuti (fegato,
pancreas, milza, intestino, tessuto sottocutaneo)
-meno efficaci
G.D.
Risultati del trapianto di insule
- Il 90% dei soggetti trattati raggiunge un buon compenso
metabolico, con scomparsa delle ipoglicemie e un miglioramento del
compenso glicemico
- Il 70% dei pazienti, a seconda delle casistiche, sospende la terapia
insulinica , anche se la durata di questa condizione ottimale si riduce al
20% a due anni dal trapianto
- In un gruppo di pazienti che sono stati sottoposti a trapianto di isole
presso l’Istituto San Raffaele, seguendo un particolare protocollo di
immunosoppressione che prevedeva il trattamento con farmaci
immunosoppressori per qualche mese prima del trapianto, la percentuale
di pazienti che mantenevano l’insulino-indipendenza a 2 anni e’
salito al 60%.
G.D.
Rischi e benefici del trapaianto insulare
• I vantaggi sono: normalizzazione del metabolismo glucidico, rappresentati
da glicemie normali senza terapia insulinica, miglioramento della qualità di
vita, prevenzione delle complicanze croniche
• Gli svantaggi sono: l’uso prolungato di farmaci immunosoppressori. Non è
al momento quatificabile per quanto riguarda lo schema di trattamento
adottato per il trapianto di isole, in quanto l’ esperienza accumulata finora
non permette di arrivare a calcoli statistici attendibili, in considerazione
del numero esiguo dei pazienti trattati e della ancora breve durata dei
controlli post trapianto.
• Nell’ambito del bilancio rischi benefici legati al trapianto si deve tenere
presente che il fallimento di questa procedura non danneggia il fegato
ed è possibile ripeterlo più volte fino al raggiungimento dell’ obiettivo di
una funzione valida e duratura.
Terapia genica e diabete
Recenti acquisizioni:
1. Rilascio di glucosio insulina-dipendente da cell
K geneticamente modificate
(Science 2000 Cheung AT et al., Univ of Alberta)
Cell non β: gene insulinico umano con 5’regione regolatoria del gene GIP
2.
Distribuzione dei geni degli analoghi modificati
dell’insulina.
(Lee et al., Nature 2001, Yonsei Univ.)
G.D.